УДК 616.951.5.036.22+619.637.54 ("312")

ПТАШИНИЙ ГРИП — АКТУАЛЬНА ПРОБЛЕМА ЗАГАЛЬНОЇ І ПРАКТИЧНОЇ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ СУЧАСНОСТІ

А.Ф. Фролов, член-кор. НАНУ і АМНУ, професор, В.І. Задорожна, С.І. Доан

Інститут епідеміології і інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ

SUMMARY. The review of newest data on epidemiology, aetiology and clinic of the avian influenza is represented. The special attention is given to prophylaxis of this infection (application antiinfluenza of vaccines of human, and also antiinfluenza preparations (Ukrainian "Amison" and Swiss "Tamiflu").

Серед проблем інфектології, залишених у спадщину XXI століттю минулим сторіччям, виняткове місце займають вірусні інфекції, на частку яких припадає понад 80% всієї інфекційної захворюваності людини, число яких невпинно зростає. Активізується не тільки епідемічний процес "класичних" заразних хвороб, але з'являються нові види їхніх збудників (пріони, мутанти вірусів та ін.), що викликають спалахи й епідемії нерідко особливо небезпечних інфекцій з високими показниками летальності й інвалідизації серед захворілих (повільні інфекції, атипова пневмонія, пташиний грип, геморагічні лихоманки і т.п.).

В останні роки особливе занепокоєння органів охорони здоров'я, починаючи від Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) і закінчуючи структурами регіональних рівнів, викликає проблема пташиного грипу, що знайшло відображення в рішеннях ряду нарад ВООЗ (Люксембург, 2.03—3.03.2005), експерти якої вважають ймовірним виникнення вже найближчим часом пандемії цієї інфекції, про що повідомлено всі уряди цивілізованих держав світу.

Пташиний грип уперше виявлено серед домашніх курей в Італії більше ста років тому, а в 1925 р. його епідемія була зареєстрована в Японії, Республіці Корея і В'єтнамі. З 1959 р. у різних регіонах світу (переважно Європі та Америці) зареєстровано 21 спалах цієї інфекції, 5 епідемій виникли на птахофермах Австралії. Із середини грудня 2003 р. глобальна епідемічна ситуація з пташиного грипу ускладнилася — його реєстрували вже у 8 країнах (Республіка Корея — 2003 р., В'єтнам — 2004 р.; Японія — 2004 р.; Таїланд — 2004 р.; Камбоджа — 2004 р.; КНР — 2004 р.; Лаос — 2004 р.; Індонезія — 2004 р.). З моменту першого повідомлення про появу цієї інфекції у ХХІ сторіччі у Республіці Корея (12 грудня 2003 р.) протягом січня—лютого вона набула поширення в межах вищезазначених Азіатських держав, продовжуючи розповсюдження і в інших регіонах планети [23].

Припущення епідеміологів і вірусологів про високий потенціал адаптаційних можливостей реасортантних форм вірусів грипу, їхньої здатності долати міжвидові бар'єри знаходять реальне підтвердження в інфікуванні не тільки представників світу пернатих, але і ссавців. Пташиний грип почали реєструвати на території Росії, де ураженими виявилися Новосибірська, Омська, Тюменська, Челябінська, Тульська, Тамбовська області, Алтайський та Краснодарський край, де в окремих регіонах загинуло до 80—90% поголів'я домашніх і диких птахів і прогнозується знищення (за епідемічними показами) до 65 тисяч курей, гусей, качок, індиків. Зараз він дійшов безпосередньо до кордонів України, з'явившись у Туреччині, Румунії, Хорватії, а також у Греції, Швеції, Великобританії, Колумбії.

До середини 2005 р. загальна кількість випадків клінічно маніфестного пташиного грипу серед людей становила 112, із яких 57 закінчилася летально. На засіданні у Вашингтоні 6 серпня було повідомлено, що найбільша кількість захворілих зареєстровано у В'єтнамі (90 осіб), Таїланді (17 осіб); в Індонезії та Камбоджі — по 1 випадку [1]. Обліку підлягали тільки ті випадки хвороби, грипозна етіологія яких була підтверджена лабораторними методами. Як правило, вони проявлялись важким перебігом інфекційного процесу, хоча окремі спалахи відзначалися переважанням серед захворілих легких форм хвороби. Це було, наприклад, у 2003 р. у Нідерландах, коли від пташиного грипу з 89 інфікованих загинула 1 людина (ветеринарний лікар, який обслуговував птахоферму (Pays-Bas), де і виник цей спалах) [10]. Легкий перебіг мали випадки пташиного грипу серед дітей у Гонконгу (1999, 2003 рр.).

