616.149-008.341.1-036.4-084:[612.392.9+615]:546.172.6-31

НУТРИЕНТПРОФИЛАКТИКА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С РАЗВИВАЮЩЕЙСЯ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В УСЛОВИЯХ ПОВЫШЕННОЙ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЙ СОСУДИСТОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Великая Н.В., кандидат мед. наук*, Залесский В.Н., кандидат мед. наук**

*Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев
**Национальный научный центр "Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, Киев

SUMMARY. Modern points of view on factors, which cause low hepatical level of venious pression (high intrahepatical vessel resistance), and also the pharmacological methods of treatment and nutritial prophylaxis of portal hypertension at patients with chronical diffuse hepatic diseases.

Почти четверть популяции населения нашей планеты имеют заболевания печени. В связи с неуклонным ростом частоты заболеваний печёночной ткани, характеризующихся прогрессирующим течением и неблагоприятным медико-социальным прогнозом, велика актуальность вопросов оптимизации базисной фармакотерапии и разработки программ нутриентпрофилактики, направленных на нормализацию функционального состояния печени при хронических диффузных заболеваниях (ХДЗП). В мировой гепатологической практике основным принципом ведения больных с ХДЗП остается щадящее отношение к печени, что достигается путем сведения к минимуму экзотоксического воздействия, а также благодаря применению препаратов с гепатопротекторными свойствами [1]. Однако ранние патологические изменения (печеночная дисфункция) на уровне микроциркуляторного русла печёночной ткани интенсивно исследуются и разрабатываются современные подходы их лекарственного и нутритивного контроля.

Известно, что метаболическая зонация гепатоцитов печёночных долек существенно зависит от кровотока по ветвям портальной вены и печёночной артерии к центральной вене в пределах дольки. При этом печeночный кровоток формируется на уровне трех микроциркуляторных зон: клетки зоны 1 (перипортальная зона), которые расположены непосредственно у афферентных сосудов и получают кровь богатую кислородом и питательными веществами; клетки зоны 2 (центролобулярная зона) лежат дистальнее, а кооперация клеток зоны 3 (перивенозная зона) расположена у терминальной печеночной вены. Создающийся, таким образом, градиент кислорода и питательных веществ определяет зонацию клеток печеночного сообщества по характеру метаболизма. Однако в условиях развивающейся портальной гипертензии, обусловленной снижением печёночного градиента венозного давления, формируется повышенная внутрипеченочная сосудистая резистентность портальному кровотоку, которая является первопричиной в патофизиологической цепи портальных патологических событий, а также главным фактором развития последующих морфологических изменений при ХДЗП. В этой связи, наряду с разработкой фармакологических стратегий лечебного воздействия, особую актуальность приобретают вопросы нутриентпрофилактики повышенного риска развития вазоконстрикции или ухудшения вазодилятации при развитии портальной гипертензии у больных ХДЗП.

Портальная гипертензия — клинический синдром, включающий патологически сниженный уровень градиента венозного давления в печёночной ткани и, соответственно, повышение внутрипечёночной сосудистой резистентности. Этот синдром встречается у многих больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, в том числе с развивающимся алкогольным циррозом, и включает целый ряд осложнений: кровотечение из варикозно расширенных гастроэзофагальных вен, гепаторенальный синдром, печёночную энцефалопатию и другие. Данные осложнения могут служить первичной причиной смертельных исходов и обуславливать направление таких больных на операцию трансплантации печени при развитии у них печёночного цирроза.

Хорошо известно, что пусковым фактором формирования и развития клинической симптоматики при портальной гипертензии является снижение печёночного градиента венозного давления, достигающего часто отметки 12 мм Hg [2, 3, 4]. Исследование печёночного градиента венозного давления (ПГВД) является надёжной, безопасной и достаточно хорошо воспроизводимой методикой оценки уровня внутрипечёночного сосудистого сопротивления, которое позволяет получить прогностическую информацию о степени развития алкогольного цирроза у больного или инициации цирротических процессов, ассоциированных с вирусной инфекцией [4, 5]. Оказалось, что показатель ПГВД на уровне 12 (и ниже) мм Hg [5] обуславливает риск развития кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка.

Снижение ПГВД более чем на 20% от исходного уровня также ассоциируется с заметным повышением риска кровотечения [5, 6, 7] и других осложнений [8, 9]. В этой связи считается общепринятым, что терапевтической мишенью в лечении портальной гипертензии является снижение ПГВД ниже 12 мм Hg (оптимальный уровень) или более чем на 20% от исходного уровня (удовлетворительный уровень).

Снижение ПГВД является следствием повышения внутрипечёночного сосудистого сопротивления (резистентности) портальному кровотоку [10]. Поэтому различные модуляторы портального давления могут иметь при этом эффективное терапевтическое применение. И действительно, редуцируя портальный венозный кровоток с помощью спланхнических вазодилятаторов (неселективные b-блокаторы, вазопрессин и его аналоги, соматостатин и его аналоги и др.), возможно эффективное снижение портального давления в пределах определённых отрезков времени [11, 12].

Альтернативным путём редукции портального давления является снижение внутрипечёночного сосудистого сопротивления (резистентности) к портальному кровотоку. Отмечено, что повышение резистентности к портальному кровотоку является основным фактором патофизиологического звена развития портальной гипертензии [13]. В процессе развития диффузных заболеваний печени, в частности, при инициации процессов алкогольного цирроза, повышение внутрипечёночного сосудистого сопротивления происходит на уровне микроциркуляторного русла. Это не только является фактором промоции последующих морфологических изменений, лежащих в основе развития таких внутрипечёночных процессов, как фиброз, тромбообразование, диффузное образование микроузелков, но и инициации активного сокращения различных типов клеток, в частности, гладкомышечных клеток стенок микрососудистой сети печени [14], а также внесосудистых клеток (миофибробласты, активированные "звёздчатые" клетки) [15], что способствует модуляции внутрисосудистого сопротивления [16].

