УДК 613.63

ПРИЧИНИ РОЗВИТКУ ГОСТРИХ ОТРУЄНЬ ГЕРБІЦИДОМ 2,4-Д, ЇХ ОСНОВНІ КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ ТА ПРИНЦИПИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ І ДІЄТОТЕРАПІЇ

В.В. Вознюк

Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя

SUMMARY. From the middle of the 90 till our days great attention is played to the structure of the rexes of development of the acute poisonings of workers such as herbicides on the basis of 2,4-D. The analysis of basic clinical syndromes at the sharp poisonings by this group of pesticides is given. The clinical estimation of application of functional tests (cool and adrenalin) is given for early objective diagnostics of toxic polyneuropathy.

Комплексний і комбінований вплив пестицидів у поєднанні з іншими чинниками (висока температура, інсоляція, фізичне навантаження та ін.) нерідко є причиною отруєння людей, зайнятих виконанням польових робіт на оброблених площах. Привертає увагу, що за останні 15 років на Україні серед випадків гострого отруєння пестицидами та агрохімікатами 6 були пов'язані з похідними 2,4-дихлороцтової кислоти.

Лужні та амінні солі 2,4-Д або їхні ефіри застосовуються в якості гербіцидів на посівах зернових і технічних культур, на пасовищах, у парках для боротьби з дводольними бур'янами, у лісовому господарстві в якості арбоpицида, у смузі відчуження доріг, а також як водні гербіциди в іригаційних системах. Широке використання даного препарату призвело до того, що у даний час він став глобальним забруднювачем: під його впливом перебувають не тільки особи, зайняті у виробництві і застосуванні, але і все населення [1, 3].

Серед причин поширеності гострих отруєнь пестицидами й агрохімікатами в сільських трударів важливе значення має недостатня розробленість наукових основ ранньої діагностики, прогнозування і їхньої профілактики.

Дані про токсичні властивості похідних 2,4-Д неоднозначні: на думку одних дослідників [5, 9, 10], вони малотоксичні для людини і теплокровних, а на думку інших [6, 7, 8, 11], вони відносяться до сполук із вираженими токсичними властивостями. Результати, отримані нами в процесі вивчення гострих отруєнь у виробничих і в модельних умовах, дозволяють приєднатися до думки другої групи вчених. Виражений токсичний вплив технічних продуктів даної групи гербіцидів притаманний присутнім в них розчинникам, емульгаторам, стабілізаторам, а також одним із самих токсичних серед відомих у даний час хімічним сполукам — діоксиновим домішкам [12, 13].

Причини виникнення гострих отруєнь 2,4-Д нами було вивчено на прикладі 3 випадків (43 буряківника с. Криве Озеро Миколаївської області, 24 рільника с. Тубельці і 10 рільників с. Хрещатик Черкаської області). Хімічні дослідження рівнів залишків пестицидів у повітрі робочої зони та об'єктах навколишнього середовища на місцях подій, у біосередовищах постраждалих осіб проведені методами тонкошарової газової та високоефективної рідинної хроматографії співробітниками лабораторії аналітичної хімії пестицидів та лабораторії гігієни праці і токсикології хімічних речовин. Оцінка функціонального стану нервової системи ґрунтувалась на даних об'єктивного загальноклінічного обстеження, інструментальних досліджень (ЕЕГ, ЕХО ЕГ, РЕГ). Також проводились функціональні проби для об'єктивного вивчення стану периферичного відділу нервової системи (холодова і пальцьова адреналінова проби), що були нами модифіковані для діагностики токсичної поліневропатії. Функціональний стан вищої нервової діяльності вивчався за допомогою коректурної проби, словесно-асоціативного експерименту, функціонального дослідження пам'яті, хронорефлексометрії сенсомоторних реакцій на звуковий і світловий подразники. Оцінку особливостей внутрішньоклітинного метаболізму здійснювали за допомогою комплексних цитохімічних досліджень клітин крові. Вивчення стану імунної системи з оцінкою субпопуляцій імунокомпетентних T- і B-клітин і комплементарної активності сироватки крові був доповнений визначенням таких показників, як титр гетерогенних аглютининів і диференційний аналіз фракції циркулюючих імунних комплексів. Отримана в процесі дослідження кількісна інформація була внесена в комп'ютерну базу даних і статистично оброблена з визначенням похибки, похибки математичного очікування і достовірності за методом Стьюдента-Фішера.

