УДК 616,43:613,63-057,36:623,428,83

К ВОПРОСУ О ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ГИДРАЗИНА
И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ (обзор)

А.А. Белов

НИИ проблем военной медицины Вооруженных Сил Украины

При обычной температуре и давлении безводный гидразин представляет собой едкую, дымящуюся, высокополярную слабощелочную жидкость, обладающую заметной способностью поглощать из воздуха углекислоту и кислород.

Химическая формула: N₂H₄, относительная молекулярная масса 32,05.

Замерзает при температуре 1,5°C, кипит при температуре 113°С (давление 760 мм рт. ст.). Удельный вес вещества колеблется в зависимости от его агрегатного состояния и температуры окружающей среды. При температуре минус 5°C плотность твердого гидразина составляет 1,146, жидкого при температуре 15°C — 1,0114. По мере дальнейшего возрастания температуры удельный вес соединения уменьшается. Гидразин хорошо растворяется в воде, спиртах, аммиаке, аминах, многих органических растворителях. Он не растворим в углеводородах и их галогенопроизводных. Водные растворы обладают основными свойствами. Гидразин — мощный восстановитель. Благодаря этому он термодинамически неустойчив и легко разлагается под влиянием катализаторов, при нагревании до высоких температур, действии излучений. На воздухе горит синим пламенем. При этом выделяется значительное количество энергии [3]. В практическом плане больший интерес представляют такие производные гидразина как монометилгидразин, симметричный и особенно несимметричный диметилгидразин. Все названные вещества являются жидкостями с удельным весом от 0,78 у несимметричного диметилгидразина (1,1-диметилгидразина, 1,1 ДМГ) до 0,83 у монометилгидразина (ММГ). Наименьшую температуру кипения имеет 1,1 ДМГ (63°C), наибольшую — ММГ (87°C). Температура замерзания симметричного диметилгидразина (1,2 ДМГ) — минус 9°C, ММГ — минус 52°C, 1,1 ДМГ — минус 57°C. По химическим свойствам эти соединения близки к гидразину [3]. Так 1,1 ДМГ вступает в окислительно-восстановительные реакции, реакции комплексообразования и реакции с органическими соединениями, содержащими карбоксильную группу. Легко окисляется кислородом воздуха и другими окислителями (калий марганцовокислый, калий йодит, окись ртути, перекись водорода, азотная и азотистая кислоты, хлор, гипохлорид). При этом в зависимости от условий (температура, продолжительность окисления, наличие каталитически активных металлов) образуются диметиламин (ДМА), тетраметилтетразен (ТМТ), нитрозодиметиламин (НДМА), метилендиметилгидразин (МДМГ), формальдегид и другие продукты окисления [7].

Получение и применение

Представители этого класса образуются естественным путем в почве в процессе цикла нитрификации — динитрификации бактериями Rhizobium и Azotobacter. Они обнаружены в съедобных грибах: Agaricus bizporuz содержит N'-ацетил-4-(гидроксиметил)-фенилгидразин и Gyromitra esculenta-метил-N-формилгидразин в концентрациях до 0,05%. Гидразин находят в табаке и табачном дыме, причем в одной сигарете обнаружено до 30 нг этого вещества [46].

В промышленности большинство методов получения гидразина основано на кетазиновом процессе — одной из разновидностей реакции Рашига, при которой аммиак окисляется хлором или хлорамином в присутствии алифатических кетонов, обычно ацетона. [6]. 1,1 ДМГ получают каталитическим гидрированием нитрозодиметиламина, получаемого из диметиламина, и взаимодействием хлорамина, получаемого из хлора и аммиака, с диметиламином в присутствии щелочи [7].

Из огромного числа производных гидразина изучены только 100, из которых 40 вредны для здоровья людей, а 20 являются канцерогенами для животных [46].

Сам гидразин и несколько тысяч его производных, гидразиды, гидразоны и родственные им соединения нашли широкое применение в различных отраслях промышленности, сельском хозяйстве, медицине. Они используются в нефтяной промышленности в качестве антиоксидантов. В аэрокосмической промышленности гидразин, 1,1 ДМГ и их смеси применяются как горючие компоненты в ракетном топливе [16], в металлургии, в химии — при производстве красителей и пластмасс [29]. В сельском хозяйстве производные гидразина используются в качестве регуляторов роста растений и гербицидов. Около 30 наименований пестицидов производных гидразина ежегодно патентуется в мире. Продолжается использование водного гидразина в качестве ингибитора коррозии в системах горячего отопления. В последние годы ряд представителей этого класса находит применение в медицине [46] в качестве противотуберкулезных препаратов, ингибиторов моноаминооксидазы, антибластоматозных и гипотензивных средств.

Пути поступления в окружающую среду

Данные об уровнях гидразина в окружающей среде отсутствуют. Это объясняется тем, что скорость деградации этого вещества настолько высока, что измеримые уровни обычно не достигаются [6]. Работающие могут подвергаться воздействию производных гидразина на предприятиях по их синтезу, а также при производстве их солей и дериватов. Так 1,1 ДМГ может встречаться в воздушной среде при его производстве и применении. Загрязнение воздушной среды производственных помещений возможно при нарушении герметичности аппаратуры и оборудования, насосов, отсутствие автоматизации некоторых операций, при проведении ремонтно-профилактических работ. 1,1 ДМГ легко сорбируется поверхностями строительных конструкций и вследствие десорбции может явиться причиной вторичного высокого загрязнения воздушной среды. На испытательных станциях жидкостных ракетных двигателей 1,1 ДМГ (пары и аэрозоль) может обнаруживаться в воздухе производственных помещений, складов горючего, корпусах нейтрализации ракет и очистки сточных вод, при нарушении герметичности магистралей и оборудования, при операциях стыковки и расстыковки, во время пуско-наладочных и ремонтных работ. Причиной загрязнения окружающей среды являются выбросы 1,1 ДМГ при пуске и остановке двигателей, сбросе дренажных газов и сточных вод без очистки, а также при сливно-наливных операциях с ракетных комплексов и на складах горючего, при аварийных ситуациях и проливах. В отличии от гидразина, 1,1 ДМГ стабилен в объектах окружающей среды и поэтому возможен его переход из почвы в растения и далее по пищевой цепочке [7].