В многочисленных исследованиях отражена роль этого клеточного пула в механизмах регуляции сосудистой резистентности. Инициация развития алкогольного цирроза регулирует соответствующий дефицит и ухудшение ответной реакции на действие вазодилятаторов, а также повышение синтеза и усиление ответной реакции на действие вазоконстрикторов, вызывающих динамическое повышение внутрипечёночной сосудистой резистентности [17]. Поэтому нарушение микроциркуляции печени при инициации развития алкогольного цирроза может явиться парадигмой эндотелиальной дисфункции с повышением сосудистого тонуса и ухудшением вазорелаксации [18]. Это, в свою очередь, приводит к существенному ограничению внутриклеточной продукции оксида азота (NO) [18, 19] наряду с усилением выброса различных вазоконстрикторных субстанций, в частности, таких как циклооксигеназа (COX) — зависимые простаноиды [20].

В фокусе данного аналитического исследования находятся вопросы методологии изучения градиента венозного давления в печени, предоставлены экспериментальные данные о методах восстановления повышенной внутрипечёночной сосудистой резистентности, появившиеся в последние годы, а также рассматриваются особенности новых терапевтических воздействий и нутриентпрофилактики на основе таргетного контроля (с учетом молекул-мишеней) портальной гипертензии в условиях клиники. В эксперименте на животных исследования печёночного сосудистого тонуса осуществляют в тесной взаимосвязи с оценкой портального давления и периферического печёночного кровотока в условиях перфузии печени [21, 22]. Хотя методология данных исследований не полностью соответствует требованиям комплексного анализа особенностей печёночной гемодинамики in vivo, применение, главным образом, метода перфузии a. hepatica и изучение эндогенных гуморальных агентов оказало неоценимую помощь в оценке процесса печёночного кровотока не только в норме, но и на модели развивающегося цирроза у животного. Разработанные модели развития цирроза на основе использования тетрахлористого углерода, а также с помощью перевязки общего желчного протока, позволили приблизить анализ полученных в эксперименте данных к уровню интерпретации результатов в клинических исследованиях [23, 24 ].

В условиях клиники исследовать особенности формирования печёночного градиента венозного давления до последнего времени не представлялось возможным так как отсутствовали достаточно точные и приемлемые подходы (неинвазивные или минимально инвазивные) для изучения особенностей портальной перфузии печени in vivo. Однако общий печёночный кровоток удалось исследовать с некоторыми ограничениями, обусловленными катетеризацией v. hepatica по методу Fick [25] с инфузией индоцианинового зелёного. Известно, что индоцианиновый зелёный метаболизируется только в печеночной ткани, поэтому его содержание в плазме может репрезентовать печёночный клиренс. На основе этих и последующих исследований разработанный метод фракционного клиренса ("hepatic extraction ratio") позволил осуществлять оценку общего печёночного кровотока (ОПК). Однако только одной оценки ОПК (суммарного портального кровотока и кровотока по a. hepatica) оказалось недостаточно для анализа повышенного внутрипечёночного сосудистого сопротивления к портальному кровотоку.

Вслед за возможностью анализа портального кровотока вместе с циркуляцией в синусоидах и циркуляцией в системе a. hepatica, отмечены возможности расчета сосудистого сопротивления синусоидов печени (СССП) на основании данных исследований печёночного градиента венозного давления (ПГВД), который позволил репрезентовать как СССП, так и показатель общего печёночного кровотока (ОПК) (рисунок 1).

Печёночный артериальный кровоток (ПАК) и печёночный портальный венозный кровоток (ППВК) соединяются на уровне перфузии синусоидов. При диффузных поражениях печени на фоне развивающегося алкогольного цирроза ППВК редуцирован (ослаблен) и функционирует благодаря открытию внутрипечёночных шунтов (ВШ) или т.н. портосистемным венозным коллатералям; в дальнейшем кровоток синусоидов (КС) снижается благодаря внутрипечёночному шунтированию потоков (или ПАК, или ППВК). Так как отсутствуют точные и клинически надежные методики исследования раздельно ПАК и ППВК, внутрипечёночная гемодинамика может быть оценена только расчетным путем (печёночная резистентность синусоидов, ПРС) на основе анализа печёночного градиента венозного давления (ПГВД) и общего печёночного кровотока (ОПК). При этом до настоящего времени комплексная оценка внутрипечёночной гемодинамики в условиях клиники остаётся крайне затруднительной.

В связи с тем, что часть крови, циркулирующей по a. hepatica (а также, по-видимому, портального кровотока) может проходить по внутрипечёночным шунтам, эти данные могут недостаточно точно отображать расчёт сопротивления синусоидов печени [26]. Не исключено, что данное ограничение (циркуляция по внутрипечёночным шунтам) может влиять на результаты исследований перфузии печени на модели формирования цирроза печени у животных. К тому же вклад кровотока по a. hepatica в повышение внутрипечёночного сосудистого сопротивления не получил ещё адекватной оценки при развитии алкогольного цирроза.

Определение печёночного градиента венозного давления (ПГВД) несет важную прогностическую информацию, касающуюся больных с формирующимся алкогольным циррозом [27]. Своевременное определение ПГВД оказалось крайне необходимым для классификации и прогнозирования течения портальной гипертензии [2, 28] и оценки реакции организма на лекарственную терапию [5], а также для контроля прогрессирования хронического гепатита С [29]. Большое значение имеет также тот факт, что мониторинг ПГВД сегодня становится надежным методом получения стабильных диагностических результатов исследований при формировании портальной гипертензии [30].

Наряду с клинической релевантностью метода ПГВД — мониторирования, его динамическая оценка позволяет также получить представление о состоянии сосудистого тонуса у больных с развивающимся алкогольным циррозом. Как было отмечено ранее, ограниченное высвобождение NO в печени при развитии цирроза, помимо повышения печёночного сосудистого тонуса и портального давления, приводит к тому, что печёночная ткань с признаками цирроза, по сравнению с нормальной, не способна приспособиться к нагрузке объемом, обусловленной, например, приемом пищи. В условиях физиологической нормы в печени снижена сосудистая резистентность, что обуславливается достаточным высвобождением NO в ответ на повышение портального кровотока, связанное с постпрандиальной гипертензией, в то время как у пациентов с развивающимся циррозом нарушен механизм постпрандиального повышения портального давления [31, 32]. Этот механизм обусловлен прогрессирующей дилятацией варикозно расширенных венозных сосудов у пациентов с признаками алкогольного печеночного перерождения [33].

