УДК 613.26/28:615:616.13-004.6-02-092-053.5/.7

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ СТАДИЯ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: РОЛЬ НУТРИЕНТОЛОГИЧЕСКИХ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ И ДРУГИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ В СТРАТИФИКАЦИИ ВЛИЯНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИХ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

В.Н. Залесский, кандидат мед. наук, Н.В. Великая, кандидат мед. наук

Национальный научный центр "Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско" АМН Украины, Киев
Национальный медицинский университет имени академика А.А. Богомольца, Киев

SUMMARY. The long preclinical phase of atherosclerosis involves the interaction of genetic and environmental factors that modulate the progressive of disease from early life. Injury to the endothelial is a critical step in atherosclerosis process. Couvendivual and novel risk factors for coronary artery disease operate from early in life. Noninvasive methods, using mostly ultrasound and spiral computer tomography and magnetize resonance imaeging techniques, hare enables the assessment of early function and structural arterial disease progression even the first decade of life. These measures have been shown to be good surrogate maskers for atherosclerotic disease progression and future clinical cardiovascular events. Lifestyle and dietary modifications as well as pharmacological interventions have beneficial effects in prevention and restoration of the early arterial changes.

Атеросклероз отличается довольно длительной фазой бессимптомного развития заболевания, формирующейся в процессе жизни детей и подростков, продолжительность которой существенным образом связана с влиянием на организм генетических и внешнесредовых факторов, детерминирующих прогрессирование этого заболевания.

Развивающийся организм ребенка отличается необычной "хрупкостью" и из-за быстрого роста и развития особенно чувствителен к воздействию различных факторов среды обитания. В процессе развития органов и систем, как правило, наблюдаются периоды наибольшей уязвимости или, так называемые, "критические окна" чувствительности [1]. Механизмы обмена веществ у детей, особенно в первые 6–12 месяцев, не сформированы и, следовательно, способность детского организма обезвреживать и выводить вредные вещества ниже, чем у взрослых. Дети, в большей степени чем взрослые, подвержены воздействию вредных внешнесредовых агентов относительно единицы массы или поверхности тела. Поэтому в пересчете на массу тела младенцы и дети младшего возраста пьют больше воды, потребляют больше пищи и вдыхают больше воздуха, чем взрослые.

Воздействие нескольких факторов окружающей среды может суммироваться и накапливаться. Например, специального внимания требует наличие остаточного количества различных веществ в детском питании, в частности пестицидов, которые обладают сходным механизмом токсичности (характерным для ингибиторов холинэстеразы) с карбаматами и органическими фосфатами [2]. В США анализ результатов более 80 000 тестов, проведенных в государственных лабораториях, и подробных данных о питании детей показал, что ежедневно 9 из 10 детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет подвергались воздействию комбинации из 13 различных инсектицидов, содержащих органические фосфаты, которые попадали в организм с пищей [3].

Результаты проведенных патоморфологических исследований [4] свидетельствовали о возникновении жировых пятен на поверхности магистральных сосудов и артерий коронарного русла сердца в первой декаде жизни ребенка как следствие влияния прогрессирования процесса гиперхолестеринемии у беременных.

Имеются инструментальные подтверждения, свидетельствующие о влиянии внутренних и внешнесредовых факторов на развитие атеросклероза у детей раннего возраста. Данные УЗИ-, МРТ- и специальной КТ-исследований отобранных популяционных групп подтверждают вредное влияние факторов сердечно-сосудистого риска на развитие эндотелиальной выстилки сосудов и на ускорение прогрессирования у них развития атеросклеротического процесса [5–9].

В представленном аналитическом сообщении описаны возможности инструментальной диагностики (морфофункционального состояния эндотелия при развитии атеросклеротического процесса) на доклинической стадии его развития, детерминанты раннего прогрессирования атеросклероза, их влияние на сосудистый фенотип, а также роль терапевтических (нутриентологических, фармакологических и др.) вмешательств в стратификации влияния факторов риска, детерминирующих прогрессирование этого заболевания.

Анализ возможностей современных методов диагностики эндотелиальной дисфункции

Эндотелиальная выстилка кровеносных сосудов регулирует сосудистый тонус, процессы гемостаза, пролиферацию сосудистой стенки, её проницаемость и регенерацию. Дисфункция эндотелия развивается уже на ранних или доклинических этапах атеросклеротического процесса у детей, а значит исследование состояния эндотелия методами инструментальной неинвазивной диагностики является достаточно оправданным и становится все более необходимым у лиц данной группы риска.