У результаті комплексного санітарно-гігієнічного обстеження місць пригоди та вивчення стану здоров'я робітниць встановлено можливі причини всіх трьох випадків отруєнь — грубе порушення регламентів застосування пестицидів (недотримання термінів очікування виходу на оброблені агрохімікатами угіддя, відсутність або ігнорування необхідної санітарно-захисної смуги між оброблюваними площами). Можливо, що крім цього на розвиток гострого отруєння могли вплинути й інші токсичні сполуки. Так, хлористий метилен і хлороформ за певних умов, як було показано в умовах лабораторного експерименту, можуть утворюватися із залишків пестицидів, агрохімікатів та продуктів їх взаємодіїї і мігрувати з грунту в повітряне середовище, створюючи небезпечні для здоров'я концентрації або певний фон, який сприяє прояву токсичної дії інших хімічних сполук. Клінічні прояви гострого отруєння були однотипними у всіх вивчених випадках та у гострий період складалися з таких ознак: подразнення слизових оболонок дихальних шляхів і ротової порожнини, інтенсивної гіперемії обличчя, головного болю, гіпотонії, брадікардії, що є типовими для амінної солі 2,4-Д. Дослідження біосередовищ постраждалих осіб виявляли наявність амінної солі 2,4-Д, що також підкреслює її провідну роль в отруєнні.

Серед клінічних проявів у постраждалих переважали неврологічні порушення: їх турбували головний біль, запаморочення, нудота, блювання, загальна слабкість, хиткість ходи, оніміння слизових язика і губ, відчуття оніміння, судоми в кінцівках. Дослідження стану черепно-мозкових нервів показало, що серед патології превалювали порушення окомоторних нервів (III, IV і VI пари) легкого ступеня, що у 12 хворих (15,6%) проявлялося недоведенням очних яблук, легкою анізокорією — у 3 хворих (3,9%), ослабленням акту конвергенції й акомодації — у 30 (39%). У 18 випадках (23,4%) відзначалось зниження корнеальних рефлексів або їх відсутність. В окремих випадках відмічався біль під час надавлювання в типових точках виходу трійничного нерва: над- і підорбітальній, лобній, щелеполицьовій, щелепоскроневій і, дещо рідше, підборідній. У 19 постраждалих (24%) відзначався інтенсивний біль в області очних яблук. У 10 випадках (13%) виявлені ділянки гіперестезії або гіпалгезії у зонах інервації трійничного нерва; у 13 випадках (16,9%) відзначалися парестезії в області обличчя, у порожнині рота, особливо язика, відчуттям печіння та поколювання, а також у 9 випадках (11,7%) — в області губ. У 11 випадках (14%) відзначалася асиметрія носо-губних складок, у 7 випадках (9,1%) — девіація язика, у 17 випадках (22,1%) — гіпомімія, у 20 випадках (26%) — легкий горизонтальний ністагм. У частини хворих виявлено субкортикальні рефлекси: орального автоматизму — у 10 чоловік (13%) і Марінеску-Родовичі — у 36 чоловік (46,8%). У хворих з астено-вегетативним синдромом вони були виявлені тільки у 13 із 55 осіб (24%) і в усіх випадках енцефалопатії (23 особи). Вплив гербіциду 2,4-Д і його метаболітів на нервову систему супроводжувався вираженими порушеннями координаторної сфери, що були більш вираженими в гострий період отруєння. У перші дні після отруєння в 35 хворих (45,5%) відзначалося похитування у позі Ромберга, у 42 хворих (54,5%) — статичний тремор пальців витягнутих рук і вій, рідше відзначався динамічний тремор — у 25 хворих (32,5%) і лише в 5 випадках (6,5%) — інтенційний. У 28 випадках (36,4%) виявлено нечітке виконання пальце-носової координаторної проби і в 16 випадках (20,8%) — колінно-п'яткової. Динамічне спостереження за хворими показало, що зазначені явища можуть прогресувати і набувати крайнього ступеня прояву, як це мало місце в хворої С. із розвитком Паркинсоноподібного синдрому, що призвів до стійкої втрати працездатності та інвалідизації.