В дополнение к вышеизложенному, постпрандиальное повышение портального давления, наблюдаемое при развивающемся циррозе, может быть использовано в качестве инструмента оценки клинической картины данного заболевания, а также степени выраженности внутрипечёночной эндотелиальной дисфункции и, кроме того, эффективности парафармакологических воздействий и нутриентпрофилактики в клинике [34, 35]. При этом существенное повышение портального давления может свидетельствовать о высокой степени выраженности печёночной эндотелиальной дисфункции. В то же время остается невыясненным вопрос о том, какая степень редукции портального давления требует лекарственной коррекции и нутриентпрофилактики при портальной гипертензии. Накопленные в основном в зарубежной литературе данные позволяют сегодня выявить лишь отдельные направления в профилактической и лечебной стратегии контроля повышения внутрипечёночного сосудистого тонуса при развитии портальной гипертензии у пациентов с формирующимся циррозом печени.

Существенным фактором повышения печёночного сосудистого тонуса при развитии алкогольного цирроза является недостаточность печёночной биодоступности NO, которая связана со снижением активности фермента NO-синтетазы (eNOS), а не со снижением уровня eNOS. Это обусловлено рядом условий: повышением взаимодействия eNOS с ингибитором белка кавеолина [36], понижением уровня фосфорилирования eNOS [37], повышением чувствительности eNOS к дефициту кофакторов (таких как тетрагидробиоптерин и L-аргинин) ферментов [38], а также повышением уровня распада NO вследствие активной генерации супероксидных радикалов [39].

Повышение печёночного сосудистого тонуса существенным образом влияет на активность других вазоактивных молекул: медиаторов адренергических влияний [40], ангиотензина [41], эндотелина [42], цистеиниллейкотриенов, тромбоксанов, CO и др. Нутриентпрофилактикое и лечебное воздействия при лечении больных с признаками портальной гипертензии должно быть направлено, в идеале, на снижение внутрипечёночной сосудистой резистентности, оказывая селективный эффект на систему микроциркуляции печени, максимально предупреждая и минимизируя риск развития системных реакций.

Среди продуктов растительного и животного происхождения известны соединения, потенциально способные осуществлять контроль сосудистой резистентности в локальных микрососудистых бассейнах (в т.ч. головного мозга, печени и т.д.), а также предупреждать повышенный риск развития вазоконстрикции/ухудшение вазодилятации. К ним относится винпоцетин ("vinpocetine") — алкалоид Vinka minor, обладающий существенным клиническим потенциалом в лечении сосудистой недостаточности, структура которого представлена на рисунке 2.

Двойной слепой контроль его эффективности был проведен у пациентов с ишемическим инсультом более чем в 40 центрах Японии и США [43]. Результаты перекрестного сравнения эффективности между винпоцетином, фенпротил тартратом и дигидроэрготоксинмезилатом показал, что винпоцетин (в суточной дозе 15 мг) демонстрировал существенное улучшение состояния у 2/3 пациентов по сравнению с двумя другими тестируемыми препаратами. Эти данные были подтверждены в дальнейшем результатами других (12) сравнительных исследований [44], где также отмечался превосходный эффект алкалоида Vinka minor у пациентов с сосудистой деменцией пожилого возраста на фоне снижения их уязвимости к инсультзависимой микроциркуляторной дисфункции.

При этом винпоцетин способствовал улучшению кислородтранспортной функции крови, наряду с выраженным вазодилятирующим действием, а также повышал уровень внутриклеточного содержания АТФ в эритроцитах периферической крови [45]. Вазодилятирующий эффект винпоцетина был обусловлен релаксацией гладкомышечных клеток кровеносных сосудов с участием NO [45], а также протекал на фоне торможения сгущения крови, что снижало высокий риск посттромботических осложнений. Кроме того, винпоцетин тормозил аггрегацию тромбоцитов и эритроцитов, а также индуцировал повышение подвижности мембраны красных клеток крови у пациентов с ишемическим инсультом [46]. Клинически валидные дозы винпоцетина (15–45 мг/сутки) позволили более эффективно, чем на периферических сосудах (системное действие), использовать его вазодилятирующий эффект в пределах микроциркуляторного русла отдельных органов, что выдвинуло это соединение в число более безопасных средств по сравнению с фармпрепаратами [45].

Наряду с вазодилятирующим эффектом винпоцетина, способностью улучшать перфузию сосудов микроциркуляторного русла, этот препарат стимулировал положительное влияние другого соединения растительного происхождения Ginkgo biloba, экстракт которого также получил распространение в лечении симптомов сосудистой недостаточности [47]. Проведенный еще в 1990-х годах [48] метаанализ, охвативший данные около 40 многоцентровых (двойной слепой контроль) исследований, показал, что в 17% случаев у пожилых и в 71% у молодых пациентов клинический эффект Ginkgo biloba достигал при пользовании средней дозы 160 мг/сутки на уровне удовлетворительной безопасности препарата и достаточно высокой степени нормализации им симптомов сосудистой недостаточности.

Проведенные в последующем метаанализы в 1998 году — ADAS [47] и в 1999 году [44] подтвердили высокую эффективность Ginkgo biloba в широком диапазоне (от 120 до 240 мг/сутки) терапевтической дозы, а также умеренную эффективность более высоких доз (240 мг/сутки) [47]. Наряду со стабилизацией сосудистого тонуса экстракт Ginkgo biloba тормозил процессы системного воспаления благодаря наличию в своем составе таких фитосоединенй как терпеноиды (антагонисты фактора активации тромбоцитов, PAF), а также флавоноидов — скавенжеров свободных радикалов, обеспечивающих также антиоксидантные свойства преперата.