Метод ультразвукового исследования (УЗИ) высокого разрешения (проба с реактивной гиперемией) позволяет исследовать вазомоторные реакции плечевой артерии или поверхностной бедренной артерии [10]. Проба с реактивной гиперемией предусматривает оценку объёмных скоростей кровотока на фоне создания сосудистой компрессии/декомпрессии с применением вазодилятирующих фармакологических агентов (эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых) или без него. Исследования начинают после 10–15-минутного пребывания пациента в горизонтальном положении. В качестве стимула расширения плечевой артерии, опосредованного эндотелием, используется реактивная гиперемия. Для этого в манжете дистальнее изучаемого участка в течение 4–10 минут создается давление 200–300 мм.рт.ст. (фаза компрессии), затем давление устраняется (фаза декомпрессии). При этом в проксимальном сегменте плечевой артерии происходит увеличение кровенаполнения и скорости кровотока ("реактивная гиперемия"). Через 30—90 сек. после декомпрессии плечевой артерии (это время максимальной её дилятации) измеряется её диаметр. Для измерения диаметра сосуда допплеровский датчик располагают продольно на фиксированном участке верхней (чаще на 2–15 см выше локтевой ямки) или нижней конечности, при измерении сразу после бифуркации общей бедренной артерии на поверхностную бедренную артерию [11]. Одновременно с этим измеряется артериальное давление, регистрируется электрокардиограмма. Реакцию эндотелия плечевой артерии оценивают как разницу между её диаметром в покое и при гиперемии, соотнесённую с диаметром в покое в процентном выражении.

Прижизненную неинвазивную визуализацию образования атеросклеротических изменений поверхности аорты и коронарных сосудов у детей и подростков проводят методами компьютерной томографии: магниторезонансной (МРТ) [8] и спиральной (СКТ) [9]. Эти методики позволяют осуществлять популяционный скриннинг атеросклеротических изменений и индивидуальный прижизненный анализ морфологии, состояния активности и целостности атеросклеротической бляшки, а также визуализировать в сочетании с позитронно-эмисионной томографией процессы её "уязвимости" у "бессимптомных" пациентов молодого возраста. Томографические методы диагностики также помогают осуществлять контроль эффективности проводимой терапии в клинических условиях.

Одним из методов оценки эндотелиальной дисфункции является оценка содержания в крови биологически активных веществ, отражающих функциональное состояние эндотелия, его биосинтетические свойства. Так, в научной медицинской практике широко применяется изучение содержания конечных метаболитов оксида азота [12], эндотелина-1 [13], ц-ГМФ [14], а также состояние плазменного и тромбоцитарного гемостаза, системы фибринолиза [15, 16] и других аналитов. Приобрело важное научно-практическое значение исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. Это так называемые медиаторы повреждения сосудистого эндотелия. К ним относятся: гипергомоцистеинемия [17, 18], гиперхолестеринемия [16], цитокины (IL-1b, TNF-a и др.) [19], продукты свободнорадикального окисления [20].

Метод фазово-контрастной микроскопии [21] позволяет подсчитать количество циркулирующих "слущенных" эндотелиоцитов, прогениторных эндотелиоцитов и микрочастиц в крови, что удобно для использования в клинике. Метод дает оценку клеточной реакции эндотелия при различных патологических состояниях, зависимость количественного показателя циркулирующих эндотелиоцитов от других изучаемых факторов (продукция цитокинов, адгезивных молекул, вазоконстрикторов), что расширяет представления о механизмах клеточного повреждения сосудистой стенки.

Наибольшее распространение в ранней диагностике атеросклероза у детей получила технология УЗИ-визуализации, позволяющая оценивать эластические свойства сосудистой стенки, а также толщину интимы-медии и проводить тщательный анализ размеров атеросклеротического поражения. Оказалось, что значение показателя интимы-медии находится в прямо пропорциональной взаимосвязи с традиционными факторами риска атеросклероза: курение, повышение артериального давления и содержания липидов в крови, которые являются независимыми предикторами будущих кардиальных событий, в том числе инфаркта миокарда, ишемического инсульта [22, 23]. Фактор снижения эластических свойств сосудистой стенки может оцениваться неинвазивным путем с помощью такого показателя как скорость пульсовой волны, который отражает время прохождения ею определённого отрезка артериального сосуда эластического типа. Hirai и соавторы [10] отметили прямую зависимость между снижением эластических свойств стенки аорты и степенью выраженности изменений коронарных сосудов по данным коронарографии. Laurent и соавт. [11] показали, что высокая скорость пульсовой волны в аорте также ассоциируется с высокой распространённостью сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью от них. Несмотря на высокую эффективность УЗИ-визуализирующих технологий, используемых в качестве инструмента выполнения единичных исследований, отсутствие стандартизации этих технологий для оценки степени выраженности атеросклеротических изменений у детей и подростков пока ограничивает их клиническое применение.

