УДК 613.63

СТАН НЕРВОВОЇ ТА ІМУННОЇ СИСТЕМ ПІСЛЯ ГОСТРИХ ОТРУЄНЬ 2,4-Д ТА ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ І ДІЄТОТЕРАПІЇ

В.В. Вознюк

Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя, м. Київ

SUMMARY. This peculiarities of nervous and immune systems infringements in persons poisoned by herbicides 2,4-D have been studied. Neurological disorders were detected in all poisoning persons. It has been established that neurogical disorders are the main showing of acute by herbicides 2,4-D and they include humoral and cell part, disbalance T-helper and T-suppressor cells. The correction of immune infringements ought to do after the elaboration their nuture (tape).

Гострі отруєння гербіцидом 2,4-Д викликають різні за ступенем прояву полісиндромні порушення нервової, гепатобіліарної, серцево-судинної систем, нерідко пошкодження шкіри, нирок, крові, бронхо-легеневої, репродуктивної і імунної систем. Якщо неврологічні прояви гострих отруєнь є найбільш ранніми за часом свого настання, то імунні порушення виникають у більш віддалений період. У той же час як неврологічні, так і імунні прояви інтоксикаційного процесу є найбільш тривалими у перебігу і часто можуть бути залишковими явищами перенесеної хімічної травми. На сьогодення визнаними є значення імунних механізмів розвитку ураження нервової системи, особливо таких як системні деміліенізуючі захворювання [4, 7, 9]. Особливості ураження імунної системи та можливий його вплив на перебіг неврологічних проявів інтоксикації викликають інтерес і потребують глибокого вивчення. Знання певних закономірностей має допомогти у прогнозуванні залишкових явищ уражень нервової системи, а також у виборі тактики лікування та профілактики.

Об'єкт та об'єм дослідження

Нами було обстежено 182 осіб, з яких 77 робітників сільського господарства, що перенесли гостре отруєння, та відповідних за віковими і професійними показниками двох контрольних груп, які в анамнезі не переносили гострих отруєнь — І група (69 осіб), що мають професійний контакт з пестицидами, і ІІ група (36 осіб), що не мали професійного контакту з пестицидами, практично здорові особи.

Предмет та методи дослідження

Стан ЦНС з використанням об'єктивних методів дослідження (ЕЕГ, ЕХОЕЕГ, РЕГ) в поєднанні з комплексом стандартних психо-фізіологічних методик та розроблених функціональних проб (пальцевої адреналінової та холодової проб) для вивчення реактивності a-адренорецепторів периферичного відділу. Особливості імунологічних змін і їх вплив на характер перебігу залишкових явищ гострого отруєння 2,4-Д досліджено шляхом кількісного аналізу співвідношень основних популяцій імунокомпетентних клітин: Т- і В-лімфоцитів, імунорегуляторних субпопуляцій Т-клітин, рівня основних класів імуноглобулінів, рівня природних антитіл, фагоцитарної активності лейкоцитів, а також імунних комплексів з урахуванням їхніх розмірів.

Результати досліджень

Клінічні прояви гострого отруєння були однотипними у всіх вивчених випадках та складалися з ознак подразнення слизових оболонок дихальних шляхів і ротової порожнини, інтенсивної гіперемії обличчя, головного болю, гіпотонії, брадикардії, що є типовим для амінної солі 2,4-Д. Дослідження біосередовищ у постраждалих виявляли наявність амінної солі 2,4-Д, що також підкреслює її етіологічну роль.

Серед клінічних проявів патології переважали неврологічні порушення, що були виявлені у всіх постраждалих. Превелювали порушення окомоторних нервів (III, IV і VI пари) легкого ступеня, що у 12 хворих (15,6%) проявлялося недоведенням очних яблук, легкої анізокорії — у 3 хворих (3,9%), ослабленням акту конвергенції й акомодації — у 30 хворих (39%). У 18 (23,4%) випадках відзначалось зниження корнеальних рефлексів або їх відсутність. В окремих осіб відмічався біль при надавлюванні в типових точках виходу трійничного нерву: над- і підорбітальній, лобній, щелепо-лицьовій, щелепо-скроневій і дещо рідше підборідній. У 19 (24%) постраждалих відзначався інтенсивний біль в області очних яблук. У 10 (13%) випадках виявлені ділянки гіперестезії або гіпалгезії у зонах іннервації трійничного нерва, у 13 випадках (16,9%) відзначалися парестезії в ділянці обличчя та у порожнині рота, особливо язика (відчуття печіння та поколювання), а також у 9 випадках (11,7%) в області губ. У 11 випадках (14%) відзначалася асиметрія носо-губних складок, у 7 випадках (9,1%) — девіація язика, у 17 випадках (22,1%) — гіпомімія, у 20 випадках (26%) — легкий горизонтальний ністагм. У частини хворих виявлено субкортикальні рефлекси: орального автоматизму — у 10 осіб (13%) і Марінеску-Родовича — у 36 осіб (46,8%). У хворих з астено-вегетативним синдромом вони були виявлені тільки у 13 із 55 осіб (24%) і в усіх випадках енцефалопатії (23 особи). Вплив гербіциду 2,4-Д і його метаболітів на нервову систему супроводжувався вираженими порушеннями координаторної сфери, особливо в гострий період отруєння. У перші дні після отруєння в 35 хворих (45,5%) відзначалося похитування у позі Ромберга, у 42 хворих (54,5%) — статичний тремор пальців витягнутих рук і вій, рідше відзначався динамічний тремор — у 25 хворих (32,5%), лише в 5 випадках (6,5%) — інтенційний. У 28 випадках (36,4%) виявлено нечітке виконання пальце-носової і в 16 (20,8%) — колінно-п'яткової координаторних проб. Динамічне спостереження за хворими показало, що зазначені явища можуть прогресувати і набувати крайнього ступеня прояву, як це мало місце в хворої С, у якої розвився Паркинсоноподібний синдром, що призвів до стійкої втрати працездатності та інвалідізації.

