УДК 613.26/.29:577.218/.22

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НУТРИЕНТЗАВИСИМОЙ РЕГУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И СТАБИЛИЗАЦИИ ДНК: ОСНОВЫ ДИЕТОМИКИ

В.Н. Залесский, канд. мед. наук., Н.В. Великая, канд. мед. наук., О.Б. Дынник, канд. мед. наук

SUMMARY. The understanding of the role of nutrients on the gene expression, repair and DNA stability processes in cells recently became more prominent in nutritional science. The study on single effects of nutrients on the individual's phenotype as well as the serial analyses of gene expression patterns in response to specific nutrients help us to understand how metabolic homeostasis is maintained. Considering that there is wide variation in the ability of nutritional factors to modulate the expression of detrimental or protective proteins at an individual level, the concept of diet-medication could be developed in the light of a better understanding of nutrient-gene interaction. Further more, as several vitamins participate in DNA protection and genomic stabilization, diet-linked therapies could become part of cancer, cardiovascular and other treatment with relevant consequences for human health.

Развитие методов геномно-протеомного анализа [1, 2], позволило на рубеже XX–XXI веков расшифровать геном человека [3] и способствовать появлению новых разделов науки о питании — нутригеномики [4], психонутриентологии [5]. Это также позволило приступить к исследованиям молекулярных механизмов нутриентзависимой регуляции экспрессии генов [6].

Известно, что функционирование живых организмов зависит от поступления нутриентов пищи из окружающей среды. При этом одним из существенных путей адаптации человека является нутриентзависимая регуляция функционирования клеточного генома. Хотя нутриенты оказывают влияние на формирование популяционного фенотипа, многими исследователями рассматривается другой вариант ответной реакции организма — на уровне индивидуального генотипа.

Известно, что индивидуальный ответ организма на лечебное питание является разнонаправленным и формируется с различной интенсивностью. Одни нутриенты, используемые в составе питания, могут выполнять защитные функции; другие оказываются "токсичными" для клеток и не отвечающими предъявляемым к ним требованиям, что заставляет фактор питания учитывать сегодня в многочисленных многоцентровых популяционных исследовательских программах. Существенная вариабельность ответов организма на нутриентную "интервенцию" отмечена различной степенью выраженности адаптационных реакций у индивидов. И, наконец, поддержка гипотезы о том, что генотип может оказаться чувствительным к влиянию нутриентов, может быть оптимальной лишь в случаях, когда оценка влияния нутриентов будет осуществляться с более высокой точностью и прецизионностью, т.е. с привлечением для этих целей методов молекулярной диагностики — геномно-протеомного и метаболомного анализа [1, 2].

В работе проанализированы особенности нутриентзависимой регуляции экспрессии генов и стабилизации ДНК. Приведены отдельные примеры нутриент-геномного взаимодействия, основанного на нутриентспецифической регуляции экспрессии генов.

Нутриент-геномное взаимодействие

Геном человека состоит из 2,9 биллионов нуклеотидов или 30 000 генов [3], часть из которых контролирует процессы регуляции метаболизма. Связи между факторами окружающей среды (в т.ч. нутриентами пищи) и геномом осуществляется согласно двунаправленному сценарию механизмов регуляторного внутри- и межклеточного взаимодействия. При этом, с одной стороны, интервенция нутриентов пищи осуществляется на геном, что сопровождается экспрессией генов, а с другой стороны, — ответная реакция организма на эти влияния зависит от его фенотипа.

Результат такой пластичности, главным образом, связан с адаптацией организма к "экстремальным" факторам таким, как голодание, в том числе лечебное голодание. Другое "экстремальное" состояние, в частности, избыточное потребление пищи может индуцировать патологические изменения генотипа. Характерным примером может служить генный контроль поддержания нутриентного статуса клетки с помощью аспарагинсинтетазы (AS)-ген, который кодирует энзиматический катализ глутамин- и АТФ-зависимой конверсии аспарагиновой кислоты в аспарагин. Экспрессия AS гена инициирует деплецию аминокислот в экстраклеточном микроокружении, в результате чего повышается уровень синтеза матричной (м) РНК наряду с ростом коэффициента её транскрипции и стабильности [7]. С помощью других механизмов процесс транскрипции последовательности аминокислот в полипептидах контролируется у человека транспортерным геном-2 (ATA-2), обеспечивающим также процесс аминокислотной депривации [8]. В случае голодания организм обладает способностью к адаптации своих метаболических каскадов в клетке. Поэтому диеты, содержащие насыщенные жирные кислоты и простые углеводы, являются инициирующим звеном развития ожирения при инсулиннезависимом диабете (тип 2) и гиперлипидемии. При этом в организме содержание холестерина поддерживается на уровне низких концентраций с помощью механизма контроля регуляции транскрипции определённых генов. Таким образом, избыток холестерина может быть конвертирован в пул оксистеролов, которые модулируют активность многих факторов регуляции транскрипции, и этим ограничивается избыточное накопление холестерина [9]. Поэтому модуляция процесса нутриентзависимой экспрессии определённых генов требует учёта механизма взаимодействия между генами, контролирующими метаболический гомеостаз клетки и, поступающими в организм нутриентами пищи.