Досить частими були й вегетативні розлади. Ступінь та характер їх прояву залежав від тяжкості гострого отруєння. Вони створювали несприятливий фон для плину неврологічних порушень анімального відділу нервової системи. Вегетативні розлади проявлялись акрогіпотермією в 46 випадках (59,7%), акрогіпергідрозом — у 31 випадку (40,3%), "мармуровістю" шкіри — у 21 випадку (27,3%), червоним розлитим стійким дермографізмом — у 25 випадках (32,5%), брадікардією — у 24 випадках (31,2%), гіпотонією — у 54 випадках (71,1%) і синусовою аритмією — в 9 випадках (11,7%). У осіб із проявами токсичної енцефалопатії, починаючи з гострого періоду, спостерігались вегетативні кризи, частіше за симпато-адреналовим типом. Вони супроводжувались підвищенням артеріального тиску, лихоманкоподібною реакцією, вазомоторними периферичними реакціями, нерідко з психомоторними порушеннями, сильним потовиділенням під час приступу і сечовипусканням по його завершенні.

Враження периферичного відділу нервової системи проявлялось розвитком токсичних периферичних поліневропатій із яскраво вираженими порушеннями в сенсорній сфері. Гіпестезії за поліневритичним типом нерідко супроводжувалися явищами парестезії, які викликали найбільше занепокоєння в нічний час або в стані спокою. Ділянки гіпестезії частіше були по типу "високих рукавичок" і "чобіт" у 30% випадків (23 особи) і нерідко супроводжувалися явищами гіперпатії в дистальних відділах кінцівок. Невеликі за розмірами ділянки гіпестезії по типу "шкарпеток" на нижніх кінцівках, а також тих, що поширювались не тільки на гомілку, а й на все стегно (по типу "панчіх"), зустрічалися з однаковою частотою у 15,6% випадків (12 осіб). Сенсорні розлади носили розповсюджений характер і були досить стійкими протягом тривалого процесу диспансерного спостереження. У 10 випадках (13%) виявлені ділянки гіпестезії в зоні інервації трійничного нерва, а сенсорні розлади визначалися як на верхніх, так і на нижніх кінцівках і були, як правило, симетричними. Крім сенсорних розладів, у клінічній картині мали місце і вегетативні порушення, що проявлялись акрогіпотермією — у 59,7% випадків, акроціанозом — у 40,3% випадків і мармуровістю шкіри кінцівок — у 27,3% випадків, у виражених випадках супроводжувалися ще й набряками кінцівок, а у 24 осіб (31,2%) спостерігались трофічні зміни шкіри (сухість і тріщини). Встановлений певний взаємозв'язок між ступенем прояву сенсорних і вегетативно-трофічних розладів. В поодиноких випадках (5,2%) виявлені ізольовано тільки сенсорні розлади, які були лише в осіб із легким ступенем гострого отруєння, що були розцінені як окремі ознаки вегетативно-сенсорної поліневропатії.