Хемобиокинетика

Метаболизм гидразина в организме животных и человека до конца не изучен, поэтому в рекомендациях ВОЗ касающихся гигиенических критериев состояния окружающей среды, данная проблема определена как приоритетная [6]. В организм гидразин и его производные могут проникать различными путями и их относительная токсичность не зависит от способов поступления. Они одинаково хорошо всасываются при подкожном, энтеральном, ингаляционном путях введения, а также при накожной аппликации [3, 7]. Однако наиболее опасным является ингаляционное воздействие. Производные гидразина быстро поступают в кровь. Так, гидразин, нанесенный на кожу собак, обнаруживался в плазме уже через 30 секунд. Максимальная его концентрация после нанесения на кожу достигалась через 1–3 часа [41]. Время полувыведения вещества из сыворотки у кроликов составляло 2,3 ч. Период полувыведения гидразина из крови крыс составил 44 мин в первые 3 ч, после чего наступала медленная фаза с периодом полувыведения 27 часов [42]. Гидразин и его производные равномерно распределяются по органам и тканям. Наибольшее их содержание определяется в почках, печени и селезенке. Выведение веществ из этих органов также протекает быстро. Например, спустя 24 ч после инъекции гидразина в дозе 30 мг/кг мышам (внутрибрюшинно, гидразинсульфат) или 60 мг/кг крысам (подкожно, свободное основание) лишь менее 15% вещества, присутствовавшего в различных тканях через 2 ч, оставалось в этих тканях [36]. Аналогично гидразину 1,1 ДМГ также быстро удаляется из организма. В первые сутки с мочой выводится 60–80% дозы, за вторые 1–10%, полное выделение происходит на 4–5 сутки. Выведение из организма гидразина и его производных, а также их метаболитов происходит через почки и легкие [7].

Значительная часть (до 48%) гидразина, введенного подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно выводится из организма в виде продуктов, образующихся в результате ацетилирования и реакций с участием карбонильной группы (ацетилгидразин, диацетилгидразин, гидразон пировиноградной кислоты, гидразон оксоглутаровой кислоты, 1,4,5,6 тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинкарбоновая кислота) [36].

Следующим метаболитом является азот. Исследованиями in vitro показано, что оксигемоглобин эритроцитов и оксигеназы микросом печени способны катализировать окисление гидразина до азота [36]. Предполагается, что одним из возможных промежуточных веществ данного процесса является диазен [36]. Некоторые авторы [36, 37] считают, что in vivo гидразин быстро окисляется до азота ингредиентами гема, включающими оксигемоглобин и цитохром P-450, и до свободного радикала гидразина, участвующего в образовании диазена, который спонтанно разлагается с образованием азота. Наиболее интенсивное образование и выделение азота происходит в первые 2 ч после отравления гидразином. У мышей и крыс около 20–30% гидразина выводится с выдыхаемым воздухом в виде азота [36].

Судьба в организме примерно 25% гидразина остается непрослеженной.

Похожие процессы происходят и при интоксикациях, вызванных 1,1 ДМГ. Из метаболитов, выделяемых с мочой, 40–60% составляет ацетилированные производные 1,1 ДМГ, 3–10% — глюкозогидразон, 20–25% тетраметилтетразен, углекислота, метан и другие соединения [7].

Процесс биотрансформации гидразина и его производных осуществляется в основном в печени. Большинство метаболических превращений производных гидразина катализируется монооксигеназами, локализованными в мембранах эндоплазматического ретикулума [6, 7].

Гидразин и его производные вмешиваются в реакции с одноэлектронным переносом и как следствие нарушают процессы микросомального метаболизма и ПОЛ. Так, получасовая инкубация микросом печени с гидразином и монометилгидразином приводила к угнетению N-диметилирования амидопирина, снижению содержания активных форм цитохрома P-450, b₅ . В этих условиях снижалась генерация суперокиси кислорода в НАДФ·Н зависимой электронно-транспортной цепи. Через 24 ч после внутрибрюшинного введения гидразина в максимально переносимой дозе (45 мг/кг) выявлено выраженное угнетения метаболизма амидопирина в микросомах печени крыс. При этом отмечалось снижение содержания цитохрома b₅ и активности НАД·Н цитохром b₅ редуктазы. Монометилгидразин в максимально переносимой дозе (12 мг/кг) не вызывал существенных изменений показателей МОГС. Через 24 ч после введения гидразина в дозе 45 мг/кг в гомогенах печени крыс выявлены активация аскорбат и НАДФ·Н зависимых реакций ПОЛ, накопление продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекисей).