Витамины, стабилизация ДНК и экспрессия генов

В последние годы отмечается рост количества исследований витаминов и витаминсодержащих продуктов, участвующих в стабилизации генома и протекции молекул ДНК у человека. Ранее было отмечено, что недостаток поступления в организм витаминов с пищей может приводить к росту частоты повреждения ДНК, с последующим развитием клеточной дисфункции, а также инициации процесса ускоренного старения [10].

Каротиноиды. У человека протекторные эффекты каротиноидов, защищающие молекулы ДНК от действия окислительного стресса на клеточном уровне, сегодня достаточно хорошо изучены. Установлено, что низкие концентрации бета-каротина в плазме отрицательно коррелируют со степенью окислительного повреждения лимфоцитов [11, 12]. В экспериментальных исследованиях отмечена защитная функция провитамина А в процессе канцерогенеза [13, 14]. В дальнейшем влияние каротиноидов на геном оценивалось на основе изучения экспрессии определённых генов, кодирующих процессы синтеза коннексин 43 (gap-jun) белков, экспрессия которых возрастала при вскармливании животных (мыши) рационом, обогащенным бета-каротином [15]. Отмечено, что индукцию экспрессии гена гемоксигеназы-1, контролирующего энзиматические реакции микросом при метаболизме гема, также инициировал бета-каротин при ультрафиолетовом освещении фибробластов человека [16]. Хотя биологическая роль активных форм витамина А, ретиноевой кислоты достаточно хорошо изучена, до настоящего времени селективный эффект ретиноевой кислоты на генную экспрессию остаётся не уточнённым. Однако, среди регуляторных генов, контролирующих катаболизм ретиноевой кислоты, идентифицированы гены клеточного ретинолсвязывающего протеина (cRBP) первого и второго типа, прото-онкогенов, а также c-fos и c-myc белков и факторов роста, в частности, трансформирующего фактора роста — бета 1 (TGF-b1) и интерлейкина 6 (IL-6) [17].

Витамин В₁₂ и фолаты (соли фолиевой кислоты) участвуют в метаболизме ДНК [18]. Фолиевая кислота необходима для конверсии диоксиуридинмонофосфата (dUMP) в диокситимидинмонофосфат (dTMP). В случае дефицита фолиевой кислоты, dUMP накапливается в клетке, а урацил поступает в ДНК вместо тимина. Показано, что регулярное инкорпорирование урацила в молекулу ДНК может приводить к нарушениям структуры ДНК и повреждению хромосом. Витамин В₁₂ и фолиевая кислота также необходимы для синтеза метионина и S-аденозил-метионина, предохраняющих от конформационных изменений в структуре ДНК и реакций метилирования [19]. Хорошо известно, что достаточные уровни фолатов и витамина В₁₂ предохраняют организм от анемии; однако эффективность их концентраций, вызывающих начальные признаки хромосомных нарушений, до настоящего времени остаются малоизученными. Вместе в тем отмечено, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов могут затрагивать биологическую активность белковых молекул, участвующих в процессах абсорбции, транспорта и метаболизма витамина В₁₂ в организме [20]. Поэтому необходимость в накоплении селективных доз витамина В₁₂ и фолатов в рамках защитного эффекта на геном должна быть разной в зависимости от различий в клеточной чувствительности на их введение. Известны немногочисленные исследования, посвящённые оценке роли витамина В₁₂ в экспрессии генов. В культуре клеток подтверждена возможность посттранскрипционной регуляции экспрессии генов методом витамин В₁₂-индуцированной активации фермента метионин-синтетазы [21]. Особый интерес представляет использование cDNA-микрочипов с целью изучения эффектов экстраклеточных фолатов индуцировать экспрессию генов в клетках карциномы человека [22]. Авторы сообщили о нутриентзависимой экспрессии 8 генов, контролирующих уровни содержания фолатов в клетке. Из них три участвовали в процессах индукции активации (BE HHCP A78-гомолог; кальмегин; инсулин-индуцирующий белок-1), а пять — в процессах инициации торможения (Н-кадгерин; кератин, тип 1 GS 14; циклин D3; гравин; интерферонсвязанный протеин 1-8 U) генов.