У залежності від ступеня прояву неврологічних порушень у 55 хворих (71,4%) було діагностовано астено-вегетативний синдром (АВС), у 23 хворих (29,9%) — токсична енцефалопатія (ЕП). Астено-вегетативний синдром I ступеня характеризувався функціональною і психічною підвищеною стомлюваністю, головним болем, частіше скроневої і тім'яної локалізації, явищами дратівливої слабкості, порушенням сну. Ці розлади супроводжувалися зниженням фону настрою. Астено-вегетативний синдром II ступеня встановлювався у випадках, коли до зазначених симптомів приєднувалися такі ознаки, як зниження або підвищення сухожильних рефлексів, млявість підошвних і черевних рефлексів, відзначалися явища вегетативної дисфункції (вазомоторні розлади по типу судинних кризів, частіше симпато-адреналового типу), червоний стійкий дермографізм, гіпергідроз, брадікардія, синусова аритмія, гіпотонія, схильність до невротичних реакцій.

Синдром токсичної енцефалапатії I ступеня встановлювався у випадках із більш вираженими неврологічними порушеннями при постійному інтенсивному головному болю дифузійного характеру, запамороченні, відчутті важкості в голові та закладеності у вухах; при наявності десіменованої неврологічної симптоматики у вигляді гіперестезії, світлобоязні, активації субкортикальних рефлексів, помірно виражених ознак ураження окомоторних і інших черепно-мозкових нервів, легкого горизонтального ністагму, підвищення сухожильних рефлексів, анізорефлексії. Другий ступінь ЕП був діагностований у випадках, коли до перерахованих симптомів ЕП приєднувались ще більш виражені ураження ЦНС з ознаками пірамідізації, паркинсоноподібного синдрому, судорожною готовністю, яка проявлялась змінами ЕЕГ на фоні грубої десинхронізації біоелектричної активності мозку, із частими вегетативно-судинними пароксизмами. Третій ступінь ЕП було діагностовано в осіб із важким плином токсичного процесу, що супроводжувався порушенням свідомості в гострий період інтоксикації, психомоторним збудженням або загальною загальмованістю на фоні пригнічення бульбарних рефлексів і різкого пригнічення судиномоторного центру. Водночас це супроводжувалось вираженою гіпотонією, брадікардією і порушенням серцевого ритму. Аналіз ЕЕГ у цих хворих показав, що в осіб із гострим отруєнням 2,4-Д частіше відзначалися помірно виражені загальномозкові зміни біоелектричної активності. Якщо в 24 практично здорових осіб були відсутні ознаки осередкових змін, судорожної готовності, а у структурі біоелектричної активності мозку переважав a-ритм, що часто носив сплющений, помірно дезорганізований характер, то у хворих після гострого отруєння часто відзначалася дезорганізація ритміки з переважанням коливань у низкочастотному a- і d-діапазонах, особливо при токсичній енцефалапатії.

В результаті проведених досліджень уточнена синдромологія ураження нервової системи у разі гострих отруєнь 2,4-Д. Ураження центральної ланки нервової системи частіше всього проявлялось астено-вегетативним синдромом (у 71,4% випадків) і дещо рідше — енцефалопатією (у 29,9% випадків). Топічно ураження головного мозку частіше супроводжувались порушеннями функції стовбурних структур і вегетативних центрів, що клінічно проявлялося переважно ураженням окомоторних нервів і різноманітних вегетативних порушень. Про залучення в патологічний процес кори головного мозку і зниження її впливу на всі інші відділи нервової системи свідчить поява субкортикальних і підвищення з розширенням рефлексогенных зон сухожильних і периостальних рефлексів, частота та ступінь прояву яких залежала від ступеня отруєння. Слід зазначити, що при спробі знайти взаємозв'язок між ступенем прояву неврологічних порушень і рівнем вмісту в біосередовищах гербіциду 2,4-Д в осіб, що перенесли гостре отруєння, не було виявлено достовірного зв'язку. Це, можливо, пов'язано із широким діапазоном індивідуальної чутливості до даного ксенобиотика, про що повідомляли Rosenberg J. et al.