Многие факторы риска, в том числе гиперхолестеринемия, курение, диабет, артериальная гипертензия вызывают у детей и подростков преждевременное развитие атеросклеротического процесса. При осуществлении скриннинговых исследований уровней холестерина оказалось, что его эффект на сосудистый эндотелий у подростков является дозозависимым, а также обусловлен длительностью его воздействия [24]. Эксперименты с наследственной гиперхолистеринемией у животных показали ее важную роль в развитии заболеваний коронарных сосудов атеросклеротического генеза. Эндотелиальная дисфункция и снижение эластических свойств сосудистой стенки также были зарегистрированы у детей раннего возраста [25]. Эти вредные эффекты усугублялись в присутствии других факторов риска развития ишемической болезни сердца [26].

В длительном проспективном исследовании [27] отмечены определенные взаимосвязи между повышенными уровнями холестерина у детей и усилением риска возникновения коронарных событий к середине их полного периода жизни. В недавно выполненной работе Wiegman и соавт. [28] продемонстрирован процесс быстрого прогрессирования утолщения стенки общей сонной артерии у детей-гетерозигот с гиперхолестеринемией семейного типа и установлены важные детерминанты данного прогрессирования, какими являются возраст, пол и уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). По мнению авторов, полученные данные свидетельствовали о том, что методы ранней терапии таких пациентов детского и юношеского возраста могут упредить развитие холестеринсвязанных изменений в сосудистой стенке.

Артериальная гипертензия не свойственна детям и подросткам и, поэтому, когда она обнаруживалась в исключительных случаях, это могло свидетельствовать о врождённой патологии почек. Наследственные влияния и гиперинсулинемия также могут играть важную роль в возникновении артериальной гипертензии и её осложнений у молодых [29]. Дисфункция эндотелия отмечена у детей и подростков с артериальной гипертензией [30]. Кроме того, наряду с эндотелиальной дисфункцией у детей раннего возраста с эссенциальной гипертензией зарегистрированы ранние структурные изменения стенки сосудов, а также изменения её эластических свойств [29, 30]. Litwin и соавт. [31] отметили роль предикторов пульсового давления, индекса массы тела и биохимических факторов риска (уровень холестерина и др.) в возникновении ранних патологических изменений сосудистой стенки у "гипертензивных" пациентов детского возраста.

Дисфункция эндотелия, рост индекса массы тела и утолщение сосудистой стенки зарегистрированы у детей с диабетом 1-го типа [32]. Clarkson и соавт. [33] описали прямую взаимосвязь между степенью дисфункции эндотелия артериальных сосудов и наличием ранних изменений в структуре сосудистой стенки, а также длительностью течения заболевания и уровнем липопротеинов низкой плотности.

Повышение уровня лептина и инсулинозависимого фактора роста-1 впервые предложены в качестве детерминантов процесса увеличения толщины интимы-медии стенки сосуда у детей с диабетом I типа [34]. Среди факторов, сопровождающих ранние стадии развития атеросклероза у молодых пациентов с диабетом I типа, зарегистрирована их высокая чувствительность к повышенным уровням С-реактивного белка [35]. В целом, отмечено существенное влияние развития дисфункции эндотелия на выраженность осложнений диабета у молодых субъектов [36].

Курение (как активное, так и пассивное) дозозависимо промотирует эндотелиальную дисфункцию в довольно ранние периоды жизни ребёнка [37]. Хотя тонкие механизмы ендотелиоцитарного взаимодействия табачного токсина мало изучены, отмечается центральная роль радикалсвязаного влияния окислительного стресса в прогрессировании атеросклеротического процесса. Этот свободнорадикальный механизм является результатом как прямого, так и опосредованного действия табачного дыма и табакассоциированых эндогенных субстанций соответственно [38].

Среди дополнительных факторов риска атеросклероза у детей следует выделить системное воспаление, ожирение, семейный анамнез, генетические и пренатальные факторы. Роль системного воспаления в развитии процесса атерогенеза и в возникновении дисфункции эндотелия общеизвестны. Провоспалительные реакции у детей могут протекать на фоне ожирения и вялотекущих инфекционных процессов (хронический периодонтит), а также дисфункции эндотелия, ускоряя развитие атеросклероза [39, 40, 41].