Кінець 20-го сторіччя в епідеміології пташиного грипу позначився тим, що після майже столітнього паразитування в птахофермах, його збудники інтродукувались у популяцію людини. Вперше це було задокументовано в 1997 р., коли вірус пташиного грипу типу А (H5N1) викликав важке респіраторне захворювання в 18 осіб, з яких 6 померло.

У теперішній час аналіз епідеміологічних, клінічних, лабораторних даних дозволив охарактеризувати ряд важливих особливостей і закономірностей перебігу цього нового для людини захворювання.

Насамперед, є всі підстави вважати, що в процесі еволюції пташиного грипу він із класичного зооноза набуває ознак зооантропонозної інфекції. Його еволюція відбувається через адаптацію пташиних вірусів до нових видів хазяїв — ссавців, людини, тигрів, леопардів, собак, котів, тхорів і водоплавних птахів [5, 13, 14, 15, 20].

У більшості випадків їх інфікування не призводить до розвитку клінічно вираженого патологічного процесу, а супроводжується досить тривалим періодом персистенції (носійство) вірусу. Підтвердженням безсимптомного перебігу грипу є наявність в організмі людини антитіл до його збудника. Так до підтипу (Н9N2) їх виявлено в 5,1 % обстежених — клінічно здорових співробітників птахофабрик [5].

Зараз доведено, що серед природних хазяїв вірусів пташиного грипу є представники різноманітних видів пернатих, здатних до тривалих перельотів та регулярної міграції від місця народження до південних регіонів. Така особливість їх життя сприяє розповсюдженню вірусів, що колонізують організм птахів, звідки вони і потрапляють у навколишнє середовище. Завдяки фекально-оральному та повітряно-крапельному механізмам передачі відбувається їх поширення у популяцію чутливих організмів. У залежності від виду і віку птаха, ступеня його чутливості до збудника, величини необхідної інфікуючої дози зараження може призвести до клінічно маніфестної форми хвороби з летальним кінцем або безсимптомного його перебігу з тривалою персистенцією вірусу в організмі і постійним виділенням збудника в навколишнє середовище, що сприяє підтримці безперервного, прихованого епідемічного процесу цієї інфекції. Людина на даному етапі еволюції взаємовідносин із вірусом пташиного грипу є епідеміологічним тупиком, хоча випадки передачі його збудника від людини до людини вже описані, що свідчить про адаптацію останнього до виду Ноmo sapiens. Необхідно підкреслити значимість для епідемічного процесу цієї інфекції аліментарного (харчового) шляху розповсюдження вірусів. Це пов'язано з можливістю тривалого збереження їх у м'ясі птахів при низьких температурах, особливо в замороженому стані. Треба звернути увагу на важливість термічної обробки м'ясних продуктів (вище 75°С), до якої вірус чутливий, для переривання епідемічного ланцюга пташиного грипу та його профілактики.

Збудники пташиного грипу належать до родини Ортоміксовірусів типу А і в природних умовах за участі реасортації нуклеїнових кислот утворюють 15 субтипів (варіантів) пташиних вірусів грипу, які відрізняються видами гемаглютиніну та нейромінідази, інфекційною активністю, тропізмом до тканин хазяїна, спектром уражених птахів і тварин (табл.) [8, 16].

У більшості досліджень пташиних вірусів, виділених від хворих чи померлих від цієї інфекції, було встановлено, що окремі ділянки їх геномів мають походження від збудників грипу птахів, як наприклад у H5N1 [14].

Цей підтип вірусу є найбільш високопатогенним і генетично нестабільним, що сприяє, в умовах його одночасної циркуляції з іншими збудниками пташиного грипу, появі нових варіантів, здатних передаватися від людини до людини [11], про що свідчить його достатньо високий вміст у назофарінгеальних виділеннях [9].

У групі збудників пташиного грипу, при відсутності ефективного епідеміологічного нагляду, окремі її низькокопатогенні представники (наприклад H5N2) можуть підтримувати епідемічний процес і циркулювати в популяції птахів протягом тривалого часу. Показано, що підтипи А, зокрема H5N1, уражають представників інших видів птахів, у тому числі перелітних, які виділяють цей вірус до 10 днів після інфікування з фекаліями і секретом ротової порожнини.