Досить частими були вегетативні розлади. Ступінь та характер їх прояву залежав від тяжкості гострого отруєння. Вони створювали несприятливий фон для плину неврологічних порушень анімального відділу нервової системи. Вегетативні розлади проявлялись акрогіпотермією в 46 випадках (59,7%), акрогіпергідрозом — у 31 (40,3%), "мармуровістю" шкіри — у 21 (27,3%), червоним розлитим стійким дермографізмом — у 25 (32,5%), брадикардією — у 24 (31,2%), гіпотонією — у 54 (71,1%) і синусовою аритмією — у 9 випадках (11,7%). У осіб із проявами токсичної енцефалопатії часто спостерігались вегетативні кризи (частіше за симпато-адреналовим типом). Вказані вегетативні кризи супроводжувались підвищенням артеріального тиску, лихоманкоподібною реакцією, вазомоторними периферичними реакціями, нерідко з психомоторними порушеннями, сильним потовиділенням під час приступу і сечовипусканням після його завершення, і спостерігались тривалий час у період залишкових явищ гострого отруєння.

Ураження периферичного відділу нервової системи проявлялось розвитком токсичних периферичних поліневропатій із яскраво вираженими порушеннями в сенсорній сфері. Гіпестезії за поліневритичним типом нерідко супроводжувалися явищами парестезії, які викликали найбільше занепокоєння в нічний час або в стані спокою. Сенсорні розлади мали розповсюджений і стійкий характер. У 10 випадках (13%) виявлені ділянки гіпестезії в зоні іннервації трійничного нерва, а сенсорні розлади визначалися як на верхніх, так і на нижніх кінцівках і були, як правило, симетричними. Крім сенсорних розладів у клінічній картині мали місце і вегетативні порушення, що проявлялись акрогіпотермією — у 59,7%, акроціанозом — у 40,3% і мармуровістю шкіри кінцівок — у 27,3%, у виражених випадках супроводжувались ще й набряками кінцівок, а у 24 осіб (31,2%) спостерігались трофічні зміни шкіри (сухість і тріщини). В поодиноких випадках (5,2%) виявлені ізольовано тільки сенсорні розлади (лише серед осіб із легким ступенем гострого отруєння), що було розцінено як окремі ознаки вегетативно-сенсорної поліневропатії.

Топічно ураження головного мозку частіше супроводжувались порушеннями функції стовбурних структур і вегетативних центрів, що клінічно проявлялося переважно ураженням окомоторних нервів і різноманітними вегетативниии порушеннями. Про залучення в патологічний процес кори головного мозку і зниження її впливу на всі інші відділи нервової системи свідчить поява субкортикальних і підвищення з розширенням рефлексогенных зон сухожильних і периостальних рефлексів, частота та ступінь прояву яких залежала від ступеня отруєння.

Дослідження стану черепно-мозкових нервів показало, що серед патології превалювали порушення окорухових нервів (III, IV і VI пари) легкого ступеня, що у 12 хворих (15,6%) проявлялося недоведенням очних яблук, легкої анізокорії 3 осіб (3,9%), ослабленням акту конвергенції й акомодації — у 30 хворих (39%). У ході диспансерного спостереження за особами з токсичними проявами ураження пестицидами та за літературними джерелами, часто спостерігаються рецидивуючі порушення функціювання окорухових нервів, особливо блокового [2, 3].

Експериментально-психологічні дослідження показали, що у хворих після гострого отруєння похідним 2,4-Д відзначається зниження таких нейропсихічних реакцій, як увага, мислення, довгострокова й асоціативна пам'ять. У хворих також спостерігались порушення взаємовідносин процесів активації і гальмування, уповільнення психічних процесів, при цьому виявлена залежність наведених порушень від ступеня прояву неврологічної симптоматики. Під час аналізу даних експериментально психологічних та інструментальних досліджень стає очевидним доцільність призначення з лікувальною метою ноотропних препаратів, а отримані результати цих досліджень можуть бути використані для топічної діагностики вогнищ найбільшого ураження центральної ланки нервової системи.

Ураження периферичного відділу нервової системи проявлялось розвитком токсичних периферичних поліневропатій із яскраво вираженими порушеннями в сенсорній сфері. Гіпестезії за поліневритичним типом нерідко супроводжувалися явищами парестезії, які викликали найбільше занепокоєння в нічний час або в стані спокою. Ділянки гіпестезії частіше відповідали типу "високих рукавичок" і "чобіт" у 30% випадків (23 особи), нерідко супроводжувались явищами гіперпатії в дистальних відділах кінцівок. Невеликі за протяжністю ділянки гіпестезії типу "шкарпеток" на нижніх кінцівках, а також, що поширювались не тільки на гомілку, а й на все стегно (типу "панчіх") зустрічалися з однаковою частотою — 15,6% (12 осіб). Сенсорні розлади носили розповсюджений характер і були досить стійкими протягом тривалого процесу диспансерного спостереження. У 10 випадках (13%) виявлені ділянки гіпестезії в зоні іннервації трійничного нерва, а сенсорні розлади визначалися як на верхніх, так і на нижніх кінцівках і були, як правило, симетричними. Крім сенсорних розладів, у клінічній картині мали місце і вегетативні порушення, що проявлялись акрогіпотермією — у 59,7%, акроціанозом — у 40,3% і "мармуровостю" шкіри кінцівок — у 27,3%, у виражених випадках супроводжувались ще й набряками кінцівок, а у 24 осіб (31,2%) спостерігались трофічні зміни шкіри (сухість і тріщини). Встановлено певний взаємозв'язок між ступенем прояву сенсорних і вегетативно-трофічних розладів. В поодиноких випадках (5,2%) виявлені ізольовано тільки сенсорні розлади, які були лише в осіб із легким ступенем гострого отруєння, що було розцінено як окремі ознаки вегетативно-сенсорної поліневропатії.

