|
ХРОНИКА Читатели о книгах
Шафран Л.М., д.м.н., проф. Перед читачем перша українськомовна монографія з хімічної безпеки людини. Вже сама її назва об'єднує три найважливіші категорії сучасного природознавства: ксенобіотики, гомеостаз і хімічна безпека людини. Її авторами, представниками Львівської школи токсикологів і особисто її патріархом — професором Борисом Михайловичем Штабським та його талановитим учнєм, професором Мечиславом Романовичем Гжеготським, зроблено суттєвий крок вперед у теорії і практиці гігієнічного нормування хімічних речовин. Нагадаємо, що до ксенобіотиків відносять всі екзогенні речовини, що можуть викликати порушення біотичних процесів, в том числі захворювання і смерть [1]. Більша частина серед застосовуємих у виробництві і побуті, а також циркулючих в довкіллі понад 100 тисяч хімічних речовин є антропогенного походження. Генетична память, слідові філо- і онтогенетичні механізми їх біотрансформації і детоксикації в організмі часто відсутні. Тому саме в умовах хімічного навантаження процес збереження гомеостазу — еволюційно закрепленої здатності організму, як біологічної системи, підтримувати дінамічну постійність внутрішнього середовища [2-4] — забезпечується надто дорогою ціною, що може бути джерелом хвороб адаптації, її зривів, а також розвитком отруєнь та іншої патології хімічної етиології. За цілком слушною позицією авторів, усі відомі форми хімічної патології так або інакше пов'язані із дозою чи концентрацією ксенобіотика і часом його дії. Встановлення таких кількісних зв'язків, наукове обгрунтування гігієнічних нормативів хімічних речовин на засадах токсикометрії — системи принципів, критеріїв і методів для визначення токсичності і небезпечності хімічних речовин, введення токсикологічно обгрунтованих обмежень вмісту таких сполук в природних, виробничіх, комунальних та інших об'єктах шляхом санітарної стандартизації — є одним з провідних напрямків досліджень в профілактичній токсикології [5]. Саме проблемі гігієнічного нормування або нормативного забезпечення хімічної безпеки людини в звичайних та екстремальних умовах присвячена рецензуєма монографія. На підставі ідей та досліджень, значною мірою виконаних в лабораторіях відчизняних вчених, стало можливим розробити систему нормування сотен хімічних речовин у різних середовищах, було закладено теоретичний і критеріально-методичний фундамент проблеми гігієнічного регламентування в цілому. Відносна (етапна) завершеність наукового обгрунтування підходів до нормування індивідуальних речовин, випуск в 70-80-і роки числених нормативно-методичних документів з цього приводу, деякий емпіризм і суб'єктивізм у виборі біоіндикаторів порогових величин, визначенні коефіціентів запасу призвели до висновку, що токсикометрія як наукова дисціпліна себе вичерпала, залишається лише практикою гігієнічного нормування, а її результати більше не дають нових імпульсів для науково-теоретичних досліджень і навіть дозволяють ревізувати їх за впровадженням систем оцінки ризику. В наукових дискусіях висловлюється думка, що досить велика кількість напрацьованих гігієнічних стандартів залишається нібито поза межами потреб практики. Відсутність нових глибоких наукових розробок з проблем гігієнічного нормування, захоплення питаннями гігієнічної експертизи призвели до створення своєрідного вакууму в складній і відповідальній сфері, що об'єднує профілактичну токсикологію з усіма розділами гігієни і практикою держсаннагляду. В останні роки до цього приєдналася також термінологічна плутанина з поняттями гігієнічного "нормування", "регламентації" і "експертизи" хімічних речовин та іншої хімічної продукції (лакофарбові матеріали, полімери, вироби з них, тощо). Всі ці позиції потребують чіткого визначення, що виходить за межі рецензії. Не відхиляючись від теми, слід підкреслити, що гігієнічне нормування хімічних небезпечних факторів відноситься саме до хімічних речовин і має метою обгрунтування єдиного за кількісним критерієм норматива (як правило, ГДК). Регламент — комплексна характеристика, перелік вимог (наприклад, гігієнічних), серед яких можуть бути якісні і кількісні показники властивостей сировини, виготовляємої продукції, регламентуємих виробів, тощо. Експертиза — встановлення відповідності, в тому числі і на основі досліджень. Тому саме для коректного проведення останніх двох видів санітарно-гігієнічного контролю, як правило, необхідні також напрацьовані і затверджені уповноваженими органами гігієнічні нормативи, хоча роль останніх набагато ширша. В рецензуємій монографії на основі детального якісного і кількісного аналізу практично всієї маси накопичених за 70-90-і