Висока вірулентність H5N1, як виявилось, обумовлена молекулярними відмінностями в його генах і, можливо, пов'язана з заміною лізину в положенні G27, а також зміною в 1 або 8 амінокислотах у всіх генах, крім детермінуючого білка М1 [15].

Більшість популяцій реасортантів були генетично гомологічними (так, для H3N2 відсоток гомології серед окремих штамів коливався від 99,1 до 100) і формували єдині філогенетичні кластери. Серед окремих підтипів пташиного вірусу H5N1 виявлені штами, що відрізняються за рівнем патогенності для курчат, завдяки змінам у структурі гемаглютиніну [2, 11].

Інтенсивні молекулярно-біологічні дослідження ізолятів вірусів пташиного грипу, виділених в окремих регіонах Південно-Східної Азії, Китаю та від різних хазяїв, показали генетичну близькість багатьох з них. Це стосується, зокрема, геному високопатогенного тайського пташиного вірусу грипу АІ (H5N1). Ізолят А (Сhicken/Nakorn-Pathom (Thailand) CU-K2/04, ізольований під час спалаху пташиного грипу від домашньої птиці в Таїланді (2004 р.), виявився близьким за структурою 20 кодонів до гену нейромінідази, поліморфізму М2 і РВ2 генів, а також гену гемаглютиніну до грипу А (Duck/China/E319.2/03 (H5N1). Інтерес представляє наявність загальних структур у його геномі і штамах, отриманих від інфікованих людей під час того ж спалаху [3, 18].

Саме генетична лабільність вірусів пташиного грипу приводить до появи в реассортантів здатності інфікувати нових хазяїв та подоланню міжвидових бар'єрів. Вивченням вірусу грипу свині встановлена близькість його підтипу А (H9N2) до ізолятів А (Shaoguan) 408/ і А (Swine /Hong Kong/ 9/98, отриманих від людини і свині в провінціях материкового Китаю, а також пташиного вірусу А (Duck/Hong Kong/9280/97 (H9N2) і А (Chicken /Hong Kong/ 99/97. Автори роблять висновок про те, що гени ГА і НА реасортантів свинячого грипу були отримані останніми від вірусу пташиного грипу (H9N2). Це призвело до заміни послідовностей амінокислот у гемаглютинінзв'язаному пептиді і підвищенню патогенності свинячого вірусу (H9N2) [17, 19].

Гемаглютинін відіграє важливу роль у реалізації інфекційних властивостей пташиного вірусу грипу Н5N1, що пов'язано з наявністю амінокислот 97, 108, 126, 138, 212 і 217 в ГА віріоні і їх молекулярними епітопами в межах поверхневих білків вірусної частки. Крім того, показано, що активність кулястої частини нейромінідази також визначає ступінь вірулентності вірусу H5N1 при функціональному зв'язку її з гемаглютиніном [12].

Патогенність пташиних H5N1 вірусів для ссавців визначена з середини 1980-х років, хоча від птахів вони виділялися і раніше, зокрема від клінічно здорових качок, що розглядається нами як прояв персистенції цих збудників. У період з 1999 р. по 2002 р. ізольовано і вивчено 21 ізолят вірусів пташиного грипу, антигенно подібних до А (Goose/ Guangdong/ 1/96 (H5N1) — збуднику, що виявив високу патогенність для курчат і, як вважають, став у 1997 р. джерелом гонконгівського "гену аглютиніну" для вірусів грипу птахів. Його підтипи формують чотири "патотипи", кожний з яких об'єднує окремі віруси в залежності від ступеня їхньої патогенності для ссавців. Виявилося, що її вираженість з часом зростає. Ця обставина дозволяє розглядати окремі підтипи як потенційні родоначальники майбутніх пандемій грипу [7, 10, 21].

Вивчення ізолятів, виділених у періоди різних спалахів пташиного грипу, причиною яких були збудники Н5N3 підтипу А1, визначило наявність в його популяції високо- та низькопатогенних (персистентних) для курчат штамів. Зниження патогенності пов'язано з делецією амінокислоти 28 у зоні ніжки нейромінідази.