Гидразин и монометилгидразин угнетают реакцию аутоокисления адреналина [12]. На этапе метаболических превращений в микросомах печени производные гидразина подвергаются окислению, восстановлению, гидролизу, что приводит к появлению функциональных группировок, повышающих полярность и являющихся центрами для последующей стадии — конъюгации, т.е. соединения с глюкуроновой и серной кислотой, глутадионом и др. Наиболее распространенным типом конъюгации для производных гидразина, по-видимому, является глутадионовая. Об этом свидетельствует то, что для обезвреживания реакционно-способных интермедиатов биотрансформации 1,1 ДМГ особое значение имеют глутадионзависимые ферментные системы [11]. Кроме того 40–60% метаболитов, выделяемых с мочой, составляют ацетилированные производные гидразиновых соединений, а ацетилирование часто является четвертым этапом глутадионовой конъюгации [7].

Таким образом, вследствие биотрансформации молекулы производных гидразина становятся более полярными, уменьшается их растворимость в липидной фазе, что способствует быстрому выведению их из организма.

Токсичность для млекопитающих

Гидразин и его производные чрезвычайно токсичны для животных и человека. При острых отравлениях на первый план выступают симптомы поражения ЦНС (судорожный эффект) и в меньшей степени — печени. При хронических отравлениях преобладают признаки поражения печени, при этом страдают центральная нервная, сердечно-сосудистая, выделительная, кроветворная системы. Производные гидразина опасны при любом пути поступления в организм, обладают способностью вызывать отдаленные и специфические эффекты, в частности индуцировать у животных опухоли различных органов и тканей [15]. Токсичность отдельных соединений этого ряда является различной, в значительной степени она зависит от вида животного, в то же время внутри одного вида токсичность практически не зависит от пути введения, что по мнению [19] отражает быструю всасываемость гидразина и его производных из мест аппликации. Доказательством высокой токсичности гидразинпроизводных могут служить величины их пороговых концентраций, определявшихся применительно к 1,1 ДМГ и ММГ в опытах на животных. Так порог острого действия 1,1 ДМГ для мышей — 15 мг/м³, порог хронического ингаляционного действия 1,1 ДМГ 0,17 мг/м³, ММГ — 0,015 мг/м³ [28].

LD₅₀ гидразина и его производных представлена в таблице [3].

Клиническая картина острого отравления производными гидразина у животных характеризуется возбуждением, расстройством дыхания, тоническими и клоническими судорогами, во время которых часть животных погибает. В остром периоде вне приступов судорог — вялость, неподвижность животных, признаки раздражения слизистых оболочек, затрудненное редкое дыхание, значительные колебания уровня артериального давления, резкие функциональные сдвиги со стороны ЦНС. Наблюдаются выраженные нарушения функций печени (антитоксической, экскреторной, углеводной и белковообразовательной). В сыворотке крови определяется гиперферментемия, а также резкие колебания уровня трансаминаз. Угнетается тканевое дыхание в головном мозге, миокарде, печени. Нарушается окисление углеводов и аминокислот и как следствие замедляется синтез белков и распад углеводов в тканях. В периферической крови — умеренный внутрисосудистый гемолиз, ретикулоцитоз. Наблюдается гиперплазия и гемосидероз селезенки. В костном мозге — эритронормобластическая реакция, активация процессов пролиферации, ускоренное созревание и вымывание новообразованных эритроцитов в периферическую кровь. Поражение почек проявляется повышением диуреза, снижением концентрационного индекса и канальцевой секреции. В моче увеличивается содержание ксантуреновой кислоты, резко снижается уровень 4-пиридоксовой кислоты, что отражает недостаточность витамина В₆ в организме.

Патоморфологическая картина острого отравления у животных характеризуется нарушениями крово- и ликворообращения в головном мозге, дистрофическими и некробиотическими изменениями нейронов, распространенными изменениями сосудистой системы (дистония стенок сосудов внутренних органов, повышение их проницальности). В печени возникает белковая и жировая дистрофия. В миокарде и почках наблюдаются дистрофические изменения и нарушения гемодинамики В пульпе селезенки повышается количество железосодержащего пигмента [7].

При хронических отравлениях производными гидразина наибольшие изменения развиваются в печени. Нарушаются ее антитоксическая, экскреторная и белковообразовательная функции. Кроме того страдают функции центральной нервной системы, обмен веществ (углеводный, жировой), порахесевотия сердечно-сосудистая, эндокринная и другие системы.

В периферической крови определяется тенденция к полиглобулии (начальная стадия гиперкомпенсированного скрытого гемолиза). В костном мозге наблюдается некоторое усиление миелопоэза с преимущественной активацией эритропоэза.

Результаты патологоанатомического исследования: мелкокапельное или пылевидное ожирение печени, снижение содержания гликогена; белковая дистрофия миокарда и почек; слабые структурные изменения клеток центральной нервной системы, в том числе нейронов вегетативных ганглиев [7, 8].

Для человека степень токсичности гидразина не определена. Слабый запах 1,1 ДМГ, одного из наиболее изученных и применяемых производных гидразина, улавливается человеком на уровне 0,01 мг/м³, концентрация 0,05–0,08 мг/м³ воспринимается как сильный аммиачный запах, чувствительные лица могут ощутить концентрацию 0,003 мг/м³. Переносимой для человека в течении 10 мин считается концентрация 240 мг/м³, для 30 мин — 120 мг/м³, для 60 мин — 70 мг/м³. При поступлении в организм в дозе 10–20 мг/кг возможно развитие отравлений легкой степени. Описаны случаи острого отравления при пребывании в атмосфере, загрязненной 1,1 ДМГ до 2,6 мг/м³, в течении 1–2,5 ч. Острые отравления у человека встречаются преимущественно на производствах (72%), часто сочетаясь с воздействием нитрозодиметиламина (9%), азотной кислотой (42%). Основной путь попадания 1,1 ДМГ в организм в производственных условиях —ингаляционный (92%), в трети случаев отмечено попадание 1,1 ДМГ на кожу. У пораженных наблюдается скрытый период, который длится от 30 мин до 24 ч и более. Около 85% отравлений относятся к легким, летальность при которых составляет 2%, а при средних и тяжелых — 15% [9].