роки експериментальних даних і затверджених нормативів (ГДК, МДК, ДДД, ОБРД) в різних середовищах. Вражає обсяг виконаної авторами роботи: сформовано 12 масивів по 130-313 речовин в кожному, токсикометричні дані яких використано для проведення математико-статистичного і експериметально-теоретичного аналізу. На цій основі, з застосуванням також числених матеріалів власних досліджень, обгрунтовано і розроблено для впровадження в практику державного санепіднагляду систему єдиного гігієнічного нормування хімічних речовин з метою забезпечення хімічної безпеки людини. Авторами переконливо доведено, що нові гігієнічні нормативи безумовно необхідні. Процес створення, синтезу нових хімічних речовин є безперервним, як і їх впровадження в практику. В них зацікавлені не лише органи держсанепіднагляду, але й, в першу чергу, виробники, саме для яких наявність гігієнічних, екологічних та інших нормативів дозволяє мінімізувати витрати на створення безпечних технологій, більш чітко прогнозувати наслідки надзвичайних ситуацій, планувати організацію захисту працюючих і населення в цілому. Наявність і постійне поповнення банку даних науково обгрунтованих і коректно експериментально відпрацьованих нормативів підвищує надійність як існуючих, так і нових ГДК, розробляємих і прогнозуємих на їх основі. Все це віддзеркалює актуальність проблеми нормативного захисту людини у звичайних і екстремальних умовах виробництва і довкілля, "необхідність забезпечення такої якості нормативів, котра відповідає сучасному рівню надійності токсикологічно коректних регламентів". Аналіз діючих нормативів був предметом вивчення багатьох дослідників. Але він здебільшо проводився з метою впровадження в практику конкретних розрахункових та експрес-методів нормування, вивчення взаємозв'язку між різними токсикометричними параметрами, прогнозування ступеню токсичності хімічних речовин тощо. Метою авторів було вирішення принципово іншого завдання, а саме — виявлення множини речовин, ГДК яких у різних середовищах пов'язані токсикологічно коректними, статистично значущими і добре корельованими кількісними співвідношеннями, що є основою створення єдиної системи нормативного захисту людини. І майже з перших сторінок монографії вони переконливо показують, що без створення такої системи процес гігієнічного нормування перетворюється в емпірічні пошуки, порівняння, знаходження формальних співпадань чи розбіжностей одержаних величин. Поняття гомеостазу і адаптації, фізіологічної норми і патології, резистентності і сенсибілізації, рецепції і біотрансформації ксенобіотиків, вибіркових, специфічних та інтегральних механізмів токсичності, структурно-функціональних і структурно-метаболічних комплексів, токсикокінетики і токсикодинаміки, пороговості і безпороговості, шкідливості та індеферентності розглядаються у єдиному контексті як базові для приняття коректного і відповідального рішення щодо приймаємих нормативів. Саме на цих засадах обгрунтовуються основні принципи системи єдиного нормування, серед яких, поряд з принципами пороговості, випереджаючого встановлення гігієнічних регламентів, приорітету медико-біологічних показників, а також дозозалежність шкідливої дії ксенобіотиків, комплексне вивчення кумулятивних властивостей як один з універсальних критеріїв оцінки токсичності, допустимого градієнту ГДК в різних середовищах, визначення ГДКр.з. як відправної позиції в побудові системи, яка дозволяє здійснювати нормативний захист людини не тільки в звичайних, але й в екстремальних умовах та ситуаціях. Автори послідовно і критично розглядають, оцінюють і порівнюють не тільки практично всі існуючі гігієнічні нормативи, але й основні параметри токсикометрії, що дає змогу вийти на принципово важливі для теорії і практики нормування висновки. Першим з них є цілком слушна позиція, що "нормативи ксенобіотиків у різних середовищах утворюють систему взаємопов'язаних величин і не можуть знаходитись у довільних кількісних співвідношеннях між собою". Тобто система вже об'єктивно закладена і практично існує в надрах напрацьованих нормативів. Її необхідно "лише визволити", як це робить скульптор з кам'яною глибою. І автори блискуче виконують свій, досить нелегкий, обов'язок. Другий висновок відбиває можливість знаходження методологічно завданих, надійних співвідношень, виходячи з призначення нормативу, фактично допустимого ступеню ризику для конкретної групи населення, умов і часу контакту з ксенобіотиком, тощо. Третій висновок зроблено на основі детального вивчення дозозалежних зв'язків між токсикометричними параметрами та встановлення найбільш надійних приорітетів в процесі гігієнічного