У залежності від ступеня прояву неврологічних порушень у 55 хворих (71,4%) було діагностовано астено-вегетативний синдром (АВС), у 23 (29,9%) — токсичну енцефалопатію (ТЕ). Астено-вегетативний синдром I ступеня характеризувався функціональною і психічною підвищеною стомлюваністю, головним болем, частіше скроневої і тім'яної локалізації, явищами дратівливої слабкості, порушенням сну. Ці розлади супроводжувались зниженням фону настрою. Астено-вегетативний синдром II ступеня встановлювався у випадках, коли до зазначених симптомів приєднувались такі ознаки, як зниження або підвищення сухожильних рефлексів, млявість підошовних і черевних рефлексів; відзначалися явища вегетативної дисфункції: вазомоторні розлади по типу судинних кризів, частіше симпато-адреналового типу, червоний стійкий дермографізм, гіпергідроз, брадикардія, синусова аритмія, гіпотонія, схильність до невротичних реакцій.

Синдром токсичної енцефалопатії I ступеня встановлювався у випадках із більш вираженими неврологічними порушеннями при постійному інтенсивному головному болю дифузійного характеру, запамороченні, відчутті важкості в голові та закладеності у вухах, при наявності розсіяної неврологічної симптоматики у вигляді гіперестезії, світлобоязні, активації субкортикальних рефлексів, помірно виражених ознак ураження окорухових і інших черепно-мозкових нервів, легкого горизонтального ністагму, підвищення сухожильних рефлексів, анізорефлексії. Другий ступінь токсичної енцефалопатії спостерігівся у більш тяжких випадках, коли з'являлись ознаки пірамідізації, паркинсоноподібного синдрому, судомна готовність, яка супроводжувалась змінами ЕЕГ на фоні грубої десинхронізації біоелектричної активності мозку, із частими вегетативно-судинними пароксизмами. Третій ступінь токсичної енцефалопатії спостерігався в осіб із важким перебігом токсичного процесу, що супроводжувався тривалим порушенням свідомості в гострий період інтоксикації, психомоторним збудженням або загальною загальмованістю на фоні пригнічення бульбарних рефлексів і різкого пригнічення судиномоторного центру. Водночас це супроводжувалось вираженою гіпотонією, брадикардією і порушенням серцевого ритму. Аналіз ЕЕГ у цих хворих показав, що в осіб із гострим отруєнням 2,4-Д відзначалися частіше помірно виражені загальномозкові зміни біоелектричної активності. Якщо у 24 практично здорових осіб були відсутні ознаки осередкових змін, судорожної готовності, а у структурі біоелектричної активності мозку переважав a-ритм, що часто носив сплющений, помірно дезорганізований характер, то у хворих після гострого отруєння часто відзначалась дезорганізація ритміки з переважанням коливань у низькочастотному a- і d-діапазонах, особливо при токсичній енцефалопатії (табл. 1). Підвищення питомої ваги d-діапазону за даними В.С. Русинова і співавт., Е.А. Жирмунскої і співавт. пов'язано з активацією діенцефальних структур і порушеннями їх взаємодії з корою [7, 11]. За даними зазначених авторів, це з найбільшою ймовірністю відображає порушення швидкості циркуляції дендритних потенціалів між клонами нейронів, що детермінують, швидкість передачі і переробки інформації між окремими відділами кори головного мозку, а також між корою і підкіркою. Показано, що питома вага b-активності відображає загальний рівень неспецифічної активності, що також має значення для швидкості і якості когнітивної діяльності. Виявлено, що при токсичній енцефалопатії в структурі біоелектричної активності мозку зменшується питома вага a-ритму і b-активності, частіше реєструється b-активність і переважає ЕЕГ із грубо дезорганізованою активністю, що свідчить про глибокі зміни біоелектричної активності мозку, можливо, пов'язаних із певними морфологічними порушеннями архітектоніки кори. На грубу дезорганізацію мозкової тканини при гострих смертельних отруєннях 2,4-Д та деміелінізацію мозку вказували dudley a.w. & trapar n.t. [12], на грубу дезорганізацію гліальних клітин — niclesen k. et al. [13]. Можливо, виявлені порушення біоелектричної активності мозку є функціональними, відображають значні порушення біохімічних процесів у нервовій тканині і пов'язані з гіпоксією, що виникає внаслідок роз'єднання процесів окислення і фосфорилювання [5].

Під час проведення ЕХО ЕГ-досліджень, у частини хворих (43 особи, із них 38 у динаміці) виявлені ознаки порушення ЕХО-сигналів, що виражалось розширенням М-ЕХО-сигналів, його транслокацією в одну зі сторін, збільшення амплітуди латеральних ЕХО-сигналів, а також супроводжувалося розширенням шлуночкової системи мозку. За даними Л.Р. Зенкова і співавт., зазначені вище ознаки зміни ЕХО ЕГ мають відносне значення, проте їх сукупність може бути основою для виникнення підозри про гідроцефалію у хворого [10].

В результаті проведених досліджень уточнена синдромологія ураження нервової системи при гострих отруєннях 2,4-Д. Ураження центральної ланки нервової системи частіше всього проявлялось астено-вегетативним синдромом (71,4%) і дещо рідше — енцефалопатією (29,9%). Топічно ураження головного мозку частіше супроводжувалось порушеннями функції стовбурних структур і вегетативних центрів, що клінічно проявлялося переважно ураженням окорухових нервів і різноманітними вегетативними порушеннями. Про залучення в патологічний процес кори головного мозку і зниження її впливу на всі інші відділи нервової системи свідчить поява субкортикальних рефлексів з одночасним підвищенням сухожильних і периостальних рефлексів з розширенням рефлексогенных зон, частота та ступінь прояву яких залежала від ступеня отруєння. Слід зазначити, що при спробі знайти взаємозв'язок між ступенем прояву неврологічних порушень і рівнем вмісту в біосередовищах гербіциду 2,4-Д в осіб, що перенесли гостре отруєння, не було виявлено достовірного зв'язку. Це, можливо, пов'язано із широким діапазоном індивідуальної чутливості до даного ксенобиотика, про що повідомляли Rosenberg J. et al. [14].