Легкая степень отравления у пораженных проявляется через несколько часов (суток) после пребывания в атмосфере 1,1 ДМГ. Возникают тошнота, рвота, боли в животе, озноб, головные боли. Появляются бессонница, теряется аппетит, в отдельных случаях отмечается увеличение печени, у некоторых пораженных возникает понос. Явление раздражения слизистых оболочек верхних дыхательных путей и глаз выражены умеренно. Отмечается наклонность к тахикардии, артериальной гипертензии. В крови обнаруживается ретикулоцитоз, лейкоцитоз, лимфопения, билирубинемия. Длительность заболевания редко превышает 5—6 суток [8].

Средняя степень отравления характеризуется токсической энцефалопатией, гепатитом и нефропатией. Выраженная адинамия, слабость сопровождаются сильными головными болями, рвотой, поносами, ознобом, повышением температуры тела, болями в мышцах. С 4–5-х суток появляется желтуха, массивные кровотечения из десен. В крови регистрируется диспротеинемия, увеличивается содержание билирубина, выявляются нарушения функции печени. Осмотр обнаруживает вегетативные сдвиги с переходом в астенизацию. Выздоровление затягивается до 3–4 недель. Тяжелая степень отравления проявляется кроме перечисленных признаков, судорожным синдромом, выраженными расстройствами кровообращения, постепенным развитием недостаточности печени и почек. Симптомы тяжелого отравления развиваются с 4–5 суток [8].

Хроническая интоксикация производными гидразина, по сравнению с острыми поражениями, изучена в меньшей степени . Хроническое отравление 1,1 ДМГ в легких случаях характеризуется вегетативной дисфункцией, дискинезией желчевыводящих путей, гепатопатией. Отмечаются гипертрофические риниты и ларингиты, лабильность сердечно-сосудистых показателей, ретикулоцитоз, преходящий лейкоцитоз [7]. При более выраженных формах появляются астеноневротический синдром с элементами депрессии, снижение памяти, апатичность, вялость мышления, сопровождаемая деперсонализацией и дереализацией [7]. Нередки приступообразные диэнцефальные кризы, полирадикулиты, энцефалопатия. Часто возникают вялотекущие токсические гепатиты с возможным исходом в цирроз и рак печени. Также возможно развитие хронического бронхита [8], эрозивно-язвенных поражений желудка, дистрофических изменений миокарда, токсической нефропатии. В крови возникает ретикулоцитоз с наклонностью к анемии, лейкопении, изменяются показатели иммунитета.

Механизмы токсического действия и биохимические эффекты

Показано, что токсические свойства гидразина и его производных реализуются путем повреждения биохимических реакций почти всех изученных видов обмена. Однако среди множества биохимических процессов, нарушаемых гидразинами, можно выделить круг реакций, имеющих непосредственную связь с возникновением и развитием ведущих эффектов отравления. К ним в первую очередь следует отнести энзимы, катализирующие процессы окисления, переаминирования, дезаминирования и фосфорилирования. Блокирование названных ферментов опосредовано взаимодействием гидразинов с кофакторами по типу образования гидразонов, хелатов и восстановления активных функциональных групп. Реакционная активность гидразинов в этом отношении неоднозначна, зависит от химической структуры, что определяет степень и особенности токсических эффектов, свойственных этим соединениям [13]. В последние годы в литературе появились сообщения, касающиеся новых молекулярных критериев оценки токсического действия производных гидразина, которые, на наш взгляд, дополняют уже известные механизмы токсичности. Установлено, что под влиянием гидразинов увеличивается концентрация супероксидных радикалов в клеточных мембранах, причем оно достигается двумя путями — в результате окислительного метаболизма производных гидразина и в результате ингибирования кислород-детоксицирующей системы микросом, которое в конечном итоге также приводит к увеличению генерации супероксидных радикалов [1]. В свою очередь эти радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях производных гидразина, могут давать различные токсические эффекты, в том числе и усиливать процессы ПОЛ.

Влияние на метаболизм липидов

Гидразин вызывает дозозависимое увеличение уровня триглицеридов в печени крыс. Пороговая доза при однократном внутрибрюшинном введении составляла 10–20 мг/кг. Максимальный эффект — 7 кратное повышение по сравнению с контрольным уровнем — наблюдалось после введения гидразина в дозах 40 и 60 мг/кг [45]. Другие авторы также сообщали о накоплении триглицеридов в печени крыс в результате однократной инъекции гидразина [31]. Предложено несколько возможных механизмов объясняющих данное явление.

1. Повышенная мобилизация свободных жирных кислот из жировой ткани (особенно при низких уровнях глюкозы в плазме) приводит к усилению потребления свободных жирных кислот, которые вызывают повышение синтеза триглицеридов в печени [18]. Эта мобилизация свободных жирных кислот может быть вызвана действием гидразина на симпатическую нервную систему и на уровень стероидных гормонов надпочечников [18]. В сыворотке крыс, получавших гидразин наблюдались повышенные концентрации кортикостерона и пониженные концентрации инсулина [23].

2. Повышение синтеза триглицеридов вызвано изменением активности фермента фосфатидатфосфогидролазы в гепатоцитах вследствие повышения уровня кортикостерона [31].