Особый интерес, в русле рассмотрения возможного пролонгирования вазодилятирующих эффектов двух предыдущих соединений растительного происхождения, вызывает нутриент фосфатидилсерин (PS), выделенный из сырья растительного (соя) и животного (клетки мозга) происхождения. PS входит в состав мембран практически всех типов клеток человека и животных, а также отвечает за функцию клеточного выживания, контролируя процессы продукции АТФ, ионного гомеостаза и активации/деактивации многих регуляторных каскадов внутриклеточной сигнализации. Его клиническая эффективность находится на стадии интенсивных исследований [44], однако спектр его применения оказался достаточно широким — от контроля депрессивных состояний у пожилых и восстановления гормонального статуса у пациентов среднего возраста до купирования стрессассоциированных перегрузок мышц в спортивной медицине [49]. Оказалось, что PS способен к ревитализации метаболизма внутренних органов при сочетании с фактором роста нервов (NGF), подтвержденной методом магниторезонансной спектроскопии [50].

И, наконец, существенным фактом явилось наблюдение [51] о том, что некоторые нутриенты — отдельные аминокислоты и сахара — способствовали оптимизации роли нитропруссида натрия как эффективного донатора оксида азота.

К фармпрепаратам — донаторам NO, повышающим внутрипеченочную биодоступность NO, относятся нитровазодилятаторы (нитроглицерин, изосорбит динитрат, изосорбит 5-мононитрат), применяемые в лечении портальной гипертензии [52]. Изосорбит-5-мононитрат (Is 5 Mn) — наиболее подробно изученный нитрат, способный редуцировать печёночный градиент венозного давления у пациентов с формирующимся циррозом печени [53]. При этом его относительно высокие дозировки, оказывая влияние на спланхническую вазоконстрикцию, редуцировали портальный кровоток в общей реакции системной гипотензии. Низкие и средние дозы Is 5 Mn [53] при постоянном приеме снижали печёночный градиент венозного давления без редукции общего печёночного кровотока, участвуя в понижении печёночной сосудистой резистентности [54]. Однако этот препарат не оказывал благотворного влияния на впервые выявленные варикоззависимые кровотечения [55]. Тканеспецифичным донатором NO для печени является препарат NCX-1000. Он применяется в качестве NO-высвобождающего производного урсодиоксихолевой кислоты, которая селективно метаболизируется в гепатоцитах, обладая протекторными свойствами при экспериментальной портальной гипертензии у животных [56]. Отмечена также его способность редуцировать внутрипечёночную гиперреактивность к агонистам a₁-адренорецепторов [57]. В отличие от Is 5 Mn, это сравнительно новое соединение обладает благоприятным воздействием на системную вазодилятацию и может быть использовано в высоких дозах для контроля микроциркуляторных реакций в печени в качестве монотерапии развивающегося алкогольного цирроза, или в сочетании с b-блокаторами. Другой селективный донатор NO — V-PYRO-NO, как показали эксперименты на животных с перевязкой общего желчного протока, также отличается высокой эффективностью [58]. Эти соединения оптимизировали пилотные проекты по изучению гемодинамических эффектов у больных с развивающимся алкогольным циррозом в условиях клиники [59].

К препаратам, повышающим внутрипечёночную биодоступность NO, относятся статины, известные также как индукторы АКt-зависимого eNOS фосфорилирования [60] и ингибиторы цитотоксических эффектов супероксид-аниона [61]. К другим механизмам, с помощью которых статины могут усиливать продукцию NO, относят повышение экспрессии eNOS с помощью стабилизации мРНК, редукцию экспрессии кавеолина, а также энхансерное взаимодействие с HSP-90 и тетрагидробиоптерином [62]. Все эти эффекты достигаются в результате повышения синтеза NO и последующего повышения внутрипечёночной NO-биодоступности на фоне стабилизации эндотелиальной дисфункции у больных диабетом второго типа, артериальной гипертензией с гиперхолестеринемией.

Интересно отметить, что симвастатин способствовал усилению продукции NO печенью и снижению печёночной сосудистой резистентности у больных с формирующимся циррозом, как оказалось, благодаря повышению уровня NO в печени, снижению сосудистой резистентности синусоидов печени и заметному снижению повышенного постпрандиального портального давления, которое отражает состояние, связанное с кровотокзависимой вазорелаксацией сосудов микроциркуляторного русла печени [35].

Другим важным направлением явилось использование L-аргинина в качестве прекурсора биосинтеза NO, эффективно снижающего портальное перфузионное давление (in vitro) и индуцирующего печёночную вазодилятацию у пациентов с развивающимся алкогольным циррозом [63].

К методам молекулярной медицины относится генная терапия, которая также оказалась весьма эффективной в повышении внутрипечёночной продукции NO. Внутрипортальная инъекция аденовирусного переносчика, присоединенного к гену, кодирующему активность фермента NO синтетазы (NOS) [64] или конститутивной его изоформы АКt [37], способствовала внутрипечёночному усилению синтеза NO. Усиление экспрессии NOS ассоциировалось с достоверной редукцией портального давления у экспериментальных животных с развивающимся алкогольным циррозом печени. Данная лечебная стратегия, по-видимому, может найти свое клиническое применение в будущем.

У больных с развивающимся алкогольным циррозом также применяют анти-альфа-адренергические препараты, блокирующие повышенную вазоконстрикцию, к которым относятся празозин [65]. Эта редукция, связанная с повышением печёночного кровотока, указывала на снижение печёночной сосудистой резистентности [65, 66]. Однако наряду с влиянием других системных вазодилятаторов, введение празозина сопровождалось, наряду со снижением артериального давления, развитием системной сосудистой резистентности на фоне активации эндогенных вазоактивных молекул плазмы, повышающих её объем, а также способствующих накоплению солей натрия и скоплению свободной жидкости [65]. Эти реакции ограничили применение празозина в качестве препарата для монотерапии портальной гипертензии и способствовали использованию в качестве сопутствующего средства другого соединения — пропранолола [16].

Такое сочетание двух лекарственных средств оказалось достаточно эффективным в период редукции печёночного градиента венозного давления по сравнению с комбинированным влиянием пропранолола + Is 5 Mn [2]. Однако для этого варианта комбинации препаратов рандомизированные многоцентровые исследования ещё не завершены. Среди неселективных b-блокаторов с анти-альфа-адренергической активностью известен препарат карведилол, который, как было показано, обладает выраженным эффектом редуцировать ПГВД в большей степени, чем пропранолол, как в остром, так и в хроническом клиническом исследованиях [67, 68]. Однако данные о рандомизированном анализе его эффективности по конечным точкам также отсутствуют.