Витамин С — антиоксидант с выраженными метаболическими свойствами и характерной способностью тормозить процесс окислительного повреждения ДНК [23]. In vivo вне- и внутриклеточные уровни содержания аскорбиновой кислоты корреспондируют различную степень выраженности антиоксидантных эффектов [24]. Однако отмечено, что у человека употребление витамина С в составе пищевых добавок не оказывало благоприятного действия на стабилизацию генома [24]. Поэтому употребление аскорбиновой кислоты в составе пищевых добавок может оказаться неоправданным [24, 25]. Не исключено, что бесконтрольное употребление человеком витамина С при определённых условиях (инсоляция и др.) может оказаться даже вредным [25]. Так, с помощью метода cDNA-микрочипового анализа показано, что пищевые добавки, содержащие аскорбиновую кислоту, способствовали индукции генной экспрессии и, в частности, таких генов как fra-1; глютатион-S-трансферазы-Pi; MIT-L гомолога-1 (MLH1) и p73 [26]. В то же время известно, что ген MLH1 контролирует процесс репарации ДНК, что подтверждено активирующим влиянием витамина С и связано с его участием в антиканцерогенезе.

Витамин D (1,25(OH)₂D₃) отличается выраженными антиоксидантными свойствами (in vitro) и способностью стабилизировать структуру хроматина. В ряде исследований отмечена роль витамина D в качестве антиоксиданта in vivo [27]. Что касается его использования у человека, то вопросы, связанные с приемом витамина D в составе пищевых добавок, до сих пор являются предметом дебатов в научной литературе. Так как витамин D является потенциальным цитотоксикантом, достаточно высок риск возникновения побочных эффектов вследствие "агрессивного" использования витамин D-содержащих пищевых добавок. В то же время остаётся крайне важным сохранять у пожилых суточный приём витамина D на оптимальном уровне с целью профилактики у них остеопороза, рассеянного склероза, артериальной гипертензии и рака [28, 29]. Отмечается быстрый рост числа исследований кандидатных генов, экспрессия которых модулируется 1,25(OH)₂D₃. Так, эффект витамина D относительно торможения опухолевого роста связывают с экспрессией генов канцерогенеза, в частности Bcl-2 [30], и прото-онкогенов c-fos и c-myc [31]. Используя метод инактивации генов-мишеней у мышей показано, что витамин D является также регулятором экспрессии гена синтеза ренина [32]. С помощью cDNA-микрочипового анализа изменения в уровнях экспрессии ряда генов были отслежены в культуре остеобластов, обработанных 1,25(OH)₂D₃ [33]. Авторы связывают эти изменения с временными интервалами поступления Ca²⁺ в клетку при медиированной 1,25(OH)₂D₃ модуляции активности генов протеинкиназ, фосфатаз, молекул клеточной адгезии и генов, контролирующих функционирование внутриклеточных кальциевых сигнальных каскадов.

Витамин E — скавенжер липидных пероксидных радикалов, редуцирующий нарушения хромосомного аппарата клетки и играющий существенную роль в контроле степени повреждения молекул ДНК [34]. До сих пор оспариваются результаты возможного полезного действия витамин Е-содержащих пищевых добавок при развитии рака, сердечно-сосудистых заболеваний и воспалительных процессов, а также в развитии болезни Альцгеймера и Паркинсона [35, 36]. Поэтому до настоящего времени остаётся не достаточно изученной эффективность диет с пищевыми добавками, содержащими витамины Е.