3. Триглицериды накапливаются в гепатоцитах в результате снижения секреции липопротеинов в плазму [18]. Это может быть объяснено снижением способности липопротеинов к связыванию жиров вследствие изменения в соотношении фосфолипидов и холестерина [21] или усиления перекисного окислителя липидов [30].

Влияние на метаболизм углеводов и белков

В результате исследований in vivo было высказано предположение, что гидразин ингибирует гликонеогенез [26]. Это может происходить путем ингибирования зависимых от пиридоксальфосфата аминотрансфераз и декарбоксилаз. Установлено, что гидразин препятствует синтезу пиридоксальфосфата in vitro и in vivo [24, 35]. В пользу ингибирования активности аминотрансфераз может служить факт повышения уровня свободных аминокислот в плазме, печени, головном мозге и мышцах крыс и собак, получавших гидразин [20, 22]. Этим можно объяснить снижение превращения аминокислот в диоксид углерода [26], подавление синтеза белка [32].

Кроме повышения уровня свободных аминокислот в плазме и различных органах и тканях гидразин приводил к снижению активности определенных аминотрансфераз и декарбоксилаз, в частности: аспартатаминотрансферазы и орнитин-кетокислотной аминотрансферазы печени, гамма-аминобутиратаминотрансферазы и глютаматдекарбоксилазы головного мозга крыс [38, 40, 44]. Активность орнитиндекарбоксилазы печени крыс повышалась [43]. In vitro выявлено подавление активности фосфоенолпируваткарбоксилазы — фермента, участвующего в гликонеогенезе . Воздействие гидразина приводило к повышению содержания цитрата, малата и оксалоацетата в печени крыс [39]. Снижение специфической активности орнитин-кетокислтной аминотрансферазы, вызванное у крыс воздействием гидразина [40], сопровождалось повышением содержания орнитина в печени, головном мозге и плазме [38]. Концентрация цитруллина и мочевины в печени, почках, головном мозе и крови были повышенными также как и активность аргининосукцинатлизы [40].

Влияние на митохондриальное окисление

У крыс и мышей после воздействия гидразниа отмечалось увеличение размеров митохондрий печени [45]. Изучение влияния высоких концентраций гидразина на функциональное состояние митохондрий, проведенное in vitro, выявило пониженное окисление кетокислот [47]. Окислительное фосфорилирование, оцененное по соотношению Р/О, было либо в норме, либо снижалось вне зависимости от концентрации гидразина [47].

Влияние на микросомальное окисление

В печени крыс и мышей после введения гидразина была обнаружена пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума [48]. Однократное введение гидразина (свободные основания) крысам в дозе 55 мг/кг приводило к снижению содержания цитохрома Р-450 в клетках печени [28]. У крыс, получавших гидразин (сульфат) в дозе 12 мг/кг/сут на протяжении 4 сут, не наблюдалось изменения уровня цитохрома Р-450 в микросомной фракции печени, но отмечено небольшое снижение уровня цитохрома b₅, снижение активности бензопиренгидроксилазы, а также усиление активности парагидроксилирования анилина [17].

Влияние на центральную нервную систему

Интоксикация производными гидразина вызывает дезорганизацию деятельности центральной нервной системы, характеризующуюся расстройствами тормозных процессов, нормальное протекание которых обеспечивается оптимальным содержанием гамма-аминомаслянной кислоты в мозгу. Этими сдвигами объясняют судорожный симптомокомплекс, являющийся характерным признаком тяжелого отравления гидразином и его производными. Увеличение уровня гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге крыс наблюдалось после однократной внутрибрюшинной инъекции гидразина (свободное основание) в дозе 51 мг/кг [34], однократной внутривенной инъекции (гидразинсульфат) в дозе 5 мг/кг [33] и ежедневного подкожного введения в течение 109 дней в дозе 2,6 мг/кг (гидразинмонохлорид) [38]. Увеличение содержания гамма-аминомаслянной кислоты в головном мозге мышей наблюдалось после однократного внутримышечного введения гидразина (свободное основание) в дозе 54 мг/кг [49]. Изменения концентрации этой аминокислоты вызвано ингибированием пиридоксальфосфата при участии гамма-аминобутиратаминотрансферазы и глутаматдекарбоксилазы [38, 34].

Введение гидразина крысам вызывало общий дисбаланс аминкислот в головном мозге [38]. Было высказано предположение, что повышенная возбудимость головного мозга скорее связана со снижением содержания гамма-аминомаслянной кислоты в нервных окончаниях, нежели с увеличением ее уровня в цельном головном мозге [27, 49].

Таким образом патогенез поражений гидразином и его производными очень сложный, Блокируя энзимы, катализирующие процессы окисления, переаминирования, дезаминирования и фосфорилирования, гидразины вызывают дисбаланс аминокислот в плазме, печени, головном мозге [13, 38]. Нарушения белково- и гликогенообразовательной функций печени дополняются расстройствами углеводного обмена вообще [3], которые вызваны дезорганизацией метаболизма в его важнейшем звене — превращениях пировиноградной кислоты. Кроме вышеперечисленных механизмов, реализация токсического эффекта производных гидразина осуществляется также благодаря промежуточным соединениям радикальной природы. Главными из них являются супероксидные радикалы, которые образуются при биотрансформации гидразинов в микросомах печени.

Эти радикалы могут давать различные токсические эффекты, усиливающиеся при повреждении соответствующих защитных механизмов клеток (супероксиддисмутазной системы) [1].