Токсична дія пестицидів призводить до розвитку вторинних імунодефіцитних станів, що характеризуються зменшенням кількості і пригніченням функціональної активності Т-, В-імунокомпетентних клітин, а також інших чинників природної резистентності організму.

Встановлено, що у постраждалих з проявами токсичної енцефалопатії та гепатопатії (табл. 2) підвищені середньостатистичні показники активної фракції Т-лімфоцитів з високою функціональною активністю до еритроцитів барана. У підгрупі постраждалих осіб із синдромом токсичної гепатопатії виявлено достовірне збільшення фагоцитарної активності лейкоцитів і зниження синтезу імуноглобулінів класу g.

Аналіз розподілу варіаційних рядів даних основної групи показав значне збільшення кількості варіантів у порівнянні з контрольною групю, що мають відхилення більше 1,5s від середнього квадратичного значення. У хворих, що мали симптоми токсичної гепатопатії, в 1,6 рази частіше, ніж в осіб контрольної групи, виявлялася знижена кількість Т-клітин, у 3 рази — із низьким рівнем Т-супресорів, внаслідок чого спостерігалось збільшення кількості В-клітин та їх активація. Так, у 40% осіб основної групи був підвищений вміст В-клітин. Проте активація В-клітин не корелювала з рівнем імуноглобулінів, в цьому випадку більш ніж у третини осіб з ознаками токсичної гепатопатії була знижена кількість імуноглобулінів класів G і A, що, скоріш за все, пов'язано з активацією процесу утворення імунних комплексів. Підтвердженням цього припущення свідчать і результати вивчення імунних комплексів. У підгрупі хворих, що мали ураження нервової системи без виражених симптомів токсичної гепатопатії в імунному статусі, відмічалось тільки збільшення вмісту Т-активної фракції, майже в половини обстежених — порушення співвідношення між Т-хелперами і Т-супресорами. У ранні строки спостереження після гострого отруєння встановлено у 2/3 постраждалих осіб значне зниження числа Т-хелперів, що супроводжувалось підвищенням кількості Т-супресорів. Зазначені порушення балансу субпопуляцій лімфоцитів свідчать про пригнічення імунної відповіді.

Ретроградно встановлено, що в осіб з прогредієнтним перебігом неврологічних порушень в гострий період отруєння спостерігалось статистично значиме зниження практично всіх показників імунітету. Хворі з прогредієнтним перебігом мали знижену відносну й абсолютну кількість Т-клітин, в основному за рахунок Т-хелперів, при незмінній кількості Т-супресорів, що призводило до переважання Т-супресорної функції і зниження коефіцієнту співідношення імунорегуляторів. На відміну від цього, група хворих із регредієнтною динамікою перебігу мала збалансоване співвідношення клітин. У осіб із прогредієнтним перебігом патологічного процесу вірогідно була нижчою абсолютна кількість В-клітин і імуноглобулінів класу М, відповідальних за первинну імунну відповідь організму. Паралельно з вивченням основних гуморальних і клітинних чинників імунітету проведена оцінка вмісту титру гетерофільних аглютининів, загальної комплементарної активності сироватки крові, а також циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) антиген-антитіло. Встановлено, що в осіб із переважним ураженням печінки титр нормальних антитіл був збільшений у 1,4 рази в порівнянні з контрольною групою, а в осіб із переважним ураженням нервової системи титр гетерогенних аглютининів не мав істотних змін (табл. 3). Визначення комплементарної активності сироватки крові показав зниження його на 25% лише в групі хворих із токсичною гепатопатією, що, можливо, пов'язано як із підвищенням споживання комплементу комплексом антиген-антитіло, так і з порушенням синтезу компонентів комплемента, з огляду на токсичне ураження печінки. Незалежно від переважання тієї чи іншої симптоматики у всіх обстежених групах зростав відсоток осіб, у яких загальна комплементарність сироватки була нижчою у порівнянні з контрольною. У групі осіб із клінічними проявами токсичної гепатопатії (таких осіб було на 50% більше, ніж в інших групах), що може свідчити на користь того, що зниження загальної комплементарності сироватки крові певною мірою пов'язано з токсичним ураженням печінки і порушенням її синтетичної функції. Як видно з даних, поданих у табл. 3, в отруєних, незалежно від переважання симптоматики, спостерігалося статистично достовірне підвищення ЦІК в сироватці крові. У групі з неврологічною симптоматикою — в 1,4 рази, а в групі з переважним ураженням печінки — в 1,2 рази.

Непряме визначення розміру ЦІК у сироватці крові постраждалих осіб на кінець другого тижня після інтоксикації показало, що при наявності проявів токсичної гепатопатії спостерігається підвищений вміст дрібних комплексів, які здатні викликати імунні ураження органів та тканини. Тому під час подальшого спостереження було встановлено, що в осіб основної групи з підвищеним вмістом дрібних імунних комплексів у подальшому у 3,1 рази частіше розвивалась токсична гепатопатія.

Водночас спостерігалось зниження рівня імуноглобулінів G, які саме і утворюють дрібні комплекси антиген-антитіло, на відміну від імуноглобулінів класу М, що участі у цьому процесі не приймають. Зниження рівня імуноглобуліна G і переважне формування дрібних ЦІК, як правило, супроводжувалось зниженням загальної комплементарної активності сироватки крові. Дані порушення можуть бути пов'язані, в першу чергу, з фіксацією комплемента на патогенних ЦІК. Підтвердженням цьому служила і динаміка досліджуваних показників до і після лікування (табл. 4, 5).

Застосування комплексної терапії з використанням ентеросорбційних методів лікування в поєднанні з препаратами антиоксидантної дії не призводило до зниження рівня природних антитіл, а значить і продовження синтезу антитіл, спрямованих на виведення ушкоджених тканинних антигенів. Зберігалася зниженою комплементарна активність сироватки крові, що могло бути пов'язано з порушенням синтезу окремих компонентів комплемента, а також з його посиленим використанням під час утворення імунних комплексів антиген-антитіло. Загальна кількість ЦІК після проведеного лікування, а також розподіл осіб по клінічних групах відповідно до переважного формування в сироватці крові ЦІК певних розмірів, не відрізнялися від таких в обстежених осіб із контрольної групи. Аналогічні дані були отримані під час визначення імуноглобулина G. Це є підтвердженням того, що в процесі утворення дрібних ЦІК беруть участь імуноглобуліни G, що і пояснює знижееня їх вмісту у сироватці крові.