Хорошо известна активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) у пациентов с развивающимся алкогольным циррозом. Активно изучаются гомеостатические механизмы взаимодействия системной и спланхнической вазодилятации, а также артериальной гипотензии на фоне портальной гипертензии. Подробно исследованные взаимоотношения между уровнем активации РАС и степенью выраженности портальной гипертензии у больных с развивающимся алкогольным циррозом [69] продемонстрировали, что инфузия ангиотензина II приводила к повышению портального давления путём индукции внутрипечёночного сосудистого сопротивлении (резистентности портальному). Эти наблюдения позволили наметить рациональные принципы потенциального использования ингибиторов АПФ в лечении портальной гипертензии.

Ингибиторы АПФ отличаются спектром селективности при повышении внутрипечёночной сосудистой резистентности. Так, каптоприл оказался не эффективным по отношению к стабилизации ПГВД [70] по сравнению с эналаприлом [71] на фоне оптимального уровня снижения АД. Наиболее эффективными препаратами для редукции портального давления на фоне "мягкого" снижения АД оказались лозартан и непептидный антагонист ангиотензин II рецептора (A II RA) [72]. Однако эти данные не удалось подтвердить в последующих наблюдениях [73, 74]. В то же время некоторые авторы отмечают, что обнаруженные различия могут быть обусловлены отсутствием стандартизации дизайна исследования (разброс дозировок, неадекватность отбора групп для исследования) [73]. С другой стороны, отмечена возможная роль печёночного фиброзообразования [75] при его АПФ-зависимом торможении замедленного прогрессирования.

Блокаторы эндотелинов — членов семейства вазоактивных пептидов (ET-1, ET-2 и ET-3) — связаны с влиянием на две большие группы эндотелиновых рецепторов (эндотелин А, ЕТА и эндотелин В, ЕТВ). У больных с формирующимся алкогольным циррозом отмечены повышенные уровни эндотелинов (ЕТ-1, ЕТ-3) в плазме [76] на фоне повышения уровня портального давления. В то же время влияние блокаторов эндотелинов, в частности препаратов Бозентан и др., на стабилизацию ПГВД изучены только в эксперименте на животных [77].

В эксперименте на животных с перфузией изолированных печёночных сосудов установлена эффективность блокаторов кальциевых каналов в редукции портальной гипертензии и ПГВД [78, 79]. Однако в отношении ряда антагонистов кальция (верапамил, нефидипин, никардипин) достоверные свидетельства оптимальной редукции отсутствуют [78]. В то же время показано, что введение нефидипина может несколько повысить ПГВД согласно механизмам спланхнической вазодитлятации [33]. В этой связи следует отметить, что антагонисты кальция могут иметь ограниченную эффективность в лечении портальной гипертензии.

Среди других блокаторов повышенного периферического сопротивления известен потенциал таких вазоактивных субстанций как цистеинил-лейкотриены — производные арахидоновой кислоты (после её оксигенации и денатурации 5-липоксигеназой). Эти соединения, обнаруживаемые в плазме в повышенном количестве у больных с формирующимся алкогольным циррозом [80], также были способны повышать внутрипечёночную сосудистую резистентность у интактных животных и с CCl₄-ассоциированным циррозом печени [81]. Эти реакции были достоверно повышены в цирротически измененной печени, что также обуславливалось гиперпродукцией цистеинил-лейкотриенов и повышением экспрессии мРНК-зависимой липооксигеназы. Ингибирование 5-липооксигеназы заметно редуцировало внутрипечёночную сосудистую резистентность в изолированной печени, подтверждая этим, что 5-липооксигеназозависимое высвобождение эйкозаноидов существенно повышает внутрипечёночную сосудистую резистентность к портальному кровотоку при развивающемся циррозе, что такой вид блокады может быть потенциально надёжным терапевтическим инструментом.

И, наконец, недавно появились предварительные сообщения, свидетельствующие о том, что продукция тромбоксана А₂ в повышенных количествах в цирротически изменённой печени также связана с повышением внутрипечёночного сосудистого сопротивления на фоне повышенного тонуса микрососудов печени [82]. С другой стороны, ингибирование циклооксигеназы-1 способствовало восстановлению дисфункции эндотелия в печёночных сосудах, а также их тонуса при развивающемся циррозе [20]. Дальнейшие исследования в этом направлении могут помочь определить степень полезности таргетной терапии ингибиторами тромбоксана А₂ или циклооксигеназы-1 в качестве средств воздействия на молекулы-мишени при портальной гипертензии в условиях клиники.

Заключение

Повышение внутрипечёночного сосудистого сопротивления резистентности портальному кровотоку и соответственно понижение печёночного градиента венозного давления является первопричиной в патофизиологической цепи развития портальной гипертензии и главным фактором развития морфологических изменений при хронических диффузных заболеваниях печени. Данным изменениям предшествуют явления повышения тонуса сосудов печени, связанные с недостаточностью внутрипечёночной биодоступности NO и повышением продукции циркулирующих и локально высвобождающихся вазоконстрикторов (ангиотензин, эндотелин, цистеинил-лейкотриены, тромбоксан и др.). Учет этих соединений в качестве молекул-мишеней обеспечивает эффективность таргетной терапии, направленной на снижение повышенной внутрипечёночной сосудистой резистентности путём редукции сосудистого тонуса. Среди лечебных таргетных стратегий наряду с нутриентпрофилактикой находятся такие направления, как использование системных и печеньспецифических донаторов NO, статинов, а также применение аденовирусных векторов переноса генного материала с целью повышения печёночной NO-синтетазозависимой биодоступности NO. Среди фармакологических препаратов получают развитие блокаторы вазоконстрикции, анти-a-адренергические соединения, а также блокаторы АПФ и другие средства в качестве лекарственных соединений при развитии портальной гипертензии у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