В группу витаминов Е входят такие соединения как a и b токоферолы, регулирующие многие клеточные функции, независимые от антиоксидантных свойств витамина Е. В целом ряде исследований описаны различные эффекты a и b токоферолов [37], модулирующих функции витамин Е-зависимой экспрессии протоонкогена c-jun и зарегистрированные на клетках культуры — фибробластах человека [38]. При этом витамин Е существенно снижал уровни дозозависимой регуляции экспрессии мРНК интерлейкина-4 (IL-4), а также белков периферических Т клеток [39]. Сравнительно недавно также была продемонстрирована регуляция транскрипции белков в присутствии витамина Е, контролируемая геном коллагеназы [40] и геном альфа-тропомиозина [37]. Поэтому роль основных витаминов в поддержании интегративности генома, по-видимому, является определяющей наряду с углублённым пониманием вопроса о регулируемой достаточности суточного приёма витаминов в составе пищевых добавок [18].

Нутриентзависимая регуляция экспрессии генов

Аминокислоты, жирные кислоты и углеводы оказывают различное влияние на процессы контроля экспрессии генов в организмах человека и животных.

Аминокислоты играют важную роль в процессах нутриентзависимой модуляции экспрессии отдельных групп генов. Клетки в культуре по разному реагируют на изменения уровней содержания аминокислот в цитозоле и отвечают на эти отклонения с помощью механизмов как контроля транскрипции/стабилизации мРНК, так и изменения (повышение или снижение) процесса инициации трансляции [41]. Результаты исследований регуляции экспрессии гена гомолога (C/EBR) белка (CHOP) в присутствии аминокислот показали, что CHOP является широко распространённым экспрессирующим геном, контролирующим синтез определённых белков C/EBP-семейства транскрипционных факторов, включающих энхансерные CCAAT-белки. Индукция экспрессии SHOP была продемонстрирована с помощью активирующих агентов, тормозящих функционирование эндоплазматического ретикулума [42]. В частности, в клеточной культуре недостаток лецитина приводил к дозозависимому усилению CHOPконтролируемого синтеза мРНК [43]. Varga J. и соавт. [44] отмечена способность фибробластов человека, подвергнутых обработке аминокислотой L-триптофаном в сверхфизиологических концентрациях, к экспрессии гена коллагеназы на уровне транскрипции. Процесс повышения уровня синтеза мРНК коллагеназы оказался обратимым, а также время- и дозозависимым (L-триптофан). Однако современный уровень понимания молекулярных механизмов функционирования медиаторных систем, включенных в реакции контроля экспрессии генов с помощью аминокислот, требует дальнейших исследований.

Жирные кислоты (ЖК) также обеспечивают регуляцию биологических процессов посредством модуляции экспрессии генов. При этом экспрессия генов-мишеней существенным образом зависит от концентрации содержания ЖК в клетке. В частности, рецепторы (PPAR_s), активирующие пролиферацию, как было недавно показано [45], активно включаются в ЖК-контроль генной экспрессии. PPAR_s и лиганд-связанные факторы транскрипции присоединяются к специфическим, регулирующим пролиферацию элементам в структуре пероксисом (PPRE_s) в участках энхансерных контактов с регуляторными генами. После присоединения участков-агонистов происходят такие изменения в конформации молекул PPAR, которые позволяют инициировать и восстанавливать активность коактиваторов процесса транскрипции [46]. Также получены подтверждения участия трех изоформ PPAR (тип a, d, g), кодируемых различными генами. PPAR a является важнейшим липидным сенсором и регулятором энергетического метаболизма клетки, контролирующим внутриклеточное накопление продуктов b-окисления жирных кислот [47]. Наряду с этим PPAR a выполняет функцию триггера экспрессии двух специальных белков, выступающих в роли транспортерных молекул для жирных кислот через клеточную мембрану (белок транспортер ЖК, FATP; транслоказа ЖК, FAT) и участвующих в поддержании жирового внутриклеточного гомеостаза. Активация PPAR a инициирует регуляцию транскрипции длинной цепи ацил-коэнзим А синтетазы [48] и других молекул ферментов каскадов b-окисления пероксисом, в частности, ацил-коэнзим А каскада [49], ацил-коэнзим А гидратазы и дегидрогеназы [50], а также кето-ацил-коэнзим А тиолазы [51]. PPAR g отличается от других членов PPAR-семейства тем, что способен регулировать процесс дифференцировки адипоцитов. Показана возможность PPAR g зависимого контроля экспрессии генов-регуляторов метаболизма липидов. Среди них: гены ЖК-ассоциированных белков, фосфоэнолпируваткарбоксипептидазы [52], а также ацил-коэнзим А синтетазы и липопротеинов липазы [48]. PPAR g регулирует активность генов, контролирующих внутриклеточный энергетический гомеостаз. В частности, к ним относятся гены митохондриальных неспаренных белков (UCP)-семейства: UCP-1, UCP-2 и UCP-3, локализованных в бурой жировой ткани [53]. PPAR g участвует в контроле активности генов, кодирующих функции рецепторов инсулина, в частности TNFa [54] и лептина [55].