Ожирение, или избыточная масса тела, с каждым годом принимает черты ускоренного процесса. От 13% до 14% детей в возрасте 6–11 лет и подростков в возрасте 12–18 лет страдают повышенной массой тела [42]. Вместе с нездоровым рационом питания, недостаток физической активности становится одним из основных факторов риска ожирения, увеличивая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. По данным ВОЗ [43] во Франции доля 10-летних детей с избыточной массой тела и ожирением увеличилась с 10% в 1991 году до 13% в 2000 году. В Венгрии в 1999 году 20% детей в возрасте 11–14 лет имели избыточную массу тела и 6% — повышенное артериальное давление. Кроме того, привычка к сидячему образу жизни в детском возрасте повышает риск развития диабета, артериальной гипертензии, дисфункции эндотелия, атеросклероза и, в конечном итоге, ведёт к преждевременной смерти [44].

Наследственная природа преждевременного развития симптомов ишемической болезни сердца у молодых здоровых субъектов является важным фактором риска возникновения кардиальных событий в будущем [45]. Утолщение интимы-медии общей сонной артерии у детей в семьях с отягощённой наследственностью также способствует возникновению у них инфаркта миокарда в будущем [46].

В многочисленных генетических исследованиях отмечена существенная роль кандидатных генов, контролирующих ранние и поздние стадии развития атеросклероза [47]. Однако молекулярно-генетические механизмы реакций инициализации и прогрессирования атеросклеротического процесса до настоящего времени полностью не изучены. Это обусловлено сложностью анализа модифицирующих влияний генетических и внешнесредовых факторов окружающей среды на полиморфизм генов. Так, 298 Asp-аллельные полиморфизмы гена эндотелиальной NO-синтетазы способны влиять на контроль предиспозиции эндотелиальной дисфункции у курящих [48]. Вставки\делеции в процессе полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента явились независимыми факторами риска артериальной гипертензии у молодых индивидов, но не утолщение интимы-медии у детей с диабетом I типа. Мутации гена рецепторов липопротеинов низкой плотности у детей с отягощённой наследственностью к развитию атеросклероза оценивали в качестве независимых факторов риска повышения у них толщины интимы-медии стенки общей сонной артерии. Полиморфизмы генов апо-липопротеина Е (331 75 с\g; 1100 c\t; 3206 t\g), фибриногена (G-455 А), метилентетрафолатредуктазы (677 с\t) оказались достаточно чувствительными в отношении утолщения интимы-медии у детей младшего возраста[49].

Известно, что у детей, рожденных с малой массой тела, обнаруживались признаки дисфункции эндотелия на фоне снижения эластических свойств стенки артериальных сосудов в первой декаде их жизни [50]. По-видимому, роль пренатальных факторов достаточно важна в процессе "препрограммирования" кардиоваскулярного здоровья детей раннего возраста [51]. Все эти данные свидетельствуют в пользу необходимости формирования полноценных нутриентзависимых и других лечебных программ с целью стратификации влияния факторов риска развития ускоренного атерогенеза на доклинической стадии развития атеросклероза у детей.

Диетические и другие лечебные мероприятия в предупреждении и восстановлении ранних сосудистых изменений у детей и подростков

Раннее выявление факторов, индуцирующих атеросклеротический процесс на доклинической стадии его развития, а также лучшее понимание механизмов его трансформации необходимы для формирования лечебных программ помощи детям в раннем возрасте (таблица).

Диетические L-аргининсодержащие добавки улучшали нарушенную функцию эндотелия при её регистрации в области а.brachialis у молодых добровольцев с гиперхолестеринемией [52, 53]. Другие нутриенты в составе биодобавок, в том числе фолиевая кислота, восстанавливали дисфункцию эндотелия у детей с высоким риском возникновения кардиоваскулярных заболеваний в будущем [54]. Хотя фолиевая кислота достоверно снижала уровень гомоцистеина, выступающего в качестве фактора риска атеросклероза, в целом, фолаты улучшали нарушенную функцию сосудистого эндотелия у детей с гипергомоцистинемией [55]. Низкожировые диеты, содержащие повышенное количество оливкового масла, овощей, фруктов оказались эквивалентными средиземноморской диете и часто рекомендуются для детского рациона питания в целях стратификации повышенного кардиоваскулярного риска. Различные компоненты этих диет также благотворно влияют на эндотелиальную дисфункцию. В дальнейшем перспективными представляются новые или оптимизированные известные терапевтические программы у детей, которые могут позволить оказывать тормозящее (ингибирующее) влияние на ранние фазы развития атеросклеротического процесса. Подобные исследования имеют реальный клинический интерес, так как позволяют оптимизировать программы стиля поведения и образа жизни у индивидов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также предупреждать развитие атеросклероза у детей в будущем [56].