Свідченням активності процесів утворення нових підтипів пташиного вірусу А внаслідок реасортації генів, можуть бути дані молекулярної епідеміології, отримані для регіону Корейського півострова. Проаналізовано 9 ізолятів Н9N2; 6 — Н3N2 та 1 — Н6N1, одержаних у 2003 р. із птахоферм. Антигенний і філогенетичний аналіз показав, що всі вони походили від вірусу грипу типу А (Chicken/Korea/25232-96006/96), який домінував у Кореї як основна причина хвороби курчат, але відрізнялись від підтипу Н9N2 вірусу, що циркулював у Південно-Східному Китаї. Отримані ізоляти за характеристикою генотипу були об'єднані в 4 групи. Вони репліфікувались в організмі курчат, а не мишей. Ізоляти Н3N2 і Н6N1 виявились новими для корейського регіону, вони виникли у результаті реасортації генів підтипів пташиних вірусів Південно-Східного Китаю і нового для Кореї ізоляту Н9N2. Збудники, віднесені до підтипу Н3N2, сформували єдиний філогенетичний кластер з високим показником (99,1—100 %) гомології між належними до нього штамами. Останні відрізнялись високими патогенними потенціями і без адаптації репліфікувались в організмі курчат і мишей, що не було характерним для Н6N1. Активність процесів виникнення нових пташиних вірусів свідчить про реальну можливість появи у регіоні Кореї їх пандемічних варіантів [5].

Популяції пташиних вірусів різних підтипів характеризувались гетерогенністю за окремими ознаками їх збудників. Дослідження, проведені у регіоні Британської Колумбії, дозволили визначити наявність низькопатогенних ізолятів, що спричиняють летальний кінець в 0,5% заражених курчат протягом 72 год. з початку імовірного інфікування, і високопатогенні, які через 48 год. призводять до загибелі 25% поголів'я птахів в осередку інфекції, спричиненого вірусом пташиного грипу підтипу Н7N3. Як правило, низькопатогенні штами виділялись від старих птахів, високопатогенні — від молодих, і до того ж вони мали додаткові включення 21 амінокислоти в місці розщеплення гемаглютиніну. Враховуючи дані молекулярно-генетичного аналізу, автори вважають, що низькопатогенні ізоляти є мутантами високопатогенних штамів [21].

Секвенування геномів низько- і високопатогенних штамів пташиного вірусу грипу Н7N3, а також ізолятів подібного вірусу, виділеного від людини під час спалаху цієї інфекції в 2004 р. у Британській Колумбії, показало наявність нової інсерції (вставки) у розщепленій області (сайті) гемаглютиніну (НАО) в ізолятів, одержаних від людини, і високопатогенного ізоляту пташиного вірусу грипу Н7N3. Вказана інсерція подібна до тієї, що виникла у процесі рекомбінації між гемаглютиніном і матриксним білком низькопатогенного ізоляту вірусу пташиного грипу [4].

Прагнення розкрити механізми подолання вірусами пташиного грипу міжвидових бар'єрів дозволило отримати дані про те, що зміна активності функціонування рецепторів клітин (сіалілолігосахариди), які зв'язують віріони в організмі інфікованої людини, є суттєвим для їх реплікації. Так, порівняння методом гемадсорбції здатності вірусів грипу, ізольованих від хворих у 1997 р., і вірусів типу А (Тurkey/Ontario/7732/66 (Н5N3)) сорбуватись на еритроцитах крові курчат і людини показало відсутність компліментарності між ними [19].

Дослідження впливу температурного фактора на інактивацію вірусів пташиного грипу показало їх ефективність при нагріванні до 63°C. Особливо вираженою була дія температури на віруси, що знаходились у жовтку курячого яйця, в меншій мірі — у білку [3].

Перші описи пташиного грипу, звичайно, були пов'язані з великими спалахами, що сягали рівня і характеру епідемічних, і спричиняли суттєвий збиток власникам птахоферм. У першу чергу, вони стосувались більш виражених випадків цієї інфекції, що мала, як правило, гострий перебіг. Клінічної картини пташиного грипу, що є предметом дослідження працівників ветеринарної медицини, ми торкнемося лише в загальних рисах і лише в тій частині, що має відношення до патології й людини, а також експериментальних досліджень.

Важкість грипу в птахів коливається від середньотяжких до тяжких, висококонтагіозних, блискавичних форм з летальністю, що інколи сягає 100% [22]. Птахи, що перенесли хворобу, продовжують виділяти вірус-збудник орально або з випорожненнями кишківника протягом майже 10 днів [3].