Одним из основных результатов действия гидразинов, по-видимому, является декомпозиция или фанероз клеточных мембран гепатоцитов [10].

Действие на репродуктивную функцию, эмбриотоксичность и тератогенность

Эмбриотоксические фетотоксические эффекты, а также незначительные врожденные аномалии (добавочные и сросшиеся ребра, задержка окостенения, гидронефроз средней тяжести, умеренно выраженное расширение желудочков головного мозга) наблюдались у крыс и мышей при воздействии гидразина в дозах, токсичных для самок. При таких дозах отмечалась высокая перинатальная смертность.

Эти эффекты могут также возникать и при дозах ниже токсических для материнского организма. У крыс-самцов, получавших в течение 6 мес гидразин с питьевой водой в концентрациях 0,82 и 0,018 мг/л, отмечена деструкция эпителия гонад [25]. Нет никаких данных о воздействии гидразина на плод человека.

Мутагенность и родственные эффекты

Имеющиеся данные указывают на то, что гидразин индуцирует генные мутации и хромосомные аберрации во многих тест-системах, включая растения, фаги, бактерии, грибы, дрозофилу, а также клетки млекопитающих in vitro. Гидразин опосредовано алкилировал ДНК в гепатоцитах грызунов, а также повреждал ДНК iv vitro. Он вызывал трансформацию клеток человека и хомячка in vitro. Увеличение внепланового синтеза ДНК в половых клетках мыши в условиях in vivo не наблюдалось. Сообщалось об индукции хромосомных аберраций у крыс in vivo [6].

Канцерогенность

Пары гидразина вызывали опухоли полости носа, большинство которых были доброкачественными, у крыс F344 и сирийских хомячков после обработки на протяжении 12 мес (наблюдения за животными продолжалось пожизненно). В опытах на мышах установлено, что гидразин (пероральное введение) повышает частоту опухолей легкого, в двух исследованиях обнаружена индукция опухолей печени.

При воздействии 1,1 ДМГ у различных видов животных наблюдалось развитие доброкачественных и злокачественных опухолей печени, почек, легкого, желез внутренней секреции [8]. Сделать определенный вывод о канцерогенности гидразинов для человека на основании имеющихся данных не представляется возможным. В отсутствии эпидемиологических исследований и принимая во внимание данные о мутагенности и канцерогенности гидразина и его производных для млекопитающих, целесообразно считать, что они могут быть концерагенны и для человека [6].

Методы определения в различных средах

Определение гидразина в воздухе, воде, биологических материалах осуществляется как с помощью калориметрического метода, так и методов газовой хроматографии. Причем методы газовой хроматографии наиболее специфичны из всех существующих; хроматографический анализ гидразина улучшается с помощью дериватизации, например, в результате реакции с n-диметиламинобензальдегидом или 2,4-пентандионом [6]. Пары 1,1 ДМГ в воздухе производственных помещений определяются калориметрическим методом основанным на взаимодействии с паранитробензальдегидом с образованием окрашенного комплекса. Нижний предел измерения 0,1 мкг/мл анализируемого раствора или 0,05 мг/м³. Диапазон измеряемых концентрация 0,05–1,0 мг/м³. Для этих целей может быть использована также унифицированная спектрофотометрическая методика с 4-перидинальдегидом. Определение 1,1 ДМГ в атмосферном воздухе, воде и других объектах окружающей среды, а также в крови и моче проводится по методикам, основанным на указанных выше реакциях. Для экспрессного определения 1,1 ДМГ применяется индикаторная трубка ИТ-Г1 с визуальной оценкой калориметрического эффекта реакции, протекающей на твердом носителе [4, 14].

Для определения 1,1 ДМГ в крови и моче также может использоваться метод, основанный на развитии окрашенного комплекса при взаимодействии 1,1 диметилгидразина с тринатрийпентацианоаминоферроатом [5].

Лечение отравлений

При острых отравлениях производными гидразина назначается комплексное лечение. Например, при поражениях 1,1 ДМГ назначаются витамин В₆ (пиридоксин), преднизолон, глютаминовая кислота, витамин В₁₂, рибофлавин, аскорбиновая и фолиевая кислота, тиамин, липокаин, метионин, ЛИВ-52, эсенциале. При поражении органов дыхания — антибиотики, сульфаниламидные препараты, спазмолитики [7]. Диета должна быть полноценной с достаточным количеством белков и витаминов, свежих овощей и фруктов.

Лечение хронических отравлений сводится к повторным курсам витамина В₆, раствора глюкозы с инсулином, аминокислот, аскорбиновой кислоты, спазмолитических и тонизирующих препаратов. Вегетативные расстройства уменьшают с помощью кальция глюконата, беллатаминала сернокислой магнезии. При полиневротических расстройствах назначают витамины В₁, В₁₂, РР. Элеутерококк, китайский лимонник, алоэ показаны при астениях [7].

Профилактические мероприятия, гигиенические стандарты

Профилактика острых и хронических поражений производными гидразина заключается прежде всего в строгом соблюдении правил техники безопасности, включающей проведение целого комплекса санитарно-гигиенических мероприятий в процессе работы с данными соединениями. Например, при работе с компонентами ракетных топлив, а именно с 1,1 ДМГ, к числу таких мероприятий относят: контроль за правильной эксплуатацией соответствующих технических средств; предупреждение проливов и протечек ракетных топлив на рабочих площадках и в рабочих помещениях; обеспечение условий для быстрого сбора, удаления и нейтрализации пролитых продуктов; предупреждение выброса паров и газов из резервуаров и баков в рабочее помещение, а также при работе на открытом воздухе в зону дыхания личного состава; оборудование и содержание в исправном порядке приточно-вытяжной вентиляции; внедрение дистанционного управления технологическими процессами по приему и выдаче топлив и заправке ракет, соблюдение правил личной гигиены; организация лечебно-профилактического питания.