Експериментально-психологічні дослідження показали, що після гострого отруєння похідним 2,4-Д у хворих відзначається зниження таких нейропсихічних реакцій, як увага, мислення, довгострокова й асоціативна пам'ять. У постраждалих виявлено також порушення взаємовідносин процесів активації і гальмування, уповільнення психічних процесів, при цьому виявлено залежність наведених порушень від ступеня прояву неврологічної симптоматики. Більш виражені порушення були в осіб із клінічними проявами гострого отруєння, що супроводжувалось токсичною енцефалопатією. Виходячи з даних експериментально-психологічних та інструментальних досліджень, стає очевидною доцільність призначення з лікувальною метою ноотропних препаратів, а отримані резьтати цих досліджень можуть бути використані для топічної діагностики вогнищ найбільшого ураження центральної ланки нервової системи.

Застосований методичний підхід до вивчення стану периферичного відділу нервової системи у постраждалих осіб після гострого отруєння 2,4-Д дозволив виявити основний механізм патологчних змін, що полягає у порушенні реактивності a-адренорецепторів периферичних судин. Виявлені закономірності дозволили розробити і впровадити інформативні адреналінову та холодову проби для ранньої об'єктивної діагностики вегетативно-сенсорної поліневропатії.

Патогенетичною основою розвитку клінічних проявів гострого отруєння є розвиток короткочасного екзотоксикозу внаслідок швидкої елімінації похідних дихлороцтової кислоти та тривалого за часовим проміжком процесу відповідних реакцій організму на розвиток тканинної гіпоксії, а також складних біохімічних процесів, у яких беруть участь самі похідні та продукти їх перетворень в організмі. Патогенетичними основами тривалої персистенції окремих клінічних проявів можуть бути морфологічні зміни в тканинах та тривала присутність в організмі продуктів біотрансформації токсиканту (особливо циклічних сполук) та діоксинових домішок, що можуть також бути і причиною розвитку у подальшому пухлинних процесів.

Окремі літературні джерела містять дані про патоморфологічні зміни, що також можуть внести визначений внесок у розуміння патогенезу інтоксикації. Так, за даними деяких авторів, у самогубців, що випивали комплексний гербіцидний препарат на основі 2,4-Д у формі розчинної диметиламінної солі, спостерігалася гостра деміелінізація мозку [2] та виражена дегенерація гангліозних клітин мозку [4]. Таким чином, 2,4-Д здатний викликати органічні порушення в ЦНС, а патологоанатомічна картина відрізняється розмаїтістю клінічних проявів, які залежать від багатьох чинників та умов, за яких відбулось отруєння.

Тому у гострий період інтоксикації коплексне лікування має включати недиференційовані детоксикаційні заходи у зв'язку з відсутністю антидотів для цього класу сполук, які у тяжких випадках окрім форсованого діурезу [14] та ентеросорбції мають включати екстракорпоральні методи (гемосорбцію, гемодіаліз). Патогенетична терапія має включати також призначення антигіпоксантів, серед яких найбільшу ефективність, за нашими спостереженнями, проявляють ноотропні препарати.

Ноотропні препарати мають здатність специфічно впливати на вищі інтегративні функції мозку, покращувати пам'ять, покращувати процес навчання, стимулювати інтелектуальну діяльність, підвищувати резистентність мозку до дії пошкоджуючих факторів, покращувати кортико-субкортикальні зв'язки. При цьому вони мають здатність покращувати виконавчі (пізнавальні) функції не тільки у хворих, а навіть у здорових осіб. На відміну від психостимуляторів мобілізуючого типу ноотропи не викликають психомоторного збудження, виснаження функціональних можливостей організму та звикання.

Основні фармакологічні властивості ноотропів полягають у безпосередній активації процесів енергопродукції в нейронах, покращенні мозкового кровообігу та мікроциркуляції, метаболізму нейротрансмітерів та водночас зміні чутливості до них мембранних рецепторів, у нейротрофічній та нейромодулюючій дії [3].