Сприйнятливість курей до конкретного збудника залежала від їх віку. Так виявилось, що 7-денні курчата не інфікувались при введенні 0,7—2,0 lgЕIД₅₀ підтипу вірусу А (Н7N2). Курчата тієї ж породи віком 5—23 тижні були успішно заражені дозою збудника lgЕIД₅₀ (4,7—5,7). В останньому варіанті експерименту вірус почав виділятись із організму інфікованих вже через 2 дні після його введення і визначавсь у біосубстратах протягом 7—14 днів. Виявилось, що в усіх заражених птахів через 2 тижні після інфікування відбулась сероконверсія з синтезом досить високих титрів антитіл, які досягали максимуму на 5—10-му тижні, про що свідчить зникнення збудника із вмісту клоаки на цей час.

Спектр чутливих птахів до зараження вірусами грипу типу А виявився достатньо широким, включаючи навіть чижів, від яких було виділено високопатогенний і контагіозний підтип А (Н7N1) (Carduelis/Germany/72. Захворювання супроводжувалось апатією, анорексією, кон'юнктивітом, високою летальністю і зараженням контактних з інфікованим чижем канарок.

До збудників пташиного грипу, а саме підтипу А (Н7N1), сприйнятливими виявились домашні голуби, у яких проявом захворювання були кон'юнктивіт, тремор, парези крил і лап, слизові виділення. В організмі голубів вірус Н7N1 виявив здатність розмножуватись і виділятись з біосубстратами, а також стимулювати утворення специфічних антитіл. Крім активного інфекційного процесу з утворенням і виділенням збудника, домашні голуби можуть виступати в ролі механічного переносника вірусу грипу на далекі відстані, особливо у випадку забруднення ним їх оперення і лап [11].

Значна кількість підтипів пташиного вірусу грипу, що відрізняються за деякими структурно-функціональними властивостями, визначає поліморфізм клінічного перебігу цієї інфекції у людини [3]. Після нетривалого інкубаційного періоду, що продовжується в середньому до 3—5 діб і не супроводжується характерними, специфічними ознаками продромального періоду, хвороба переходить у гостру, грипоподібну стадію, проявом якої є висока температура (38—40°C), задишка протягом 2—5 діб з наступним розвитком лімфопенії, виражених ознак прогресуючого гострого респіраторного синдрому і, у випадку неефективної терапії, летальним кінцем. У більшості випадків він обумовлений швидкоплинною пневмонією [6, 12].

Деякі клініцисти повідомляють про нетипові для цієї інфекції симптоми — виражений шлунково-кишковий синдром, кон'юнктивіт, відсутність подібності з грипом, середньотяжкий перебіг, невисоку частоту летальних випадків (як спостерігали під час спалаху в Нідерландах, викликаного підтипом А (Н7N7) (2003 р.). Тоді із 83 захворілих померла 1 особа (ветеринарний лікар, що спостерігав за цим спалахом). Захворювання почалось через 2 доби після відвідування птахоферми (осередку інфекції) з появою нездужання, головного болю та підвищення температури. Через 8 днів він був госпіталізований з ознаками пневмонії, а ще через 5 днів його стан погіршився до критичного. Незважаючи на інтенсивну терапію (вакцинація і призначення озельтамивіру), хворий помер через 4 доби від гострої пневмонії. Етіологічним агентом хвороби був вірус підтипу А (Н7N7), що підтверджено його виділенням із промивних бронхо-альвеолярних вод інфікованого та ідентифікацією в ПЛР. Його ізолят підтип А (Nederland) 219/03, одержаний в культурі клітин, відрізнявся від штаму А (Кір) Nederland/1/03, виділеного від курчати, заміщенням у віріоні 14 амінокислот. З наведеного можна зробити висновок про формування внаслідок контакту з інфікованою птицею груп ризику, які при загостренні епідемічної ситуації з пташиного грипу потребують застосування вакцин і противірусних препаратів [20].