Таким чином, у осіб після гострого отруєння гербіцидом 2,4-Д спостерігались зміни як клітинної, так і гуморальної ланки імунітету. Дані порушення залежали від синдромології клінічних проявів і проявів патологічного процесу; характеризувалися порушенням балансу між імунорегуляторними клітинами; зниженням вмісту основного класу імуноглобулінів G; утворенням патогенних циркулюючих імунних комплексів; підвищенням рівня природних антитіл і фагоцитарної активності лейкоцитів.

Лікування

Всім постраждалим, внаслідок надлишкової дії похідних 2,4-Д у гострий період отруєння, спочатку призначався недиференційований комплекс детоксикаційної терапії, що включав зондове промивання шлунку і товстої кишки, інфузії сольових розчинів, розчину глюкози, колоїдів, дезінтоксикаційних інфузійних розчинів, а також спазмолітиків, сечогінних, жовчогінних та послаблюючих засобів. 25 із 43 хворим був призначений, для зменшення ступеня прояву ендо- та екзотоксикозу, вуглецевий ентеросорбент СКН-2 в дозі 60,0 г на добу протягом 10–14 днів в поєднанні з внутрішньовенним введенням ноотропних препататів (піроцетам, ноотропіл). У подальшому ноотропні препарати призначались перорально у дозі 0,4 г тричі на добу протягом наступних 3–6 місяців. Через 1–2 місяці, залежно від ступеня прояву неврологічних порушень та з метою зменшення прояву ендотоксикозу, проводився курс повторної сорбційної терапії та курсове призначення внутрішньовенного введення ноотропних препаратів. Аналіз динаміки перебігу неврологічних розладів показав, що використання ентеросорбентів в поєднанні з ноотропними препаратами під час лікування осіб з гострим отруєнням дає кращі результати, ніж використання тільки інфузійних методів детоксикації і симптоматичної терапії. Найбільш разючими були відмінності між групами спостереження у динаміці показників вищої нервової діяльності та характеру неврологічних проявів залишкових явищ перенесеного гострого отруєння гербіцидними препаратами на основі 2,4-Д. У осіб, яким у лікувальний комплекс було включено синтетичний вуглецевий сорбент СКН-2 в поєднанні з пірацетамом, прогредієнтний тип перебігу відзначено лише у 12% випадків, в той час як у групі хворих без використання даної комплексної методики — у 44,4% осіб. Отримані дані в процесі динамічного спостереження за постраждалими особами свідчать не тільки про значення у патогенезі інтоксикаціїї похідними 2,4-Д ступеня прояву ендо- і екзотоксикозу, ролі гіпоксії та оксидантного стресу, а й правильності обґрунтовування патогенетичної комплексної терапії. Оцінка ефективності результатів лікування з використанням комплексної методики за результатами апробації та наступне впровадження її в профільних медичних закладах лягла в основу Інформаційного листа №16-95 "Энтеросорбция в комплексной терапии острых отравлений агрохимикатами".

Лікування хворих без урахування корекції імунологічного статусу може сприяти прогресуванню основного захворювання. Для спрямованого застосування засобів необхідно точно знати, які ланки імунітету пригнічені. При зниженні функції Т-клітин призначаються препарати тимусного походження або тимоміметики; при зниженні фагоцитарної функції призначають пентоксил, нуклеонат натрію, метилурацил, продігіозан, вітамін С; В-клітини стимулюють спленіном або міелопідом.

У легких випадках отруєння варто застосовувати комплекс препаратів, спрямованих на поліпшення загального стану організму — це вітаміни, адаптогени, мікроелементи. Найбільш показані вітаміни груп А, Е, С і В. Зараз широко використовуються комплексні препарати вітамінів і мікроэлементів. Останні є активаторами багатьох біохімічних процесів у клітинах (юнікап, Три-V, Три-V плюс, мультитабс, центрум, супрадін тощо).

До рослинних адаптогенів відносяться екстракти родіоли рожевої, елеутерокока, настоянки аралії, лимонника китайського, кореня женьшеня і ехінацеї (іммунал, ехінацин).

Ці препарати стимулюють обмін речовин, посилюють реактивність організму до дії несприятливих чинників, мають антитоксичну дію. Як тонізуючий і стимулюючий засіб при астено-вегетативному синдромі застосовують екстракти елеутерокока, левзеї, настоянку аралії по 25–30 крапель 3 рази на день до їжі протягом 25–30 днів, екстракт родіоли рожевої — по 5–10 крапель 3 рази на день протягом 10–20 днів. Настій женьшеня, ехінацеї застосовують після їжі, а лимонника китайського — натщесерце або через 4 години після їжі по 25 крапель 2–3 рази на день протягом 30–40 днів.

Препарати протипоказані при підвищеній збудливості (крім эхінацеї). Слід зазначити, що найбільш виражені адаптогенні властивості має елеутерокок, а імуностимулятора — препарати кореня ехінацеї пурпурової.

До групи імунокоректорів відносяться похідні піримідинів, це, насамперед, метилурацил, пентоксил, лейкоген. Метилурацил стимулює клітинні і гуморальні ланки імунітету, еритро- і лейкопоез. Як стимулятор лейкопоезу препарат використовується при легких формах лейкопенії, рекомендується також при токсичній гепатопатії. Застосовують метилурацил під час або після їжі по 0,5 г 3 рази на день протягом 30 днів.

Пентоксил, як і метилурацил, призначається по 0,2 г 3 рази на день після їжі протягом 15–20 днів.