На Украине предельно допустимая концентрация гидразина составляет 0,1 мг/м³. Однако Е.В. Веллинг и А.А. Преображенская еще в 1959–1960 гг. на основании своих опытов рекомендовали уменьшить ее в 10 раз. ПДК для 1,1 ДМГ в воздухе рабочей зоны — 0,1 мг/м³, в атмосфере воздуха: максимальная разовая — 0,001 мг/м³, среднесуточная — 0,001 мг/м³, в воде водоемов — 0,02 мг/л (при лимитирующем критерии вредности — санитарно-токсикологическом) [7].

ЛИТЕРАТУРА
1. Авакян А.Х. Новые молекулярные критерии оценки токсического действия производных гидразина. Активные формы кислорода как ключевые агенты в механизме токсичности // Фармакология и токсикология. —1990. —Т. 53, N 1 – С. 70—73.
2. Басараба И.Н., Бенеманский В.В. Токсичность комбинации 1,2—диметилгидразина и диоксида серы при хроническом воздействии // 1-й съезд токсикологов России: Тезисы докладов. —М., 1998. —С. 33.
3. Богданов Н.А. Патология, клиника и терапия поражений жидкими ракетными топливами. —Л.: ВМОЛА, 1970. —С. 36—38.
4. Методы санитарно-химического анализа воздуха и других сред используемые при производстве и применении ракетных топлив / Под ред. И.Е. Бухолова и Э.Д. Сопач. —М., 1971. —С. 94.
5. Гадаскина И.Д., Филов В.А. Превращение и определение промышленных органических ядов в организме. —Л.: Медицина, 1971. —С. 290—292.
6. Гидразин. Гигиенические критерии состояния окружающей среды: Совместное издание Программы ООН...: —Женева. Всемирной организации здравоохранения, 1991. —С. 15.
7. Жидкие ракетные топлива. Справочник —М.: Институт биофизики, 1991. —C. 263.
8. НДМГ. Токсикология, гигиена и профпатология / Под ред. С.Д. Заугольникова. —М.: Институт биофизики, 1982. —С. 260—263.
9. Лебедев Г.Г, Мусийчук Ю.И., Клевцов В.И. Клиника, диагностика и неотложная помощь при острых отравлениях КЖРТ. —М.: Медицина, 1984. —С.122.
10. Нечипорук Т.С., Носова Л.Н., Пархомец Т.И. Действие гидразин-сульфата на плазматические мембраны печени крыс // Цитолгия и генетика. —1981. —Т. 15. —N 1. —С. 13—17.
11. Пентюк А.А., Михайленко В.А., Рубенин Б.Л. Влияние витамина А на эндогенный синтез и систему детоксикации N-нитрозодиметиламина в печени крыс. //Экспериментальная онкология. —1987. —Т. 9, N 5. —С. 64—68.
12. Портянная Н.И., Черняк Ю.И., Москадынова Г.А.. О влиянии гидразина на процессы микросомального окисления и переоксидации липидов в печени крыс // Медицина труда и промышленная экология. —1994. —N 3. —С. 29—34.
13. Портянная Н.И., Осипенко Б.Г., Москадынова Г.А. К биохимическому механизму токсического действия гидразинов. // 1-й съезд токсикологов России: Тезисы докладов. М., 1999. —С. 306.
14. Методы определения КЖРТ и их производных в объектах производственной и окружающей среды / Под редакцией Л.М. Разбитной. —М., 1988. —С. 338.
15. Савченков М.Ф., Денисов В.Б., Бенеманский В.В. Отдаленные последствия НДМГ и гидразина // Несиметричный диметилгидразин. Токсикология, гигиена и профпатология /Под ред. С.Д. Заугольникова. —М., 1982. —С. 39 —46.
16. Химический энцеклопедический словарь. —М: Наука, 1988, —Т. 1. —С. 547—550.
17. Abin F.J.,Noved W.P. Effects of short-term administration of moleic hydrazine or hydrazine on rat hepatic microsomal enzymes //Tonicsol. appl., Pharmacol. —1978. —N 43. —Р. 287—292.
18. Amenta J.S., Dominguez A.M. Fally acid flux and triglyceride secretion in the hydrazine-induced Fatty liver //Exp. Mol. Pathol. —1965. —N 4. —Р. 282—302.
19. Back K.E. and Thomas A.J. Amer. Industr. // Hyg. Assoc. Journal. —1963. —V. 24, N 1. —P 23—27.
20. Banks W.L. Effect of hydrazine treatment on hepatic biosinthesis in vivo // Biochim. Pharmacol. —1970. —V. 19. —P. 275—283.
21. Clark D.A., Lecder L.G., Foulds E.L., Tront D.L. Granges in lipids of rat liver after hydrazine injection. // Biochim. Pharmacol. —1970. —V. 19. —P. 1743—1752.
22. Cornish H.H., Wilson C.E. Amino acid levels in hydrazine-treated rats. //Toxicol. appl. Pharmacol. —1968. —V. 12. —P. 265—272.
23. Cooling J., Bunditt S.L., Brindley D.N. Effects of treating rats with hydrazine on the circulating concentration of corticosteron and insulin in ralation to hepatic triacylglycerol sinthesis // Biochim. Soc.Trans. —1979. —V. 7. —P. 1501—1503.
24. Chatteryu A.K., Sengupta K. Regulattion of formation in vivo of pyrydoxal phosphate in hydrazine-treated rats // Mt. J. Vitam. Nutr. Res. —1980. —V. 50. —P. 24—28.