Поряд зі штамами високопатогенних вірусів пташиного грипу значну частину його популяції становлять низькопатогенні варіанти, що не призводять до виражених проявів грипозної інфекції. Найкраще це видно при зараженні курячим вірусом представників інших видів птахів та ссавців. Так, дослідження вірусів грипу А (Н5N1), виділених від зовнішньо здорових качок, показало його циркуляцію в організмі цих птахів, що підтверджено наявністю їх у клітинах трахеї або клоаки без розвитку будь-яких симптомів інфекції. Виділені ізоляти високопатогенного пташиного вірусу грипу А (Н5N1) у період спалаху (грудень 2003 р.), що охопив південь Кореї і 8 сусідніх азійських країн, виявились близькими за структурою до пташиного грипу субтипу А (Goose/Guandhong/1/6/(Gs/Gd), які циркулювали в цьому регіоні з 2001 р. і проявили здатність до зараження людей. У той же час указані штами були низькопатогенними для лабораторних мишей. Вони визначались переважно в тканинах легень і головного мозку і не викликали загибелі інфікованих тварин. Інтраназальне зараження курчат та качок призводило за 2—4 доби до ураження органів дихання без вираженої клінічної патології з боку інших органів.

Все це свідчить про активність процесів мікроеволюції в популяції вірусів пташиного грипу А, здатності виникаючих реасортантів до подолання міжвидового бар'єру, адаптації до організму людини і популяції нових для них хазяїв, чому сприяє, у значній мірі, характерний для даної групи збудників феномен персистенції.

Поліморфізм клінічної картини пташиного грипу утруднює ранню і диференційну діагностику цієї інфекції, що робить виключно значимими лабораторні методи виявлення хворих і носіїв вірусів грипу птахів, виділення і вивчення його властивостей. Рутинні методи, такі як використання курячих ембріонів, культур клітин, чутливих до вірусів грипу, реакція гальмування гемаглютинації, виявились трудомісткими, недостатньо чутливими і специфічними. Це викликало необхідність застосування для діагностики пташиного грипу удосконалених молекулярно-генетичних методів (RT-PCR), що підвищило чутливість і специфічність лабораторних методів діагностики, порівняно з реакцією гальмування гемаглютинації, більш ніж на 82,0%, а порівняно з комерційною тест-системою "ELISA" — на 80,7% [10].

Основним заходом, що запобігає розповсюдженню пташиного грипу у теперішній час, є система епідеміологічного нагляду, яка була розроблена у колишньому Радянському Союзі і зберегла основні підходи до профілактики особливо небезпечних інфекцій у країнах СНД, зокрема в Україні. Вказане є надзвичайно важливим, оскільки проти цієї інфекції поки що не створено ефективної і загальнодоступної вакцини, здатної захистити людину від захворювання. Дослідження вакцин, що створюються, знаходяться у більшості країн і фірм-виробників на етапі доклінічних, або, в окремих випадках, клінічних випробувань [1]. Деякі країни, а саме: Китай, Індонезія, Пакистан — проводять вакцинацію домашньої птиці проти пташиного грипу і, як свідчать їх дані, з початку 2005 року у вакцинованих хазяйствах спалахів цієї інфекції не спостерігалось.

Із противірусних засобів ВООЗ рекомендує препарат озельтамівір, який показав ефективність у профілактиці грипу людини, але висока вартість стримує його застосування як доступного препарату для попередження і лікування пташиного грипу.

Наші багаторічні епідеміологічні і клінічні роботи показали високу ефективність українського препарату "Амізон" у профілактиці і терапії багатьох інфекційних хвороб і передусім грипу, збудниками яких є РНК-умісні віруси, що належать, як і пташині, до родини Ортоміксовірусів. Це є підставою вважати препарат "Амізон" засобом вибору у боротьбі з пташиним грипом.

У профілактиці виникнення цієї інфекції істотне значення мають заходи індивідуального плану, а саме: достатня термічна обробка їжі, особливо курячого м'яса та його похідних, а також води, зокрема з відкритих водоймищ, постійна вітамінізація організму і, нарешті, щеплення вакцинами проти грипу людини ("Ваксигрип", "Флюарикс" та ін.), які за механізмом перехресного імунітету здатні послабити дію на людину вірусу пташиного грипу.