Важная роль углеводов в регуляции экспрессии генов была определена в связи с появлением новых данных об участии глюкозы в этом процессе [56]. Получены соответствующие подтверждения участия глюкозы в сверхфизиологических концентрациях в индукции процесса транскрипции генов, контролирующих функции гликолитических и липогеназных каскадов в клетке. У животных влияние глюкозы, поступающей с пищей, на экспрессию генов особенно подробно исследовалось в связи с оценкой индукции инсулином или глюкагоном этого процесса [56, 57]. Исследования регуляции метаболизма глюкозы в культуре клеток осуществлялись с помощью различных молекулярных мишеней-энзимов: L-пируват-киназы гепатоцитов и b-клеток [58]; липид-ассоциированной ацетил-коэнзим А карбоксилазы панкреатических b-клеток и адипоцитов [59] человека. Во всех этих работах высокие концентрации глюкозы существенно повышали транскрипцию молекул-мишеней. Однако в гепато- и адипоцитах индукция генной экспрессии только в очень незначительной степени зависела от присутствия инсулина [57].

С помощью ДНК-микрочиповой технологии удалось уточнить специфические молекулярные мишени для тех или иных нутриентов пищи и углубить понимание процессов нутриент-геномного взаимодействия [60, 61]. Многоцентровые нутриентологические исследования на основе ДНК-микрочипирования у человека ещё не проводились. Однако в эксперименте на животных, находящихся в условиях цинк-содержащего пищевого рациона, тестовый контроль возможной индукции экспрессии генов энтероцитов показал, что обнаруженные изменения мРНК у большинства экспрессированных (цинк-транспортерных и металлотианин-1-ассоциированных) кандидатных генов были обусловлены дефицитом цинка [62].

Другой удобной молекулярной технологией анализа нутриент-геномного взаимодействия оказался метод оценки однонуклеотидного полиморфизма — SNP ("single nucleotide polymorphism") [63]. Частоту полиморфизмов кандидатных генов, контролирующих метаболизм фолатов, многие связывают с такими патологическими состояниями, как гомоцистеинемия и некоторыми другими [64, 65]. Гены, кодирующие метаболизм липидов, в частности гены аполипопротеина 1 (А1), А IV, В, С-III, Е, липопротеина липазы, белка-транспортера эфир-холестерина, лецитин-холестерин ацилтрансферазы и ген рецепторов липопротеинов низкой плотности были подвержены анализу на чувствительность к нутриентам пищевых продуктов. Полученные результаты оказались неоднозначными [66]. Основные отклонения были связаны с отсутствием оптимальных по количеству и однородных по составу популяционных групп. Однако полученные данные позволили авторам высказать гипотезу, свидетельствующую о существенной роли внутривидовой вариабельности нутриент-геномного взаимодействия.

Заключение

На грани XX—XXI веков положено начало интенсивным исследованиям секвенирования генома человека и закладываются основы новых направлений молекулярной медицины — протеомики, метаболомики [1, 2], а также нового раздела науки о питании — диетомики. Однако не следует ожидать немедленной клинической отдачи от этих новых направлений развития в нутриентологии и медицинской науке в целом. Предстоит долгий путь научных поисков для увеличения продолжительности жизни и улучшения её качества на основе познания и совершенствования молекулярных механизмов нутриент-геномного взаимодействия.

Одной из основных задач науки о питании в будущем может стать оптимизация концепции сбалансированного лечебного питания или диетотерапии путем проведения научного анализа данных диетомики по нутриентзависимой модуляции процесса экспрессии "токсических" или "протекторных" белков в клетке.

