РОЗВИТОК КОНЦЕПЦІЇ АНТИМЕТАБОЛІТІВ

Концепція антиметаболітів мала великий вплив на розвиток науки про харчування. В історичному плані наука про харчування зародилась в результаті відкриття таких процесів як сепарування, ізолювання і опис. Основу нутриціології заклали французький вчений XVI ст. Парацельс та його сучасники, які здійснювали хімічний аналіз спочатку харчових продуктів, а зрештою — склад тіла тварин, що їх споживали, виділяючи і очищуючи окремі хімічні компоненти.

З цих перших досліджень Парацельса та його сучасників стали відомими ряд речовин, які виконують поживні функції. Ці речовини були віднесені до числа поживних речовин.

У подальшому розробка проблеми харчування вказала на необхідність визначення потреб тварин у цих нутрієнтах та їхнє надходження з різними харчовими джерелами. У дослідженні цього питання був досягнутий значний прогрес, але разом з тим стало очевидним, що одного лише ізолювання (виділення) окремих поживних речовин недостатньо. Адже ці речовини взаємодіють як між собою, так і з іншими речовинами в метаболічному пулі. І ця їхня взаємодія дуже впливає на їхнє засвоєння. Д'Арсі Томпсон [1] в 1942 році описав цю нову точку зору в своєму класичному трактаті "Про розвиток і форму". У ньому він, зокрема, писав: "Коли ми аналізували частини чогось або його властивості, то ми вбачали в цьому щось надприродне, перебільшуючи його видиму самостійність і закриваючи очі, принаймні, на цілісність і індивідуальність, притаманні всьому цілому. Якщо ми досліджуватимемо їх окремо — це засвідчить нашу безпорадність, звузить наше розуміння".

Після концентрації зусиль на дослідженні певного складу харчових продуктів стало очевидним, що він не завжди дорівнює сумі його складових, у багатьох випадках дещо менший, що свідчить про можливість взаємодії не лише між реактантами, а й про вплив цієї взаємодії на обмінну функцію в організмі. Такий висновок став поштовхом для розробки концепції антагоністів метаболізму.

Дуже важко точно визначити, коли саме був виявлений обмінний антагонізм. Це відкриття має не стільки індивідуальний характер, скільки є висновком з результатів аналітичних досліджень, які виконували кілька дослідників приблизно одночасно. Прийнято вважати, що це сталося в період з 1920 по 1940 роки.

Як і у випадку із захворюваннями, які викликають дефіцити мікроелементів (гіпомікроелементози), ще задовго до визначення агентів-антагоністів метаболізму дослідники спостерігали і в окремих випадках документували ефекти, які викликали антиметаболіти. З'явились і перші ентузіасти, зацікавлені цією новою галуззю знань.

Одним з перших ентузіастів, який зацікавився цією галуззю знань, був Пол Ерліх. Він раніше за інших у 1907 році повідомив про антагоністичну дію метаболітів у курсі лекцій, прочитаних ним в Харбінському університеті [2]. Майже одночасно Л. Міхаеліс [3] звернув увагу на інгібітори різних ферментативних процесів під час своїх досліджень вуглеводного обміну в 1910–1914 роках.

Хоча в низці ранніх досліджень метаболізм зв'язували з існуванням структурних аналогів незамінних сполук, невдовзі було з'ясовано, що ця концепція не лише ширша, а й багатогранніша. Антагоніст здатен розривати молекулу метаболіту і робити її неактивною, як у випадку з ферментом тіаміназою і вітаміном В₁ (рис. 1).

Тіаміназа розриває молекулу вітаміну В₁ у місці з'єднання піримідинового і тіазольного кільця, внаслідок чого в організмі виникає нестача вітаміну В₁ (харчовий поліневрит або бері-бері).

Крім того, антиметаболіт може утворювати комплекс з метаболітом, що виникає, наприклад, між білком сирого курячого яйця авідином і біотином (вітамін Н), внаслідок чого біотин втрачає свою біологічну активність. Або завдяки своїй структурній подібності антиметаболіти можуть витісняти сполуки з біохімічних реакцій, займати їхні місця і, не маючи здатності виконувати їх реакції, блокувати їх, як у випадку з дикумарином та вітаміном К. На рис. 2 наведені приклади антиметаболітів для вітамінів В₁, В₂, РР і ПАБК.