Литература
1. Дегтярева И.Н., Скрыпник И.Н., Невойт А.В. и соавт. Гепатопротекторы — антиоксиданты в терапии больных с хроническими диффузными заболеваниями легких // Новые мед. технологии. —2002. —№6. —С. 18–23.
2. Casado M., Bosch J., Garcia-Pagan J.C. et al. Clinical events after transjugular intrahepatic portosistemic shunt: correiation with haemodynamic findings. // Gastroenterology. —1998. —Vol. 114. —P. 1296–1303.
3. Garcia-Tsao G., Groszmann R.J., Fisher R.L. et al. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding // Hepatology. —1985. —Vol. 5. —P. 419–424.
4. Perello A., Escorsell A., Bru C. et al. Wedged hepatic venous pressure adequately reflects portal pressure in hepatitis C virus-related cirrhosis // Hepatology. —1999. —Vol. 30. —P. 1393–1397.
5. Fen F., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis // Lancet. —1995. —Vol. 346. —P. 1056–1059.
6. Markel C., Bolaguesi M., Sacerdeti D. et al. The haemodynamic response to medical treatment of portal hypertension as a predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis // Hepatology. —2000. —Vol. 32. —P. 930–934.
7. Villanuera C., Lopes-Balaguer J.M., Aracil C. et al. Maintenance of haemodynamic response to treatment for portal hypertension and influence on complications of cirrhosis // J. Hepatol. —2004. —Vol. 40. —P. 757–765.
8. Abraldes J.G., Tarantino I., Turnes J. et al. Haemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis // Hepatology. —2003. —Vol. 37. —P. 902–908.
9. Villanueva C., Miuana J., Ortiz J. et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding // N. Engl. J. Med. —2001. —Vol. 345. —P. 647–655.
10. Bosch J., Pizcueta P., Fen F. et al. Pathophysiology of portal hypertension // Gastroenterol. Clin. North Amer. —1992. —Vol. 21. —P. 1–14.
11. Bosch J., Mastai R., Kravetz D. et al. Effects of propranolol on azygos venous blood flow and hepatic and systemic haemodynamics in cirrhosis // Hepatology. —1984. —Vol. 4. —P. 1200–1205.
12. Burean C., Peron J.M., Alric L. et al. "A la carte" treatment of portal hypertension: adapting medical therapy to haemodynamic response for prevention of bleeding // Hepatology. —2002. —Vol. 36. —P. 1361–1366.
13. Sikuler E., Groszmann R.J. Interaction of flow and resistance in maintenance of portal hypertension in a rat model // Am. J. Physiol. —1986. —Vol. 250. —P. 205–212.
14. Kaneda K., Sogawa M., Matsumara A. et al. Endothelin-1 induced vasoconstriction causes a significant increase in portal pressure of rat liver: localized constrictive effect on the distal segment of preterminal portal venules as revealed by light and electron microscopy and serial reconstruction // Hepatology. —1998. —Vol. 27. —P. 735–747.
15. Pinzani M., Milani S., De Franco R. et al. Endothelin-1 is over-expressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells // Gastroenterology. —1996. —Vol. 110. —P. 534–548.
16. Albillos A., Garcia-Pagan J.C., Iborra J. et al. Propranolol plus prazosin compared with propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the treatment of portal hypertension // Gastroenterology. —1998. —Vol. 115. —P. 116–123.
17. Wiest R., Grossmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough // Hepatology. —2002. —Vol. 35. —P. 478–491.
18. Gupta T.K., Toruner M., Cheng M.F. et al. Endothelial dysfunction and decreased production of nitric oxide in the intrahepatic microcirculation of cirrhotic rats // Hepatology. —1998. —Vol. 28. —P. 926–931.
19. Rockey D.C., Chung J. Reduced nitric oxide production by endothelial cells in cirrhotic rat liver: endothelial dysfunction in portal hypertension // Gastroenterology. —1998. —Vol. 114. —P. 344–351.
20. Graupera M., Garcia-Pagan J.C., Pares M. et al. Cyclooxygenase-1 inhibition corrects endothelial dysfunction in cirrhotic rat livers // J. Hepatol. —2003. —Vol. 39. —P. 515–521.
21. Bosch J., Enriquez R., Groszmann R.J. et al. Chronic bile duct ligation in the dog: hemodynamic characterization of a portal hypertensive model // Hepatology. —1983. —Vol. 3. —P. 1002–1007.
22. Groszmann H.J, Bhathal P.S. Application of the isolated perfused rat liver preparation to pharmacological studies of the intrahepatic portal vascular bed // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. —1984. —Vol. 6. —P. 33–44.
23. Bosch X., Rodes J. Pulling basic and clinical research together // Lancet. —2000. —Vol. 355. —P. 730–732.
24. Horton B. From bench to bedside: research makes the translational transition // Nature. —1998. —Vol. 402. —P. 213–215.
25. Leevy C.M., Mendenhall C.L., Lesko W. et al. Estimation of hepatic blood flow with indocyanine green // J. Clin. —1962. —Vol. 41. —P. 1169–1179.
26. Huet P.M., Villenenve J.P., Pomier-Layrarques G. et al. Hepatic circulation in cirrhosis // J. Clin. Gastroenterol. —1985. —Vol. 14. —P. 155–168.
27. Bosch J., Abraldes J.G., Groszmann R.J. Current management of portal hypertension // J. Hepatol. —2003. —Vol. 38 (Suppl.). —P. 54–68.
28. Moitinho E., Esoozsell A., Bandi J.C. et al. Prognostic value of early measurement of portal pressure in acute variceal bleeding // Gastroenterol. —1999. —Vol. 117. —P. 626–631.
29. Burronghs A.K., Groszmann R., Bosch J. et al. Assessment of therapeutic benefit of autiviral therapy in chronic hepatitis C: is hepatic venous pressure gradient a better end point // Gut. —2002. —Vol. 50. —P. 425–427.