Литература
1. Brownstein M.J., Khodursky A.K. (Eds.) Functional Genomics. —Humona Press. Totowa. —2003, —272 p.
2. Залесский В.Н., Дынник О.Б. Молекулярная медицина: протеомные диагностические технологии и методы молекулярной терапии // Врач. дело. —2005. —№ 1—2. —С. 3–10.
3. Subramanian G., Adams M.D., Venter J.L. et al. Implications of the human genome for understanding human biology and medicine // JAMA. —2001. —V. 286. —P. 2296–2307.
4. Смоляр В.І. Сучасний розвиток нутригеномики // Пробл. харчування. —2004. —№ 4. —С. 8–14.
5. Залесский В.Н., Великая Н.В. Молекулярно-генетические основы психонутриентологии // Пробл. харчування. —2004. —№ 4. —С. 15–21.
6. Возианов О.Ф. Медична генетика, геноміка, генетична медицина — прогноз на найближче майбутнє // Мистецтво лікування. —2003. —№ 6. —С. 6–9.
7. Jousse C., Bruhat A., Ferrara M. et al. Evidence for multiple signaling pathways in the regulation of gene expression by amino acids in human cell lines // J. Nutr. —2000. —V. 130. —P. 1555–1560.
8. Bain P.J., Le Blanc-Chaffin R., Chen H. et al. The molecular mechanism for transcriptional activation of the human ATA 2 transporter gene by amino acid deprivation is different than that for asparagine synthetase // J. Nutr. —2002. —V. 132. —P. 3023–3029.
9. Schoonjans K., Brende C., Mangelsdorf D. et al. Sterols and gene expression: control of affluence // Biochem. Biophys Acta. —2000. —V. 1529. —P. 114–125.
10. Ames B.N. Micronutrientspreventcancer, delay aging // Toxical Lett. —1998. —V. 102–103. —P. 5–18.
11. Collins A.R., Olmedilla B., Southon S. et al. Serum carotenoids and oxidative DNA damage in human lymphocytes // Carcinogenesis. —1998. —V. 19. —P. 2159–2162.
12. Torbergsen A.C., Collins A.R. Recovery of human lymphocytes from oxidative DNA damage: the apparent enhancement of DNA repair by carotenoids is probably simply an antioxidant effect // Eur. J. Nutr. —2000. —V. 39. —P. 80–85.
13. Hennekens C.H., Buring J.E., Manson J.E. et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease // New Engl. J. Med. —1996. —V. 334. —P. 1145–1149.
14. Omenn G.S., Goodman G.E., Thornquist M.D. et al. Effects of a combination of beta carotene and vit. A on lung cancer and cardiovascular disease // New Engl. J. Med. —1996. —V. 334. —P. 1150–1155.
15. Bertram J.S., Bortkiewicz H. Dietary carotenoids inhibit neoplastic transformation and modulate gene expression in mouse and human cells // Am. J. Clin. Nutr. —1995. —V. 62. —P. 1327–1336.
16. Obermuller-Jevic U.C., Francz P.I., Frank J. et al. Enhancement of the UVA induction of haem oxygenase-1 expression by beta-carotene in human skin fibroblast // FEBS Lett. —1999. —V. 460. —P. 212–216.
17. Nagpal S., Chandraratha R.A. Vitamin A and regulation of gene expression // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Carc. —1998. —V. 1. —P. 341–346.
18. Fenech M. Recommended dietary allowances (RDAs) for genomic stability // Mutat. Res. —2001. —V. 480 (1). —P. 51–54.
19. Zingg J.M., Jones P.A. Genetic and epigenetic aspects of DNA methylation on genome expression, evolution, mutation and caranogenesis // Carcinogenesis —1997. —V. 18. —P. 869–882.
20. Ames B.N. Cancerprevention, diet: help from single nucleotide polymorphisms // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. —1999. —V. 96. —P. 12216–12218.
21. Gulati S., Brody L.C., Banerjee R. Posttranscriptional regulation of mammalian methionine synthase by B₁₂ // Biochem. Biophys. Res. Commun. —1999. —V. 259. —P. 436–442.
22. Jhaveri M.S., Wagner C., Trepel J.B. Impact of extracellular folate levels on global gene expression // Mol. Pharmacol. —2001. —V. 60. —P. 1288–1295.
23. Halliwell B. Vitamin C, genomic stability // Mutat. Res. —2001. —V. 475. —P. 29–35.
24. Halliwell B. Vitamin C: poison, prophylactic or panacea? // Trends Biochem. Sci. —1999. —V. 24. —P. 255–259.