Лiтература
1. Altman L.K. Avian influenza vaccine called effective in human testing. —2005. —P. 8—15.
2. Bowes V.A., Ritchie S.J., Byrne S. et al. Virus characterization, clinical presentation, and pathology associated with H7N3 avian influenza in British Columbia broiler breeder chickens in 2004 // Avian. Dis. —2004. —№4, (48). —P. 928—934.
3. Bragstad K., Jorgensen P.H., Handberg K.J., Mellergaard S. et al. New avian influenza A virus subtype combination H5N7 identified in Danish mallard ducks // Virus. Res. —2005. —№2, (109). —P. 181—190.
4. Chen H., Deng G., Li Z., Tian G. et al. The evolution of H5N1 influenza viruses in ducks in southern China // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —2004. —№13, (101). —P. 10452—10457.
5. Chotpitayasunondh T., Ungchusak K., Hanshaoworakul W., Chunsuthiwat S. et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004 // Emerg. Infect. Dis. —2005. —№2,(11). —P. 201—209.
6. Govorkova E.A., Rehg J.E., Krauss S., Yen H.L. et al. Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004 // J. Virol. —2005. №4, (79). —P. 2191—2198.
7. Hirst M., Astell C.R., Griffith M., Coughlin S.M. et al. Novel avian influenza H7N3 strain outbreak, British Columbia // Emerg. Infect. Dis. —2004. —№10, (12). —P. 2192-2195.
8. Iwatsuki-Horimoto K, Kanazawa R, Sugii S, Kawaoka Y. et al. The index influenza A virus subtype H5N1 isolated from a human in 1997 differs in its receptor-binding properties from a virulent avian influenza virus // J. Gen. Virol. —2004. —№85(Pt. 4). —P. 1001—1005.
9. Jin M., Wang G., Zhang R., Zhao S. et al. Development of enzyme-linked immunosorbent assay with nucleoprotein as antigen for detection of antibodies to avian influenza virus // Avian. Dis. —2004. —№4, (48). —P. 870—878.
10. Kaleta E.F., Honicke A. Review of the literature on avian influenza A viruses in pigeons and experimental studies on the susceptibility of domestic pigeons to influenza A viruses of the haemagglutinin subtype H7 // Dtsch. Tierarztl. Wochenschr. —2004. —№12(111). —P. 467—472.
11. Kemink S.A., Fouchier R.A., Rozendaal F.W., Broekman J.M. et al. A fatal infection due to avian influenza-A (H7N7) virus and adjustment of the preventive measures // Ned. Tijdschr. Geneeskd. —2004. —№30, (148). —P. 2190—2194.
12. Kuiken T., Rimmelzwaan G., van Riel D., van Amerongen G. et al. Avian H5N1 influenza in cats // Science. —2004. —№8, (306). —P. 241.
13. Lee C.W., Senne D.A., Linares J.A., Woolcock P.R. et al. Characterization of recent H5 subtype avian influenza viruses from US poultry // Avian Pathol. —2004. —№3(33). —P. 288—297.
14. Lee C.W., Suarez D.L. Application of real-time RT-PCR for the quantitation and competitive replication study of H5 and H7 subtype avian influenza virus // J. Virol. Methods. —2004. —№2, (119). —P. 151—158.
15. Li C.H., Zhou X.Z., Li M.X. Discoveries of avian influenza A(H9N2) virus in chickens and men infected by H9N2 virus in Guangzhou area // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. —2004. —№18,(3). —P. 213—214.
16. Lu H., Dunn P.A., Wallner-Pendleton E.A., Henzler D.J. Investigation of H7N2 avian influenza outbreaks in two broiler breeder flocks in Pennsylvania, 2001-02 // Avian. Dis. —2004. —№1, (48). —P. 26—33.
17. Payungporn S., Phakdeewirot P., Chutinimitkul S., Theamboonlers A. et al. Single-step multiplex reverse transcription-polymerіze chain reaction (RT-PCR) for influenza A virus subtype H5N1 detection // Viral. Immunol. —2004. —№4, (17). —P. 588—593.
18. Shinya K., Hamm S., Hatta M., Ito H. et al. PB2 amino acid at position 627 affects replicative efficiency, but not cell tropism, of Hong Kong H5N1 influenza A viruses in mice // Virology. —2004. —№15, (320). —P. 258—266.
19. Viseshakul N., Thanawongnuwech R., Amonsin A., Suradhat S. et al. The genome sequence analysis of H5N1 avian influenza A virus isolated from the outbreak among poultry populations in Thailand // Virology. —2004. —№25, (328). —P. 169—76.
20. Weekly epidemiological record. —2004. —№29, (79). —P. 265.
21. Weekly epidemiological record. —2004. —№29, (79). —P. 265—269.
22. Weekly epidemiological record. —2004. —№29, (79). —P. 267.
23. Weekly epidemiological record. —2004. —№3, (79). —P. 13.