Перші повідомлення про антиметаболіти, звісно, спричинили негативне до них ставлення. Їх відзразу назвали "спойлерами" (від англ. spoiler — такий, що викликає загибель), тобто речовинами, які порушують нормальні обмінні процеси, які відбуваються в організмі. Ця назва збереглася, хоча з тих пір було встановлено, що антиметаболіти також здатні виконувати низку корисних функцій в організмі. Виникла можливість використання антиметаболітів як засобів контролю певних процесів обміну в експериментальних дослідженнях. Наприклад, дефіцит певних поживних речовин може бути викликаний в експериментальних умовах з мінімальною вадою для інших складових компонентів, що дозволить проводити направлені профілактику чи лікування таких порушень. Подібна вибірковість має особливу цінність для досліджень незамінних для здійснення метаболізму речовин, які мають до певної міри подібні функції. Завдяки цій властивості антиметаболітів стало можливим встановити, що унікальні функції, здійснювані в організмі селеном і вітаміном Є, можуть бути підсилені за допомогою антагоніста 3-орто-крезилфосфату, який діє на обидва метаболіти. Якраз завдяки цьому антагоністу фермент глутатіонпероксидаза був визначений як селенмісткий ензим [4].

Окремі специфічні властивості антиметаболітів зумовлюють їхнє використання для глибинного дослідження зв'язку метаболітів з морфологічним диференціюванням на різних стадіях розвитку організму.

Тепер нам вже відомі і безпосередні позитивні ефекти антагоністів метаболітів на певні фізіологічні функції. Так, наприклад, дикумарол — структурний антагоніст вітаміну К — знайшов використання в післяопераційній терапії, де його використовують для профілактики обструктивних тромбозів. Споріднена сполука кумарин знайшла використання зовсім в іншій галузі як інгібітор синтезу целюлози в гербіцидах [5].

Нині ми знову повернулись до відправної точки і замість того, щоб відчувати страх до антагоністів метаболізму, відшукуємо шляхи їхнього використання як антиканцерогенів або інгібіторів вірусної інфекції. Звісно, необхідні дослідження взаємодії метаболітів як між собою, так і з іншими сполуками, з якими вони зустрічаються в обмінному пулі [6]. Д. Драбкін [7] якось висловив думку, що "умовою життя є порушення рівноваги" і це може стати привабливою темою обговорення. Антагоністи метаболітів — це основний елемент у створенні цієї "нестійкості", їхнє дослідження істотно доповнило б історію розвитку науки про харчування [8].

Лiтература
1. Thompson D.W. On Growth and Form, Cambridge Univ. Press, London, 1942.
2. Ehrlich P. Experimental research on specific therapeutics / P. Ehrlich. —Harben lectures of 1907, Paul B. Hoeber, New York, 1909.
3. Michaelis L. Die Wirkungsbedingungen der Natur der verschiedenartigen Hemmungen der FermentWirkunger / L. Michaelis, P. Rona. —Biochem.Z., 1914. —S. 62–78.
4. Shull L.R. Antiselenium activity of tri-o-cresylphosphate in rats and Japanese quail / L.R. Shull, P.R. Cheere // J. Nutr., 1973. —103. —H. 560–568.
5. Hara M. Inhibition of the biosynthesis of cell wall materials, especially cellulose biosynthesis, by coumarin / M. Hara, N. Umitsu, C. Mikamoto, К. Tamari // Plant Cell Physiol., 1973. —14. —P. 11–28.
6. Molecular basics for serendipitous development of antiviral and anticancer aminonucleosides [W.H. Prusoff, M.S. Chen, P. Fiscer, T.S. Irin, G.T. Shian, R.F. Schinazi, J. Walkez] // Antimetabolitic in Biochemistry, Biology and Medicine, 1978. —P. 287–293.
7. Drabkin D.I. Kinetic basis of life processes: pathways and mechanisms of hepatic protein synthesis / D.I. Drabkin // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1963. —P. 469–503.
8. Смоляр В.І. Історія харчування / В.І. Смоляр. —К.: Медицина України, 2006. —350 с.

Надійшла до редакції 22.10.09