Из многоцентровых исследований EARLY [61] и других работ известно, что антиоксидантная терапия с витаминами С и Е восстанавливает дисфункцию эндотелия у детей с гиперлипидемией. Однако витамины С и Е, обладая синергизмом в антиоксидантном действии, способствуют уменьшению NO-зависимой вазодилятации, а также снижению системных провоспалительных реакций и содержания в крови маркерных белков гипертромбообразования и фибринолиза [57].

Многие исследователи считают необходимым шире использовать возможности адаптации стиля поведения и образа жизни, а также отдельных фармакологических препаратов для снижения влияния факторов риска, детерминирующих ускоренное развитие атеросклероза в молодом возрасте.

Известна роль физической активности, аэробики и фитнеса в ослаблении влияния факторов риска возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний [58, 59]. Физические упражнения на протяжении 6-недельного цикла способствовали развитию эндотелийзависимой дилятации и повышению продукции оксида азота, а также положительно коррелировали со снижением выраженности дисфункции эндотелия у молодых добровольцев, склонных к развитию у них ишемической болезни сердца [59]. Другие модификации стиля поведения и образа жизни, включающие редукцию массы тела у полных индивидов молодого возраста и борьбу с курением, также приводили к снижению содержания в крови провоспалительных белков и активации эндотелия [60].

Сравнительно недавно появились первые свидетельства эффективности проведения ранней липидснижающей терапии для восстановления функции эндотелия у детей с гиперхолестеринемией семейного типа [62, 64]. Wiegman и соавт. [64] представили данные рандомизированных исследований, свидетельстувующие о том, что двухлетняя терапия провастатином индуцировала достоверную регрессию атеросклеротических изменений на общей сонной артерии у детей с семейным анамнезом. В то же время, в рамках доказательной медицины, терапия статинами пока ещё не является рекомендованной для лечения детей и подростков с гиперхолестернемией и может получить более широкое применение при дальнейшем отборе групп высокого риска [62]. У этой же категории пациентов проведена апробация методов лечения растительными стеролами, однако, на контрасте с терапией статинами, положительного влияния на функцию сосудистого эндотелия не отмечено [63].

Генная терапия сегодня является многообещающим направлением лечебных воздействий в терапии сердечно-сосудистых заболевание [65]. Количество различных генов, включающее гены-активаторы антиоксидантных ферментов и противоспалительных цитокинов, выполняющие роль молекул-мишеней для генной терапии заболеваний кровеносных сосудов и миокарда, быстро растёт. На моделях атеросклероза у животных показана эффективность таргетной генной терапии [47], однако перспективы будущего генной терапии атеросклероза на ранних его стадиях развития ещё только намечаются [66].

Заключение

Хорошо известные и вновь выявленные факторы риска атеросклероза на доклинической стадии его развития способствуют разрушению целостности эндотелиального покрова и промотируют структурные изменения проатерогенной геометрии сосудистого русла [77]. Неинвазивные методы, пока на основе использования в основном УЗИ-технологий, позволяют дать оценку ранним функциональным и структурным доклиническим изменениям, отражающим ускоренное развитие атеросклеротического процесса у детей и подростков. Важными лечебными стратегиями контроля развития атеросклероза у детей раннего возраста остаются модификация поведения и образа жизни, регулярные физические нагрузки, селективные нутриентсодержащие диеты, специфические фармакологические препараты, генно-терапевтические подходы, которые позволяют надеяться на успешную профилактику атеросклероза на его доклинической стадии развития в будущем.