25. Rehman A., Collins C.S., Yang M. et al. The effects of iron and vitamin C co-supplementation on oxidative damage to DNA in healthy volunters // Biochem. Biophys. Res. Commun. —1998. —V. 246. —P. 316–320.
26. Catani M.V., Rossi A., Costanzo A. et al. Induction of gene expression via activator protein-1 in the ascorbate protection against UV-induced damage // Biochem J. —2001. —V. 356. —P. 77–85.
27. Sowers M., Lachance L. Vitamins and arthritis. The role of vitamins A, D, C and E // Rhem. Dis. Clin North Amer. —1999. —V. 25. —P. 315–332.
28. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations and safety // Am. J. Clin. Nutr. —1999. —V. 69. —P. 842–856.
29. Chatterjee M. Vitamin D, genomic stability // Mutat Res. —2001. —V. 475. —P. 69–87.
30. Wang S.H., Koenig R.J., Giordano T.J., Myc A. et al. 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D₃ up-regulates Bcl-2 expression and protects normal human thyrocytes from programmed cell death // Endocrinology —1999. —V. 140. —P. 1649–1656.
31. Kuroki Y., Shiozawa S., Kano J. et al. Competition between c-fos and 1,25(OH)₂D₃ in the transcriptional control of type 1 collagen synthesis in MC 3T3-E1 osteoblastic cells // J. Cell Physiol. —1995. —V. 164. —P. 459–464.
32. Li Y.C., Kong J., Wei M. et al. 1,25 Dihydroxyvitamin D₃ is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J. Clin. Invest. —2002. —V. 110. —P. 229–238.
33. Farach-Carson M.C., Xu Y. Microarray detection of gene expression changes induced by 1,25(OH)₂D₃ and a Ca²⁺ influx-activating analog in osteoblastic ROS 17/2.8 cells // Steroids. —2002. —V. 67. —P. 467–470.
34. Feki M., Sonissi M., Mebazaa A. Vitamin E: structure, metabolism and functions // Ann Med. Interne. —2001. —V. 152. —P. 384–391.
35. Claycombe K.J., Meydani S.N. Vitamin E and genome stability // Mutat. Res. —2001. —V. 475 —P. 37–44.
36. Brigelius-Flohe R., Kelly F.J., Salonen J.T. et al. The European perspective on vitamin E: current knowledge and future research // Am. J. Clin. Nutr. —2002. —V. 76. —P. 703–716.
37. Aratri E., Spycher S.E., Breyer I. et al. Modulation of alpha-tropomyosin expression by alpha-tocopherol in rat vascular smooth muscle cells // FEBS Lett. —1999. —V. 447. —P. 91–94.
38. Calabrese V., Scapagnini G., Catalano C. et al. Regulation of heat shock protein synthesis in human skin fibroblasts in response to oxidative stress: role of vitamin E // Int. J. Tissue Res. —2001. —V. 23. —P. 127–135.
39. Li-Weber M., Giaisi M., Treiber M.K. et al. Vitamin E inhibits IL-4 gene expression in peripheral blood T cells // Eur. J. Immunol. —2002. —V. 32. —P. 2401–2408.
40. Ricciarelli R., Maroni P., Ozer N. et al. Age-dependent increase of collagenase expression can be reduced by alpha-tocopherol via protein kinase C inhibition // Free Rad. Biol. Med. —1999. —V. 27. —P. 729—737.
41. Jefferson L.S., Kimball S.R. Aminoacids and regulation of gene expression // J. Nutr. —2001. —V. 131. —P. 2460–2466.
42. Wang X.Z., Lawson B., Brewer J.W. et al. Signals from the stressed endoplasmic reticulum induced C/EBP-homologous protein (CHOP/GADD 153) // Mol. Cell Biol. —1996. —V. 16. —P. 4273—4280.
43. Bruhat A., Jousse C., Wang X.Z. et al. Aminoacid limitation induced expression of CHOP, a CCAAT/enhancer finding protein-related gene, at both transcriptional and post-transcriptional levels // J. Biol. Chem. —1997. —V. 272. —P. 17588–17593.
44. Varga J., Li L., Mauviel A. et al. L-triptophan in supraphysiologic concentrations stimulates collagenase gene expression in human skin fibroblast // Lab. Invest. —1994. —V. 70. —P. 183–191.
45. Escher P., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: insight into multiple cellular function // Mutat Res. —2000. —V. 448. —P. 121–138.
46. Berger J., Moller D.E. The mechanisms of action of PPARs // Ann. Rev. Med. —2002. —V. 53. —P. 409–435.