30. Groszmann R.J., Wongcharatrawce S. The hepatic venous pressure gradient: anything worth doing should by done right // Hepatology. —2004. —Vol. 39. —P. 280–282.
31. O'Brien S., Keogan M., Patchett S. et al. Postprandial changes in portal hemodynamics in patients with cirrhosis // Gut. —1992. —Vol. 33. —P. 364—367.
32. Orrego H., Mena I., Baraona E. et al. Modifications in hepatic blood flow and portal pressure produced by different diets // Am. J. Dig. Dis. —1965. —Vol.10. —P. 239–248.
33. Bosch J., Garcia-Pagan J.C. Complications of cirrhosis: 1. Portal hypertension // J. Hepatol. —2000. —Vol. 32. —P. 141–156.
34. Bellis L., Berzigtti A. Abraldes J.G. et al. Low doses of isosorbide mononitrate attenuate the postprandial increase in portal pressure in patients with cirrhosis // Hepatology. —2003. —Vol. 37. —P. 378–384.
35. Zafra C., Abraldes J.G., Turnes J. et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis // Gastroenterology. —2004. —Vol. 126. —P. 749–755.
36. Shah V., Cao S., Hendrickson H. et al. Regulation of hepatic eNOS by caveolin and calmodulin after bile duct ligation in rats // Am. J. Phisiol. Gastrointestinal. Liver Phisiol. —2001. —Vol. 280. —P. 1209–1216.
37. Morales-Ruis M., Cejudo-Marth P., Fernandez-Varo G. et al. Transduction of the liver with activated AKt normalizes portal pressure in cirrhotic rats // Gastroenterology. —2003. —Vol. 125. —P. 611–617.
38. Wever R.M., Vandet T., Vanrijn H.J. et al. Tetrahydrobiopterin regulates superoxide and nitric oxide generation by recombinant endothelial nitric oxide syntheses // Biochem. Biophys. Res. Commun. —1997. —Vol. 237. —P. 340–344.
39. Wever R.M., Vanpelt J.F., Nevens F. et al. Low NO bioavailability in CC14 cirrhotic rat livers mint regults from low NO synthesis combined with decreased superoxide dismutase activity allowing superoxide-mediated NO breakdown: a comparison of two portal hypertensive rat models with healthy controls // Comp. Hepatol. —2003. —Vol. 2. —P. 522—531.
40. Albillos A., Lledo J.L., Banares R. et al. Haemodynamic effects of alpha-adzenergic blockade with prozazin in cirrhotic patients with portal hypertension // Hepatology. —1994. —Vol. 20. —P. 611–617.
41. Bataller R., Gines P., Nicolas J.M. et al. Angiotensin II induces contractions and proliferation of human hepatic stellate cells // Gastroenterology. —2000. —Vol. 118. —P. 1149–1156.
42. Gandhi C.R., Stephenson K. Endothelial, a potent peptide agonist in the liver // J. Biol. Chem. —1990. —Vol. 265. —P. 17432–17435.
43. Otomo E.A., Afarashi J., Araki G. et al. Comparison of vinpocetine with ifenprodie tart rate and dihydroergotoxine mesylate treatment and results of long term treatment with vinpocetine // Curr. Therapeutic. Res. —1985. —Vol. 37. —P. 811–821.
44. Kidd P.M. A review of nutrients and botanicals in the integrative management cognitive dysfunction // Altern. Med. Rev.—1999. —Vol. 4 (3). —P. 144–161.
45. Tohgi H., Sasaki K., Chiba K. et al. Effect of vinpocetine on oxygen release of haemoglobin and erythrocyte organic polyphosphorte concentration in patients with vascular dementia // Azneim. Forsch. —1990. —Vol. 40. —P. 640–643.
46. Hayakawa M. Effect of vinpocetine on red blood cell deformability in stroke patients // Azzneimittefforschung. —1992. —Vol. 42. —P. 425–427.
47. Oken B.S., Storrbach D.M., Kaye J. A. The efficacy of Ginkgo biloba on cognitive function and for cerebral insufficiency // Azeh Neurol. —1998. —Vol. 55. —P. 1409–1415.
48. Kleijnen J., Knipschild P. Ginkgo biloba for cerebral insufficiency: a mulnicential metag analysis // Br. J. Chin. Pharmacology. —1992. —Vol. 34. —P. 352–358.
49. Montelcone P., Beinat L., Tanzillo C. et al. Effect of phosphatidylserine on the neuroendocrine response to physical stress in humans // Neuroendocrinology. —1999. —Vol. 52. —P. 243–248.
50. Kidd P.M. Phosphatidylserin (PS). A Remarkable Brain Cell Nutrient. —Decatur: Lucas Publne., 1998. —117 p.
51. Hague M.M., Paoja K., Manroor N. Effect of Sodium nitroprusside on H ATPase activity and ATP concentration in Candida albicans // J. AOAC. —2006. —Vol. 89(4). —P. 1138–1146.
52. Garcia-Pagan J.C., Escorsell A., Moitinho E. et al. Influence of pharmacological agents on portal haemodynamics: basis for its use in treatment of portal hypertension // Semin. Liver Dis. —1999. —Vol. 19. —P. 427–438.
53. Navasa M., Chesta J., Bosch J. et al. Reduction of portal pressure by isosorbide-5-mononitrate in patients with cirrhosis: effects on splanchnic and systemic haemodynamics and liver function // Gastroenterol. —1989. —Vol. 96. —P. 1110–1118.
54. Garcia-Pagan J.C., Fen F., Navasa M. et al. Long-term haemodynamic effects of isosorbide-5-mononitrate in patients with cirrhosis and portal hypertension // J. Hepatol. —1990. —Vol. 11. —P.189–195.
55. Lui H.F., Stanley A.J., Forrest E.H. et al. Primary prophylaxis of variceal haemorrhage: a randomized controlled trial comparing bang ligation, propranolol, and isosorbide-mononitrate // Gastroenterol. —2002. —Vol. 123. —P. 735–744.
56. Fiorucci S., Antonelli E., Morelli O. et al. NCX-1000, a NO-releasing derivative of ursodeoxychloric acid, selectively delivers NO to the liver and protects against development of portal hypertension // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —2001. —Vol. 98. —P. 8897–8902.