Литература
1. Selevan S.C., Kimmel C.A., Mendola P. Identifying critical windows of exposure for children's health // Envinronmental and Health Persp. —2000. —Vol.108 (suppl. 3). —P. 451–455.
2. Curl C.H., Fenkse R.A., Ellgethum. Organophsphorus pesticide exposure of urban and suburban preschool children with organic and conventional diets // Environmental and Health Persp. —2003. —Vol.111(3). —P. 377–382.
3. Wiles R., Davies K., Campbell C. Overexposed: organophosphate insecticides in children's food. —Washington, DC, Environmental Working Group. —1998. 117 p. (http://www.ewg.org/reports_content/ops/download.pdf. accesed 3 January 2007).
4. Napoli C., Glass C.K., Witrum J.L. et. al. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: fate of early lesions in children (FELIC) study // Lancet. —1999. —Vol.354. —P. 1234–1241.
5. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W., et. al. Assosiation between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The BH-study // N. Engl. d. Med. —1998. —Vol.338. —P. 1650–1656.
6. Li S., Chen W., Srinivasan S.R., et. al. Childhood cardiovascular risk factors and carotid vascular changes in adulthood the BH-study // JAMA. —2003. —Vol.290. —P. 2271–2276.
7. Oren A., Vos L. E., Viterwaal C.S et. al. Cardiovascular risk factors and increased carotid intima-media thickness in healthy young adults: the Atherosclerosis Rick in Young Adults (ARYA) Study // Arch. lutero. Med. —2003. —Vol.163. —P. 1787–1792.
8. Wasserman B.A. Clinical carotid atherosclerosis: MRI detect early atheroma formation // Neuroimaging Clin N. Amer. —2002. —Vol.12(3). —P. 403–419.
9. Gronholdt M.L. 8 mode ultrasound and spiral CT for assessment of carotid atherosclerosis // Neuroimeging Clin N. Ather. —2002. —Vol.12(3). —P. 412–435.
10. Celermajer D.C., Sorenses K., Goock V. et.al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. —1992. —Vol.340. —P. 1111–1115.
11. Nishikawa Y., Ogawa S. Importance of nitric oxide in the coronary artery of rest and during pacing in humans // J. Am. Coll. Cardiol. —1997. —Vol.29. —P. 85–92.
12. Зотова Н.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. —2002. —№4. —С. 58–67.
13. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисперсия при патологии сердечно-сосудистой системы. —Х.: Торсинг, 2000. —432 с.
14. Аболмасов А.Н. Дисфункция эндотелия при разных вариантах течения ИБС // Врачебная практика. —1999. —№5. —С. 5–16.
15. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева О.Д. и др. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе // Кардиология. —2002. —№3. —С. 9–13.
16. Волков В.Ч., Запровальная О.Е. Тромбоцитарный гемостаз и атеросклероз: патогенетические и терапевтические аспекты. // Кровообіг та гемостаз. —2003. —№1. —С. 18–23.
17. Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции. // Кардиология. —2001. —№3. —С. 56–61.
18. Суслина З.А., Зорилова И.В., Иллариошкин С.Н. Наследственно обусловленная гипергамоцистеинемия в патогенезе ишемического инсульта у лиц молодого возраста // Междунар. неврологич. журн. —2006. —№2(6). —С. 53–56.
19. Зейнаков Ф.М. Функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью, осложненной и неосложненной сердечной недостаточностью // Врач. практика. —2003. —№.3. —С. 88–91.
20. Hamson D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. —1997. —№20. —P. 1–17.
21. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. Диагностическая ценность определения диквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клин. лаб. диагн. —2001. —№1. —С. 50–52.
22. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et. al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study // Circulation. —1997. —Vol.96. —P. 1432–7.
23. Chambless L.E., Heiss G., Folsom A.R. et. al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Am. J. Epidemiol. —1947. —Vol.235. —P. 483–494.
24. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Anotional study of primary prevention of coronary heart disease // JAMA. —1976. —Vol.235. —P. 825–827.
25. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Georgakopoulos D. et. al. Impairment of endothelium — dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to the lipoprotein level // J. Clin. invest. —1994. —Vol.93. —P. 50–55.
26. De Jongh S., Lilien M.R., Bakker H.D. et. al. Family history of cardiovascular events and endothelial dysfunction in children with familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. —2002. —Vol.163. —P. 193–197.
27. Klag M.L., Ford D.E., Meal L.A. et. al. Serum cholesterol in young men subsequent cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. —1993. —Vol.328. —P. 313–318.
28. Weigman A., Hutten B.A., de Croot E., et. al. Efficacy and Safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial // JAMA. —2004. —Vol.292. —P. 331–337.