Як стимулятор лейкопоезу при лейкопенії застосовується лейкоген по 0,02 г 3 рази на день. У випадку гострих отруєнь застосовують спленін, який підвищує антитоксичну функцію печінки, стимулює гуморальну і клітинну систему імунітету, в/м 2,0–4,0 мл щодня протягом 20 днів.

Для лікування імунодефіцитів добре зарекомендував себе нуклеонат натрію, препарат широкого спектру дії, що стимулює процеси регенерації кісткового мозку, фагоцитарну активність лейкоцитів і інших факторів природної резистентності. Він застосовується в комплексній терапії імунодефіцитів, у тому числі лейкопеній і агранулоцитозу в добових дозах 0,8–1,2 г (у три прийоми) після їжі протягом 20 днів.

У випадку зниження кількісних і функціональних показників Т-клітинного імунітету на 25–50% застосовуються імуномодулятори. Левамізол (декаріс) відновлює змінені функції Т-лімфоцитів і фагоцитів, селективно стимулює регуляторні Т-клітини, має властивості імунорегулятора, що посилює слабку реакцію клітинного імунітету й ослаблює сильну. Призначається по 150 мг 1–3 рази на тиждень. Курсова доза 450–900 мг. У разі появи побічних ефектів доцільно застосовувати лише один раз на тиждень або зменшити дозу до 50 мг на прийом. Протипоказний у випадку зниження кількості лейкоцитів до 3х10⁹/л або нейтрофільних гранулоцитів до 1х10⁹/л. З цією метою застосовується продігіозан як самостійно, так і в комплексі з левамізолом. Для стимуляції факторів неспецифічної і специфічної резистентності, активації Т-системи імунітету і функції кори надниркової залози препарат призначається по 25–50 мкг в/м 1 раз у тиждень. Курс лікування 3–6 ін'єкцій.

Після важких гострих інтоксикацій застосовуються також препарати тимусного походження. До них відноситься тімалін, що стимулює реакцію клітинного імунітету, регулює кількість Т- і В-клітин, посилює фагоцитоз, процеси регенерації і кровотворення у випадку їх пригнічення. Призначається по 10–30 мг в/м протягом 5–20 днів. При необхідності призначається повторний курс через 3–6 місяців. Для стимуляції Т-клітинного імунітету, продукції інтерферонів також застосовується Т-активін по 1–2 мкг/кг підшкірно (на ніч), протягом 5–14 днів. Подібні за фармакологічною дією тімоптин, що вводиться під шкіру (100 мкг один раз у 4–5 днів протягом 20 днів), і тімактід, який застосовується по одній таблетці сублінгвально за 1 годину до вечері протягом 20–30 днів.

Найбільш активний серед препаратів цієї групи — тімаген. Він не токсичний, не має алергенної дії, застосовується інтраназально або в/м по 50–100 мкг протягом 10 днів.

Імунотропне лікування необхідно контролювати імунограмами, що дасть можливість розпізнавати побічні ефекти. Слід зазначити, що імуномодулююча терапія є доповненням до традиційного лікування і повинна проводитись на фоні повноцінного харчування, прийому вітамінів, мікроелементів. Під час лікування можливо об'єднання імуномодуляторів, що діють на різні ланки імунітету. Важливим доповненням імунотропного лікування є призначення ентеросорбентів, що сприяють елімінації з організму ксенобіотиків, імунних комплексів.

Лікувальне харчування у випадку гострих інтоксикацій має не тільки забезпечувати адекватне надходження необхідної кількості та оптимального співвідношення окремих мікро- і макронутриєнтів (вітамінів, макро- і мікроелементів, незамінних амінокислот, ПНЖК), а ще й сприяти зменшенню надходження токсиканта із травної системи, прискоренню його елімінації із організму; забезпечувати за рахунок біологічно активних речовин антиоксидантний захист; зменшувати прояви гіпоксії; коригувати швидкість метаболізму з врахуванням властивостей метаболітів; забезпечувати протекторну функцію окремих органів та систем; коригувати кислотно-лужний та мінеральний баланс; всмоктування, прискорення біотрансформації і активації механізмів антиоксидантного захисту; зменшення проявів гіпоксії; корекції кислотно-лужної рівноваги; протекторного впливу на уражені органи та системи — у першу чергу тих, що беруть участь у детоксикації (печінка, нирки, кишечник), підтриманні імунного статусу та підвищенні ефективності медикаментозної терапії.

Для підсилення детоксикації в 1–3 добу людям, що постраждали, рекомендується вживати багато рідини, переважно дегазовані гідрокарбонатні мінеральні води кімнатної температури: Лужанська, Поляна, Боржомі, Березовська, які, крім діуретичного впливу, усувають ацидотичні зрушення, а якщо їх підігріти до 37°С, ще й стимулюють жовчовиділення та виведення білірубіну. Доцільно вживання мінеральної води чергувати з прийомом натуральних та консервованих овочевих і фруктових соків, напоїв з низьким вмістом органічних кислот. Соки, крім забезпечення організму рідиною, підсилюють діурез, нейтралізують ацидоз і своїм складом компенсують дефіцит вітамінів, мікро- та макроелементів, що виник внаслідок інтенсивних детоксикаційних заходів. У випадках легкого отруєння пестицидами соковою терапією (до 3 літрів соку на добу) можна повністю замінити форсований діурез, а при середньому ступені тяжкості та тяжких отруєннях — підсилити його ефект. Рекомендуються березовий, яблучний з м'якоттю, березово-яблучний, гарбузовий, гарбузово-яблучний, морквяно-яблучний, буряково-морквяний (1:3), буряково-морквяно-яблучний (1:3:3) соки. Для підсилення ефекту до овочевих соків доцільно добавляти сік петрушки (1 ст. ложку на порцію) або суміш соків селери та петрушки (1:4) — 2–3 ст. ложки на порцію. Приймають 500–1000 мл на добу порціями через 1,5 години після їжі. З цією ж метою призначають відвар шипшини (1 ст. ложка подрібнених плодів на 500 мл окропу), фітозбори детоксикаційної спрямованості, які містять безсмертник або кукурудзяні рильця (4 ч.), м'яту перцеву (1 ч.), плоди кориандру (1 ч.), лист трифоля або тисячолисник (1 ч.) — 1 ст. ложка суміші на 500 мл окропу, приймати по 100–150 мл у теплому вигляді за 30–40 хв. до вживання їжі 4–5 раз на добу (можна з додаванням відвару шипшини). Після прийому соків повинно пройти не менше ніж 1 година.