25. Duamin V.V., Denisov V.L., Andropova S.N., Maletin V.P. (Influence of hydrazine on reproductive function of animals rohen administered in organisms by different routes). —1984. —P. 35—45.
26. Fortney S.S., Clark D.A., Stein E. Inhibition of gluconeogenesis by hydrazine administation in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. —1967. —V. 156. —P. 277—284.
27. Geddes J.W., Wood J.D. Changes in the amino acid content of nerve ending (Synaptosomes) induced by drugs that alters the metabolism of glutamate and gamma-aminobutyric acid // J. Neurochem. —1984. —V. 42. —P. 16—24.
28. Gorshtein E.S., Kopylova T.N. Effect of hydrazine hydrochloric acid on the hepatic microsomal hudroxylation system of rats // Eksp. med. —1983. —V. 15. —P. 22—26.
29. Juchan M.R. et. al. // Drug metabol. Rev. —1972. —V. 1. —P. 71—100.
30. Kopylova T.N., Majore A., Elerte D., Nozdrunjva N/A., Rosenberg J.E. Lipid peroxidation in hydrazine hydrochloride-induced toxicity of the liver // Eksp. med. —1982. —V. 14. —P. 35—45.
31. Lamb R.G., Banks W.L. Effect of V exposure on hepatic triacylglycerol biosinthesis. Biochim. //Biochis. Acta. —1979. —V. 574. —P. 440—447.
32. Lopes-Mendoza D., Villa—Trevino S. Hydrazine-induced inhibition of amino protein. //Lab. Thset. —1972. —V. 25. —P. 68—72.
33. Matsuyama K., Jamahita C., Sendlon T., Noda A., Goto S., Iguchi S. Futher investigatione on brein distribution of hydrazine and its gamma-aminobutiric acid elevating effect in rats // J. Pharmacobio —Din. —1983. —V. 6. —P. 932—937.
34. Medina M.A. The in vivo effects of hydrazine and vitamin B6 on the metabolism of gamma-aminobutyric acid // J.Pharmacol. exp. Ther. —1963. —V. 140. —P. 133—137.
35. Mecormick D.B., Snell E.E. Pyrioloxal phosphokinases. II. Effects of inhibitors. //J. Biol. Chem. —1961. —V.236. —P. 2085—2088.
36. Nelson S.D., Gardon W.P. Metabolic activation of hydrazines // Abv. exp. med. Biol. —1982. —V. 136. —P. 971—981.
37. Noda A., Sendo T., Ohno K., Goto S., Noda N., Hus K.Y. Effects of rifampicin and phenobarbital on the fate of isoniazid // Toxicol. Lett. —1985. —V. 25. —P. 313—317.
38. Perri T.N., KisH S.J., Hansen S., Wright J.M., Wall R.A., Dunn W. L., Bellward G.D. Elevation of brain Gaba content by chronic low-dosege administration of hydrazine, a metabolic of isoniazid // J. Neurochem. —1981. —V. 37. —P. 32—39.
39. Ray P.D., Hanson R.L., Lardy H.A. Inhibition by hydrazine of gluconeogenesis in the rat // J. Biol. Chem. —1970. —V. 245. —P. 690—696.
40. Roberge A., Gozzelin C., Charbonneau R. Effect of hydrazine on urea cycle enzymes in vitro and in vivo // Biochem. Pharmacol. —1971. —V. 20. —P. 2231—2238.
41. Smith E.B., Clark D.A. Absorption of hydrazine throygh canine skin // Toxicol. appl. Pharmacol. —1972. —V. 21. —P. 186—193.
42. Springer D.L., Krivak B.M., Broderick D.J., Reed D.J., Dost F.N. Metabolic fate of hydrazine // J. Toxicol. environ. Health. —1981. —V. 8. —P. 21—29.
43. Springer D.L., Broderick D.J., Dost F.N. Effeckts of hydrazine and its derivatives on ornithine diecarboxylase synthesis, activity, and inactivation // Toxicol. appl. Pharmacol. —1980. —V. 53. —P. 53: 365—372.
44. Stein E.R., Clark D.A., Fortney S.R. Inhibition of glutamicoxaloacetic transaminases of rat liver by hydrazine // Toxicol. appl. Pharmacol. —1971. —V. 18. —P. 274—284.
45. Timbrel J.A., Scales M.D. Streeter A.J. Studies on hydrazine hepatotoxicity. II. Biochemical findings // J. Toxicol, environ. Health. —1981. —V. 10. —P. 955—968.
46. Toth B. // J. Cancer Rez. —1980. —V. 97. —P. 97—108.
47. Von Krulik R. The influence of hydrazine and isonicotinic acid hydrazine on certain substances of the sugar metabolism in vitro // Arzneim. Forsch. —1966. —V. 16. —P. 1623—1626.
48. Wakabayashi T., Horiuchi M., Sakaguchi M., Onda H., Misawa K. Induction of megamitochondria in the mouze and rat livers by hydrazine // Exp. mol. Pathol. —1983. —V. 39. —P. 139—153.
49. Wood J.D., Russell M.P., Kurylo E. The gamma-aminobutyrate content of nerve endings (zynaptosomes) in mice after the intramuscular injection of gama-aminobutyrate-elevationg agents: a possible role in anticonvulsant activity // J. Neurochem. —1980. —V. 35. —P. 125—130.