47. Motojima K., Passilly P., Peters J.M., Gonzales F.J. et al. Expression of putative fatty acid tranporter genes are regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue- and induced-specific manner // J. Biol. Chem. —1998. —V. 273. —P. 16710—16714.
48. Schoonjans K., Watanabe M., Suzuki H. et al. Induction of the acyl-coenzyme A synthetase gene by fibrates and fatty acids is mediated by a peroxisome proliferator response element in the C promoter // J. Biol. Chem. —1995. —V. 270. —P. 19269–19276.
49. Tugwood J.D., Isselmann I., Anderson R.G. et al. The mouse peroxisome proliferator activated receptor recognizes a response element in the 5'flanking sequence of the rat acil Co A oxidase gene // EMBO J. —1992. —V. 11. —P. 433–439.
50. Marcus S.L., Miyata K.S., Zhang B. S.S. et al. Diverse peroxisome proliferator-activated receptors bind to the peroxisome proliferator-responsive elements of the rat hydratase/dehydratase and fatty acyl-Co A oxidase genes but differentially induce expession // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. —1999. —V. 90. —P. 5723–5727.
51. Zhang B., Marcus S.L., Miyata K.S. et al. Characterization of protein-DNA interactions within the peroxisome proliferator-responsive element of the rat hydratase-dehydratase gene // J. Biol. Chem. —1993. —V. 268. —P. 12939–12945.
52. Toutonoz P., Hu E., Devine J. et al. PPAR gamma 2 regulates adipose expression of the phosphoenolpyruvate carboxy kinase gene // Mol. Cell. Biol. —1995. —V. 15. —P. 351–357.
53. Kelly L.J., Vicario P.P., Thompson G.M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptors gamma and alpha mediate in vivo regulation of uncoupling protein (UCP-1, UCP-2, UCP-3) gene expression // Endocrinology. —1998. —V. 139. —P. 4920–4927.
54. Hoffmann C., Lorenz K., Braithwaite S.S. et al. Altered gene expression for tumor necrosis factor-alpha and its receptors during drug and dictary modulation of insulin resistance // Endocrinology. —1994. —V. 134. —P. 264–270.
55. Залесский В.Н., Великая Н.В. Апоптоз адипоцитов и механизмы лептин-зависимой регуляции ожирения и избыточной массы тела // Пробл. харчування. —2004. —№ 3. —С. 26—33.
56. Vaulont S., Vasseur-Cognet M., Kahn A. Glucose regulation of gene transcription // J. Biol. Chem. —2000. —V. 275. —P. 31555–31558.
57. Foufelle F., Ferre P. New perspectives in the regulation of hepatic glycolytic and lipogenic genes by insulin and glucose: a role for the transcription factor sterol regulatory element binding protein-1c // Biochem J. —2002. —V. 366. —P. 377–391.
58. Marie S., Dias-Guerra M.J., Miquerol L. et al. The piruvate kinase gene as a model for studies of glucose-dependent regulation of gene expression in the endocrine pancreatic Beta-cell type // J. Biol. Chem. —1993. —V. 268. —P. 23881–23890.
59. Prip-Buns C., Perderean D., Foufelle F. et al. Induction of fatty-acid-synthase gene expression by glycose in primary culture of rat hepatocytes // Eur. J. Biochem. —1995. —V. 230. —P. 309–315.
60. Corthesy-Th. I., de Dunnel J.T., Ferre P. Nutrigenomics: the impact of biomics array technology on nutrition research // Ann Nutr.&Metab. —2005. —V. 49. —№6. —P. 355–364.
61. Hirschi K.D., Kreps J.A., Hirschi K.K. Molecular approaches to studying nutrients methabolism and function: an array of possibilities // J. Nutr. —2001. —V. 131. —P. 1605S–1609S.
62. Blanchard R.K., Moore J.B., Green C.L. et al. Modulation of intestinal gene expression by dietary zinc status // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —2001. —V. 98. —P. 13507–13513.
63. Sachidanandran R., Schmidt S.C. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotid polymorphisms // Nature —2001. —V. 409. —P. 928–933.
64. Veland P.M., Hustad S., Schneede J. et al. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism // Trends Pharmacol. Sci. —2001. —V. 22. —P. 195–201.
65. Schwahn B., Rozen R. Polymorphisms in the methylentetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences. // Am. J. Pharmacogenomics. —2001. —V. 1. —P. 31–36.