У випадку ураження слизових оболонок шлунково-кишкового тракту рекомендуються одночасно слизові відвари насіння льону, вівса, слабкі фруктово-ягідні морси з крохмалем.

При гіпертермічному синдромі, як натуральний жарознижуючий засіб використовують слабкий журавлинний або калиновий морс (1 ст. ложка ягід на 500 мл води) у теплому вигляді по 100–150 мл 4–5 разів на добу, а як потогінне — липовий цвіт чи ягоди калини, малини (2 ст. ложки на 500 мл окропу), заварити як чай, пити гарячим з медом.

Хворим з легким та середнім ступенем отруєння, починаючи з першої доби, добавляють до дієти продукти та страви, які мають підвищену ентеросорбційну спроможність та здатність обволікати слизові оболонки шлунково-кишкового тракту — в'язкі та слизисті каші (вівсяну, гречану), овочеві та фруктові пюре (гарбузове, яблучне, бурякове, морквяне, кабачкове), які є натуральними джерелами пектинів, клітковини, крохмалю. У випадках зниження моторики кишечника, що супроводжується явищами токсичної блокади його нервово-м'язевого апарату, які поступово наростають; для активації перистальтики замість проносних засобів або для підсилення їхнього ефекту доцільно в овочеві та фруктові страви добавляти натуральні джерела магнію — сливи, абрикоси, хурму в будь-якому вигляді. В інтервалах між прийомами їжі давати сливовий або гарбузовий сік по 100–150 мл 2–3 рази на день.

Важливо якомога раніше включати до дієти продукти, що сприяють активації ферментних механізмів детоксикації, у першу чергу білки (80–90 г на добу), тобто 15–17% від енергетичної цінності раціону або 1,0–1,1 г на кг маси тіла. Переважати (до 60%) повинні білки тваринного походження з повноцінним амінокислотним складом. З білкових продуктів спочатку рекомендують молоко та молочні продукти низької жирності або знежирені — некислий протертий сир і страви з нього (пудинги, суфле протерті парові, кисломолочні напої, молочні супи, напіврозведені водою каші), а також страви з яєць (паровий омлет, некруто зварене яйце). Ці продукти та страви легко засвоюються й можуть бути включені до дієти пацієнтів з легким та середнім ступенем отруєння з другої-третьої доби. З четвертої-п'ятої доби дієту розширюють за рахунок нежирного м'яса курки та індика, кролятини, телятини, яловичини у відвареному і подрібненому вигляді, нежирної риби (переважно морської). Саме ці продукти є головними джерелами амінокислот, що також беруть участь у другому етапі детоксикації — безпосередньої кон'югації з токсичними метаболітами з утворенням нетоксичних комплексів. З м'ясних продуктів переважає біле м'ясо курки, індика як першочергове джерело глютамінової кислоти, що набуває великого значення при токсичному ураженні печінки з супутнім порушенням азотистого обміну для активації знешкодження аміаку та попередження розвитку токсичної енцефалопатії.

Включення жирів до дієти вже з другої доби (10 г вершкового масла) і далі протягом 7–10 діб поступово збільшуючи до 70–75 г на добу (із них 20–25% мають бути жири рослинного походження). Обмежують загальну кількість жирів до 40–50 г на добу (20–25 г вершкового масла) та повністю виключають або обмежують до 5–10 г рослинні жири при диспептичному синдромі з гіпермоторною функцією кишечника, стеатореї будь-якого походження (печінкової, панкреатичної, кишкової), гепатоцелюлярній недостатності, якщо необхідно оберігати біліарну систему та зменшувати жовчовиділення. Дієту зі зниженим вмістом жирів призначають протягом всього періоду диспептичного синдрому. У випадку тяжкої печінкової недостатності жири повністю виключають з раціону. Слід також прийняти до уваги, що рослинні олії є основним джерелом есенцiальних поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) — лінолевої, ліноленової, арахідонової та фосфатидилхоліну (лецитину), які підвищують активність монооксигеназної системи, беруть участь в репарації ушкоджених мембран гепатоцитів, виявляють мембраностабілізуючу та гепатопротекторну дію. Важливо також, що соняшникова олія є одним з найбільш важливих джерел вітаміну Е, потужним природним антиоксидантом та мембраностабілізатором, який відіграє дуже важливу роль у захисті гепатоцитів та ентероцитів.

Забезпечення енергетичних процесів у організмі відбувається переважно за рахунок вуглеводів, тому дієта повинна містити до 350 г вуглеводів на добу, які поступають в основному з хлібом, крупами, овочами, фруктами, в тому числі 70–80 г оліго- і дисахаридів та до 40 г харчових волокон, які забезпечують ентеросорбційний ефект дієти. Необґрунтоване підвищення частки простих вуглеводів у харчуванні за рахунок цукру, меду, варення та інших солодощів може призвести до застою жовчі, змін в її хімічному складі, підвищення літогенних властивостей жовчі, активації ліпогенезу, у тому числі в печінці.

У хворих з гострою інтоксикацією пестицидами в організмі створюється полінутриєнтний дефіцит у зв'язку з інтенсивними детоксикаційними заходами, які супроводжуються порушенням всмоктування нутриєнтів із кишечника, посиленням екскреції водорозчинних вітамінів, калію та магнію з сечею; обмеженнями у дієті, а також внаслідок підвищеної потреби у вітамінах і мікроелементах, що безпосередньо беруть участь в процесах детоксикації (віт. В₂, В₆, В₁₅, С, залізо) і антиоксидантного захисту (віт. Е, А, b-каротин, Р, мікроелементи селен, мідь); речовинах, що покращують процеси тканинного дихання та попереджають розвиток тканинної гіпоксії, активують метаболічні процеси (залізо, мідь, марганець, кобальт, вітаміни В₁₂, фолієва кислота, В₁₅, К, Р, РР).