В основі терапевтичної дії даної групи препаратів лежать такі механізми, як покращення енергетичного стану нейронів (посилення синтезу АТФ, антигіпоксичний і антиоксидантний ефекти), активація пластинних процесів в ЦНС за рахунок посилення синтезу РНК і білків, полегшення процесів синаптичної передачі імпульсів нейронами, покращення утилізації глюкози нервовою тканиною та мембранстабілізуюча дія.

Вказана фармакологічна активність та механізми її реалізації дозволяють використовувати ноотропні препарати не тільки для покращення мнестичних функцій організму чи стану нервової системи, а й з метою нормалізації обміну речовин та корекції порушень метаболізму при ішемічних станах, травмах головного мозку, інтоксикації, при значному виснаженні внаслідок травми, хвороби чи перенесеного оперативного втручання, при наявному тривалому больовому синдромі, стресі і навіть у перинатології [1].

Надзвичайно важливого значення набуває у комплексному лікуванні гострих отруєнь дієтотерапія, що пояснюється наявними порушеннями травної та гепатобіліарної систем внаслідок їх прямого чи опосередкованого ураження. Тому у перші дні слід віддавати перевагу продуктам з високим вмістом пектинів та харчових волокон, що дозволяє інтенсифікувати процеси детоксикації та посилити перестальтику кишечника, яка внаслідок міотоксичної дії погіршується. Значного впливу на перебіг ендо- та екзотоксикозу можуть чинити натуральні чи відновлені із концентратів фруктові та овочеві соки, що поряд з посиленням діурезу можуть бути потужним джерелом антиоксидантів та мінеральних речовин, баланс яких може порушуватись внаслідок інтенсивної інфузійної терапії.

Результати проведених досліджень причин розвитку гострих отруєнь гербіцидом 2,4-Д та їх основних клінічних проявів дозволили зробити такі висновки:
- використання індустріальних технологій у сільському господарстві із застосуванням пестицидів і агрохімікатів, з залученням працівників до виконання ручних робіт щодо догляду за рослинами може призводити до створення несприятливих умов праці і навіть розвитку гострих отруєнь;
- в клінічній картині гострих отруєнь комплексом пестицидів, мінеральних добрив і продуктів їх взаємодії і розпаду при провідній ролі гербіциду 2,4-Д переважають неврологічні порушення: астено-вегетативний синдром з вегетативними кризами, переважно симпато-адреналового характеру, токсична енцефалопатія і вегетативно-сенсорна поліневропатія;
- особливості токсичної енцефалопатії характеризуються ураженням околомоторних нервів (у 58,5% випадків), активацією субкортикальних (59,8%) і пожвавленням сухожильних рефлексів (у 68,9% випадків) та порушеннями психоемоційної сфери;
- у структурі біоелектричної активності мозку постраждалих осіб зменшується питома вага a-ритму і b-активності спостерігається переважно ЕЕГ з ознаками грубої дезорганізації;
- нейро-психологічні порушення у хворих після перенесеної інтоксикації характеризуються зниженням показників уваги, ослабленням функції мислення, погіршенням показників довгострокової й асоціативної пам'яті;
- в основі патогенезу токсичних поліневропатій при гострих отруєннях комплексом пестицидів, мінеральних добрив і продуктів їх взаємодії і розпаду лежить підвищення реактивності a-адренорецепторів периферичних судин; - пальцьова адреналінова і холодова проби дозволяють об'єктивізувати діагностику на ранніх, ще доклінічних стадіях токсичних вегетативно-сенсорних поліневропатій;
- комплексна терапія осіб, що перенесли гостре отруєння гербіцидом, має включати недиференційовану дезінтоксикаційну терапію з обов'язковим використанням вуглецевих сорбентів та ноотропних препаратів на фоні раціональної дієтотерапії.