29. Zizek B., Poredos P. Insulin resistance adds to endothelial dysfunction in hypertensive portents and in normotensive offspring of subjects with essential hypertension // J. Intern. Med. —2001. —Vol. 12. —P. 189–197.
30. Goonasekeza C.D., Dillon M.J. Vascular endothelium and nitric oxide in childhood hypertension // Pediatr. Nephrol. —1998. —Vol.12. —P. 676–689.
31. Litwin M., Trelewich J., Wawer Z. et. al. Intima-media thickness and arterial elasticity in hypertensive children: controlled study // Pediatr. Nephrol. —2004. —Vol.19. —P. 767–774.
32. Jarvigalo M.J., Putto-Laurila A., Jartti L. et. al. Carotid artery intima-media thickness in children with tipe 1 diabetes // Diabetes. —2002. —Vol.51. —P. 493–498.
33. Clarkson S., Celermajer D.S., Donald A.E. et. al. Impaired vascular reactivity in insulin-dependent diabetes mellitus is related to disease duration and Low density lipoprotein cholesterol levels // J. Am. Coll. Cardiol. —1996. —Vol.28. —P. 573–579.
34. Atabek M.E., Kutoglu S., Demir F. et. al. Relation of serum leptin and insulin like growth factor levels to imtima-media thickness and functions of common carotid artery in children and adolescent with type 1 diabetes // Teta Pediatr. —2004. —Vol.93. —P. 1052–1057.
35. Mangoze H., Schaneustein K., Stroedter L. et. al. Low grade inflammation in juvenile obesity and type 1 diabetes associated with early signs of atherosclerosis // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. —2004. —Vol.112. —P. 378–382.
36. Elhadd T.A., Khan F., Kirk G. et. al. Influence of puberty on endothelial dysfunction and oxidative stress in young patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. —1998. —Vol.21. —P. 990–996.
37. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakonless D. et.al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults // Circulation. —1993. —Vol.88. —P. 2149–2155.
38. Morrow J.D., Frei B., Longmire A.W. et.al. Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers. Smoking as a cause of oxidative damage // N. Engl. J. Med. —1995. —Vol.332. —P. 1198–203.
39. Jarvislo M.J., Harmoinen A., Hakanen M. et. al. Elevated serum C-reactive protein levels and early arterial changes in healthy children // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. —2002. —Vol.22. —P. 1323–1328.
40. Charakida M., Doald A.E., Terese H. et.al. Endothelial dysfunction in children infection // Circulation. —2005. —Vol.111. —P. 1660–1665.
41. Dave S. Batista J. Van Dyke T.E. Cardiovascular disease and periodontal disease: commonality and causation // Comp. Contin. Educ. Dent. —2004. —Vol.25. —P. 26–37.
42. Chinu S., Rona R.L. Prevalence and trends in overweigh and obesity in three cross section studies of children // Brit. Med. J. —2001. —Vol.322. —P. 24–26.
43. WHO Report The World Health Report. Reducing the resks, promoting healthy life. WHO, Geneva, 2002, —217 p.
44. Tounian P., Aggoun Y., Dubern B. et. al. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospespective study // Lancet. —2001. —Vol.358. —P. 1400–1404.
45. Clarcson P., Celermajer D.S., Powe A.S. et. al. Endothelium-dependent dilatation is impaired in young healthy subjects with a family history of premature coronary disease // Circulation. —1997. —Vol.96. —P. 3378–3383.
46. Cuomo S., Guarimi P., Gaeta G. et. al. Increased carotid intima-media thickness in children-adolescents and young adults with a parental history of premature myocardial infarction // Eur. Heart J. —2002. —Vol.23. —P. 1345–1350.
47. Melo L.G., Pachori A.S., Kong D. et. al. Gene and cellular therapies for heart disease // FASEB J. —2004. —Vol.18. —P. 648–663.
48. Leeson C.P., Hingorani A.D., Mullen M.J. et. al. Glu 288 Asp endothelial nitric oxide syntheses gene polymorphism interacts with environmental and dietary factors to influence endothelial function // Circ. Res. —2002. —Vol.90. —P. 1153–1158.
49. Zannad F., Visvikis S., Guegnen R et. al. Genetics strongly determines the wall thickness of the left and right carotid arteries // Hum. Genet. —1998. —Vol.103. —P. 183–188.
50. Maztin H., Hu J. Genuser et. al. Impaired endothelial function and increased carotid stiffness in 9-year-old children with low birthweight // Circulation. —2000. —Vol.102. —P. 2739–2744.
51. Barker D.J., Gluckman L.D., Godfeay K.M. et. al. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life // Lancet. —1993. —Vol.341. —P. 938–341.
52. Clarkson P., Adams M.R., Powe A.J. et. al. Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilatation in hypercholesterolemia young adults // J. Clin. Invest. —1996. —Vol.97. —P. 1989–1994.
53. Tousoulis D., Davies G., Tentolouris C. et. al. Coronary stenosis dilatation induced by L-arginine // Lancet. —1997. —Vol.349. —P. 1812–1813.
54. Behnett-Richards K., Kattenhorn M., Donal A. et. al. Does oral folic acid lower total homocysteine levels and improve endothelial function in children with chronic renal failure // Circulation. —2002. —Vol.105. —P. 1810–1815.
55. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I. et. al. Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocisteinemia // J. Am. Coll. Cardiol. —1999. —Vol.34. —P. 2002–2004.
56. Franeo O.H., Bounenx L., de Lact C. et. al. The polymeal: amore natural, safer, and probably tastier strategy to reduce cardiovascular disease by more than 75% // Brit. Med. Journal. —2004. —Vol.329. —P. 1447–1450.
57. Antoniades C., Tousonlis D., Tentolouris C. et. al. Effects of antioxidant vitamins C, E on endothelial function and thrombosis/fibrosis system in smokers // Thromb. Haemost. —2003. —Vol.89. —P. 990–993.
58. Clarcson P.. Montgomery H.E., Mullen M.J. et. al. Exercise training enhances endothelial function in young men // J. Am. Coll. Cardiol. —1999. —Vol.33. —P. 1379–1385.
59. Higishi Y., Sasaki S., Kurisu S., et. al. Regular aerobic exercise augments endothelium-dependent vascular relaxation in normotensive as well as hypertensive subjects: role of endothelium-derived nitric oxide // Circulation. —1999. —Vol.100. —P. 1194–1202.
60. Ziccardi P., Nappo F., Giugliano G. et. al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations end improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over year // Circulation. —2002. —Vol.105. —P. 804–809.
61. Engler M.M., Engler M.B., Malloy M. et. al. Antioxidant vitamins C and E improve endothelial function in children with hyperlipidemia: endothelial assessment of risk from lipid in youth (EARLY) trials // Circulation. —2003. —Vol.108. —P. 1059–1063.
62. Jongh S., Lilien M.R., Op't R.J. et.al early statin therapy restores endothelial function in children with familial hypercholesterolemia // J. Am. Coll. Cardiol. —2002. —Vol.40. —P. 2117–2121.
63. Jongh S. Vissers M.N., Rol P. et.al. Plant sterols lower LDL cholesterol without improving endothelial function in prepubertal children with familial hypercholesterolemia // J. Inherit. Metab. Res. —2003. —Vol.26. —P. 343–351.
64. Weigman A., Hutten B.A., de Grott E. et. al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial // JAMA. —2004. —Vol. 292. —P. 331–337.
65. Залесский В.Н., Дынник О.Б. Молекулярно-генетические основы апоптозассоциированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и принципы их лечения (клеточная и генная терапия) // Журн. АМН Украины. —2006. —Т.12(2). —С. 307–326.
66. Lebherz C., Gao G., Louboutin J.P. et. al Gene therapy with novel adeno-associated virus vector substantially diminishes atherosclerosis in a murine model of familial hypercholesterolemia // J. Gen. Med. —2004. —Vol.6. —P. 663–674.
67. Pena A.S., Wiltshire E. et. al. Folic acid improves endothelial function in children with type 1 diabetes // J. Pediatr. —2004. —Vol.144. —P. 500–504.
68. Benuett-Richards K., Kattenhorn M., Donald A. et. al. Oral L-arginine does not improve endothelial dysfunction in children with chronic renal failure // Kidney Int. —2002. —Vol.62. —P. 1372–1378.
69. De Jongh S., Vissers M.N., Rol P. et. al. Plant sterols lower LDL cholesterol without improving endothelial function in prepubertal children with familial hypercholesterolemia // J. Inherit Metab. —2003. —Vol.26. —P. 343–351.
70. Mietus-Snyder M., Malloy M.J. Endothelial dysfunction occurs in children with two genetic hyperlipidemias improvement with antioxidant vitamin therapy // J. Pediatr. —1998. —Vol.33. —P. 35–40.
71. Raal F.J., Pilcher G.L., Veller M.G. et. al. Efficacy of vitamin E compared with either simvastatin or atorvastatin in preventing the progression of atherosclerosis in homozygous familial hypercholesterolemia // Am. J. Cardiol. —1999. —Vol.84. —P. 1344—1346.
72. Deng Y.B., Xiang H.J., Chang Q. et. al. Evaluation by high-resolution ultrasonography of endothelial function in brachial artery after Kawasaki disease and the effects of intravenous administration of vitamine C // Circulat. J. —2002. —Vol.66. —P. 908–912.
73. Watts K., Beye P., Siafakikas A. et. al. Effects of exercise training on vascular function in obese children // J. Pediatr. —2004. —Vol.144. —P. 620–625.
74. Watts K., Beye P., Siafakakas A. Exercise training normalizes vascular dysfunction and improves central adiposity in obese adolescents // J. Am. Coll. Cardiol. —2004. —Vol.43. —P. 1823–1827.
75. Woo K.S., Choo K.P. Yu C.W. et. al. Effects of diet and exercise on obesity-relate vascular dysfunction in children // Circulation. —2004. —Vol.109. —P. 1981–1986.
76. Lilien M.R., Schroder c.H., Levtchenko E.H. et. al. Growth hormone therapy influences endothelial function in children with renal failure // Pediatr. Nephrol. —2004. —Vol.19. —P. 785—789.
77. Залесский В.Н., Стойка Р.С., Фильченков А.А. Цитокины и клетки-мишени в регуляторной системе атерогенеза // Успехи совр. биологии. —2003. —Т.123. —С. 82–97.