Джерелами переважної більшості водорозчинних вітамінів, макро- і мікроелементів є натуральні овочі, у тому числі листові, зелень, фрукти, ягоди; жиророзчинних вітамінів — вершкове масло та олія, м'ясо, риба, зародки злакових культур, які потрібно, при можливості, включати у дієту хворих. Якщо стан хворих не дозволяє використовувати такі продукти, дефіцит вітамінів та мінеральних речовин слід компенсувати біологічно активними добавками до харчового раціону, які містять збалансовані вітаміно-мінеральні комплекси.

У випадку тяжких токсичних уражень гепато-біліарної системи з гострою печінковою недостатністю, яка супроводжується порушенням процесів дезамінування, зниженням здатності сечовиноутворення та, як наслідок, виникненням токсичної енцефалопатії, кількість білків обмежується до 30–40 г на добу (0,5–0,6 г на кг маси тіла), тваринні білки поступають тільки за рахунок знежирених молочних, переважно кисломолочних продуктів. Кількість жирів зменшують до 20–30 г (здебільшого вершкове масло) при вмісті вуглеводів 200–300 г на добу. У випадку прогресування явищ недостатності печінки, що загрожує комою, жири повністю виключають з дієти, кількість білків обмежують до мінімуму — 2–3 г на добу за рахунок вмісту в рослинній їжі (тваринні продукти повністю виключають). Енергетична цінність дієти 1800–2000 ккал на добу. Рекомендують легкозасвоювану рослинну їжу — фруктові, ягідні, овочеві соки, настій з сушених абрикосів, чорносливу, напої з лимоном та медом, протерті компоти, морси, киселі, пюре. У період відновлення та покращення стану хворого до дієти поступово вводять білок — спочатку 20 г на чотири прийоми за рахунок знежирених молочних продуктів або білкового Енпіту, в подальшому кількість білка у дієті поступово збільшують до 40—50 г на добу. Довготривале перебування на безбілковій або низькобілковій дієті не забезпечує активного перебігу репаративних процесів, погіршує функціонування печінки та підшлункової залози, тому, за можливістю, треба поступово довести вміст білків у дієті до фізіологічної норми.

Висновки:

1. При гострих отруєннях гербіцидом 2,4-Д переважають ураження нервової системи, що спостерігаються у всіх постраждалих.
2. Неврологічні порушення проявляються ураженням як центральної ланки (астено-вегетативний сисндром та токсична енцефалопатія), так і периферичної (вегетативно-сенсорна поліневропатія) і змінами вищої нервової діяльності.
3. У постраждалих осіб спостерігаються зміни як клітинної, так і гуморальної ланки імунітету, що характеризується порушенням балансу між імунорегуляторними клітинами, є зниженням вмісту основного класу імуноглобулінів G, утворенням патогенних циркулюючих імунних комплексів, підвищенням рівня природних антитіл і фагоцитарної активності лейкоцитів.
4. Імунологічні зміни здатні впливати на характер перебігу гострих отруєнь 2,4-Д та залишкових явищ, що можуть спостерігатися у віддалений період отруєння.
5. При виборі тактики лікування неврологічних змін необхідно враховувати ступінь ураження нервової системи, а при призначенні імунокоректної терапії — характер змін, що виникають.

Література
1. Абрамов В.В. Ассиметрия нервной, эндокринной и иммунной систем // Журн. Иммунология. —1996. —№1. —С. 60–61.
2. Безуглый В.П. Роль пестицидов в развитии соматических и нервно-соматических заболеваний // Проблемы гигиены и токсикологии пестицидов: Тез. докл. VI Всесоюзной научной конференции. —Киев. —1981. —ч.2. —C. 176–181.
3. Безуглый В.П., Фокина К.В., Комарова Л.И. Клиника отдаленных последствий острого отравления 2,4-Д и хлорфеноксиуксусной кислоты // Гиг. труда и профзаболеваний. —1979. —№3. —C. 47–48.
4. Бойко А.Н. Бета-интерфероны при рассеянном склерозе: сравнительные исследования и возможности индивидуального подбора при разных типах течения заболевания // Журн. Лечение нервных болезней. —2003. —№1(9). —С. 22–25.
5. Буслович С.Ю., Колдобская Ф.Д., Марковская С.В. Влияние производных феносикислот на окислительное фосфолирование // Биохимия. —Изд. БГУ им. Ленина. —Минск, 1973. —C. 13–17.
6. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. —Москва, 1997. —463 с.
7. Жирмунская Е.А., Сорокопуд Г.Д. Использование электроэнцефалографии в поликлинических условиях: Методические рекомендации. —М., 1988. —38 с.
8. Завалишин И.А., Захарова М.Н., Жученко Т.Д., Переседова А.В. // Рассеянный склероз: Избранные вопросы теории и практики. Под ред. Завалишина И.А., Головкина В.И. —Москва, 2000. —С. 537–579.
9. Завалишин И.А., Переседова А.В. Оксидантный стресс: общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журн. Лечение нервных болезней. —2001. —№ 2(4). —С. 3–7.
10. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. —М.: Медицина, 1991. —640 с.
11. Русинов В.С., Гриндель О.М. Биопотенциалы мозга человека. —М.: Медицина, 1987. —284 с.
12. Dudley A.W. & Trapar N.T. Fatal human ingestion of 2,4-D a common herbicide // Arch.Pathol. —1972. —№94. —P. 270–275.
13. Niclesen K., Kaempe B. & Jensen-Holm J. Fatal poisoning in man by 2,4-D: determination of the agent in forensic materials // Acta pharmacol. toxicol. —1965. —№22. —P. 224–234.
14. Rosenberg J. 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) Evalution of human health hazards. // Berkelay, California.: Hazard Alert System Epidemiological Studies Laboratory. —2002. —87 p.