Література
1. Smith G.A.H., Pearce N.E. 2,4-D as a global pollutant // Chemosphere. —1986. —V.15. —P. 95–98.
2. Sauerhaff M.N., Braun W.H., Blau G.E. & Lebeau J.E. The fate of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) following oral administration to man // Toxicology. —1977. —Vol. 8. —P. 3–11.
3. National Research Council of Canada Associate Committee on Scientific Criteria for Environmental Quality. Phenoxy herbicides Their effects on environmental quality., Ottawa.: NRCC Publications Service. —2002. —437 p.
4. Niclesen K., Kaempe B. & Jensen-Holm J. Fatal poisoning in man by 2,4-D: determination of the agent in forensic materials // Acta pharmacol. toxicol. —1965. —Vol. 22. —P. 224–234.
5. Cockerham L.G., Shane B.S. Basic Environmental Toxicology. —Boca Raton, Fl.: CRC Press. —1994. —627 p.
6. Delarrard J.& Barbaste Intoxication suicidaire mortelle agrochimique de l'hormone desherbante 2,4-D // Arch. Mal. prof. Med. Trav. Secur. Soc. —1969. —Vol. 30 (7-8). —434 p.
7. Bradberry S. M ., Vale J. A. Poisoning with chlorphenoxy herbicides: Clinical features // J. Clinical Toxicol. —1999. —Vol. 37, №3. —P. 358–359.
8. Brandt M.R. Herbatox poisoning: A brief review and a report of a new case // Ugeskr. Laeg. 1991. —№133 (11). —P. 342–356.
9. Harris S.A., Solomon K.R., Stevenson G.R. Exposure of homeowners and bystanders to 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) // J. Environ. Sci. Health. —1992. —№27(1). —P. 23–38.
10. Dudley A.W. & Trapar N.T. Fatal human ingestion of 2,4-D a common herbicide // Arch. Pathol. —1972. —N94. —P. 270–275.
11. Rosenberg J. 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) Evalution of human health hazards // Berkelay, California.: Hazard Alert System Epidemiological Studies Laboratory. —2002. —87 p.
12. Hodgson E., Levi P.E. Textbook of modern toxicology. —Appleton and Lang. —1997. —496 p.
13. Rappe C. & Buser H.R. Ocupational exposure to polychlorinated dioxins and dibenzofurans. In: Choudhary G. Chemical hazards in the workplace: Measurement and Control., Washington, D.C., American Chemical Society. —1981. —P. 319–342. (ACS Symposium Series49).
14. Proudfood A.T. Chlorphenoxy herbicides: Management — how effective is urine alkalization? // J. Clinical Toxicol. —1999. —Vol. 37, №3. —359 p.
15. Prescott I.F., Park J.& Darien I. Treatment of severe 2,4-D and mecoprop intoxication with alkaline diuresis // Br. J. Clin. Med. Pharmacol. —1979. —N7. —P. 111–116.
16. Андреев Б.В. Ноотропные средства // Мир Медицины. —1998. —№8. —С. 25–28.
17. Варпаховская И. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России // Ремедиум. —1997. —№7. —С. 3–8.
18. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. —1998. —№4. —С. 3–9.
19. Differential therapy led to the patients' vegetative status normalization // Arch. Clin. Exp. Med. —2003. —Vol. 12, №1. —P. 16–19.
20. Васильева Е. В., Лопаткин О. Н., Морозов Ю. Е., Зарубин В. В. Определение тяжести эндогенной интоксикации по уровню среднемолекулярных пептидов // Судебно-медицинская экспертиза. —2004. —№4. —C. 41–48.
21. Clark WR, Winchester JF. Middle molecules and small-molecular-weight proteins in ESRD: Properties and strategies for their removal. —Adv Ren Replace Ther. 2003 Oct;10(4):270-278.
22. Pichiule P., Chavez J. C., LaManna J. C. —Hypoxic Regulation of Angiopoietin-2 Expression in Endothelial Cells. —J. Biol. Chem. —2004. —N 279(13). —P. 12171–12180.