57. Fiorucci S., Antonelli E., Blancalcone V. et al. NCX-100, a nitric oxide releasing derivative of ursodeoxychloric acid, ameliorates portal hypertension and norepinephrine-induced intrahepatic resistance in the isolated and perfused rat liver // J. Hepatol. —2003. —Vol. 39. —P. 932–939.
58. Moal F., Vuilleman E., Wang J. et al. Chronic antifibrotic and haemodynamic effects of a new liver specific NO donor (V-pyrro/NO) in bile duct ligated rats // Hepatology. —2001. —Vol. 32. —P. 186.
59. Bosch J. Decreasing hepatics vascular tone by liver-specific NO donors: wishful thinking or a promising reality? // J. Hepatol. —2003. —Vol. 39. —P. 1072–1075.
60. Kureishi Y., Luo Z., Shiojima I. et al. The HMG- CoA reductase inhibitor simvastin activates the protein-kinase AKT and promotes angiogenesis // Nat. Med. —2000. —Vol. 6. —P. 1004–1006.
61. Durant R., Klouche K., Delbrose S. et al. Superoxide anion overproduction in sepsis: effects of vitamin C and simvastatin // Shock. —2004. —Vol. 22. —P. 34–39.
62. Hattori Y., Nakanishi N., Akimoto K. et al. HMG-CoA reductase inhibitor increases GTP cyclohydrolase I mRNA and tetrahydrobiopterin in vascular endothelial cells // Arterioseler. Tromb. Vase. Boil. —2003. —Vol. 23. —P. 176—182.
63. Ka Kumitsu S., Shijo H., Yokoyama M. et al. Effect of L-arginine on the systemic, mesenteric and hepatic circulatin in patients with cirrhosis // Hepatology. —1998. —Vol. 27. —P. 377–382.
64. Vande CM., Omasta A., Janssens S. et al. In vivo gene transfer of endothelial nitric oxide synthase decreases portal pressure in anaesthetized cirrhotic rats // Gut. —2002. —Vol. 27. —P. 440–445.
65. Laufs U., La F.V., Plutzky J. et al. Up regulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors // Circulation. —1998. —Vol. 97. —P. 1129–1135.
66. Bosch J., Abraldes J.G., Grossmann R. J. Current management of portal hypertension // J. Hepatol. —2003. —Vol. 38 (Suppl.). —P. 54–68.
67. Banares R., Montitinho E., Matilla A. etal. Randomized comparison of long-term carvedilol and propranolol administration in the treatment portal hypertension in cirrhosis // Hepatology. —2002. —Vol. 36. —P. 1367–1373.
68. Tripathi D., Thcropondos G., Lui H.F. et al. Haemodynamic effect of acute and chronic administration of low-dose caversilol, a vasodilating, beta-blocker in patients with cirrhosis and portal hypertension // Aliment. Pharmacol. Ther. —2002. —Vol. 16. —P. 373–380.
69. Bosch J., Arroyo V., Betrin A. et al. Hepatic haemodynamics and the rennin-angiotensin-aldosteron system in cirrhosis // Gastroenterology. —1980. —Vol. 78. —P. 92–99.
70. Eriksson L.A., Kagedal D., Wahren J. Effect of captopril on hepatic venous pressure and blood flow in patients with liver cirrhosis // Am. J. Med. —1984. —Vol. 76. —P. 66–70.
71. Ching H.T., Cheng J.S., Lin M. et al. Haemodynamic effect of enalapril on portal hypertension in patients with HBsAg-positive cirrhosis // J. Gastroenterology. Hepator. —1995. —Vol. 10. —P. 256–260.
72. De B. K., Bandyopadhyay K., Dus T.K. et al. Portal pressure response to losartan compared with propranolol in patient with cirrhosis // Am. J. Gastroenterology. —2003. —Vol. 98. —P. 1371–1376.
73. Gonzales-Abraldes J., Albillos A., Banares R. et al. Randomized comparison of long-term losartan versus propranolol in lowering portal pressures in cirrhosis // Gastroenterology. —2001. —Vol. 121. —P. 382–388.
74. Tripathi D., Therapondos G., Lui H.F. et al. Chronic administration of losartan, an angiotensin II antagonist is not effective in reducing portal pressure in patients with cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. —2004. —Vol. 99. —P. 390–394.
75. Jonson J.R., Clouston A.D., Ando Y. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis // Gastroenterology. —2001. —Vol. 121. —P. 148–155.
76. Moller S., Gulberg V., Hendrickson J.H. et al. Endothelin-1 and endothelin-3 in cirrhosis: relation of systemic and splanhnic haemodynamics // J. Hepatol. —1995. —Vol. 23. —P. 135–144.
77. Reichen J., Gerbes A.L., Seiner M. J. et al. The effect of endothelin and its antagonist Bosentan on haemodynamics and microvascular exchange in cirrhotic rat liver // J. Hepatol. —1998. —Vol. 28. —P. 1020–1030.
78. Iwao T., Toyonaga A., Ikegami M. et al. Nicardipine infusion improved hepatic function but failed to reduce hepatic venous pressure gradient in patients with cirrhosis // Am. J. Gastroenterology. —1992. —Vol. 87. —P. 326–331.
79. Navasa M., Bosch J., Reichen J. et al. Effect of verapamil on hepatic and portal hypertension // Hepatology. —1988. —Vol. 8. —P. 850–854.
80. Titos E., Claria J., Bataller R. et al. Hepatocyte-derived cysteine leukotrienes modulate vascular tone in experimental cirrhosis // Gastroenterology. —2000. —Vol. 119. —P. 794–805.
81. Graupera M., Garcia-Pagan J.C., Titos E. et al. 5-lipoxygenase inhibition reduced intrahepatic vascular resistance of cirrhotic rat livers: a possible role of cysteinyl-leukotrienes // Gastroenterology. —2002. —Vol. 122. —P. 387–393.
82. Graupera M., Garcia P.J., Abraldes J.G. et al. Cyclooxygenase derived products modulate the increased intrahepatic resistance of cirrhotic rat livers // Hepatology. —2003. —Vol. 37. —P. 172–181.