нормування: "ЛК50 та ЛД50 слугують водночас одиницями виміру всіх інших концентрацій і доз (токсикометричних параметрів, додамо ми), включаючи будь-які ГДК". З нього витікають два важливих положення: Ці положення розкривають грунтовний зміст єдиної системи нормування ксенобіотиків. Проведений авторами аналіз типових кількісних співвідношень практично для всієї нормативної бази хімічних речовин у антропосферному довкіллі має значення не за обчисленими коефіцієнтами кореляції (їх граничні величини, такі, як, скажемо, r > 0,8 чи < 0,8, хоча і підтверджені практикою нормування, все ж таки носять досить умовний характер), а за "фізіолого-токсикологічним осмисленням каузальної сутності зв'язків". Саме за результатами фізіолого-токсикологічного аналізу сукупності доказових рівнянь регресії авторами сформульовано принцип допустимого градієнта ГДК у різних середовищах і розроблені відповідні рівняння чисельної систематизації нормативів для населення стосовно ГДК для працюючих, з якими погоджуються також кількісні співвідношення в групах нормованих алергенів та канцерогенів. Останнє є не тільки ознакою високої надійності запропонованої системи, але й відповідає на одне з по суті риторичних питань сучасної "нормативної" онкології: пороговість чи безпороговість дії канцерогенів [6]. Автори монографії переконливо показали, що існує реальна можливість здійснення нормативного захисту людини і для цієї групи ксенобіотиків незалежно від наявності чи відсутності даних про поріг онкогенної дії речовини. Четвертий висновок стосується проблеми якості і надійності вже напрацьованих і запропонованих для затвердження нормативів, можливості і необхідності їх корекції для включення в єдину систему гігієнічного нормування. Наявність суттєвих відхилень "чинних нормативів окремих речовин від типових співвідношень є основою для ревізії наукової обгрунтованості та в разі необхідності — корекції існуючих ГДК". Переконливість, наукова обгрунтованість такої ідеології в сфері гігієнічного нормування ілюструється в монографії не тільки численими розрахунками і фактологією, але й блискучим її додатком — викладенням тексту статті Б.М. Штабського "Про ГДК свинця і проблему малих доз в токсикології ксенобіотиків (до проблеми "романтиків" і "раціоналістів")", надрукованої в ж. Токсикологический вестник №2 за 1998 р. Жодної корекції існуючих ГДК, не побудованих на коректних токсикологічних засадах, бути не може. Така інтерпретація принципів нормування зовсім не відміняє можливості і необхідності накопичення даних щодо встановлення нових несприятливих ефектів застосовуємих у виробництві і побуті нормованих речовин , подальшого вивчення їх фізико-хімічних, біологічних і інших властивостей, особливо при поширенні, суттєвої зміні сфери і умов застосування. Процес познання безкінечний. Але жоден акт свавілля і волюнтаризму в такій відповідальній галузі, як гігієнічне нормування, недопустимий. Створення єдиної системи ставить для таких випадків надійний бар'єр. В науково-теоретичному плані монографія висвітлює декілька принци-пових аспектів, серед яких, безумовно, важливійшими являються проблеми кумуляції, малих доз і концентрацій (відповідно до обгрунтування гігієнічних регламентів), а також параметра часу в токсикологічних дослідженнях. Найбільш детально розроблено одне з системоутворючих понять не тільки токсикометрії, але й нормування в цілому, а саме — кумуляції. Воно розглядається значно ширше, ніж це прийнято в традиційних підходах у фармакології і токсикології [7] і співпадає цілком слушно з позицією Ю.С. Кагана і Б.М. Штабського про антонімію між поняттями адаптації і кумуляції [8, 9]. Якщо процес адаптації забезпечує захист організму від ушкоджуючої дії хімічних агентів, то протилежним йому за направленістю є процес кумуляції, під яким автори розуміють "максимально досяжне підсилення дії ксенобіотика в часі протягом гострої, підгострої та хронічної інтоксикації". Він проявляється в трьох варіантах первинного кумулятивного ефекту: матеріальному, функціональному або змішаному, залежно від характеру зв'язку ксенобіотика з рецепторами. Кумулятивна дія хімічних речовин, за даними авторів, складається з трьох оборотних (первинного кумулятивного, хроноконцентраційного, адаптаційного) і одного принципово необоротно-кумулятивного (геронтогенного), зумовленого вичерпністю біосинтетичного потенціалу клітини, компонентів. Цим самим підкреслюється гетерогенність самого поняття кумуляції, лише один з аспектів якого (адаптаційний) безпосередньо співвідноситься з пристосувальними реакціями організму в умовах хімічного навантаження. Цільком зрозуміло, що поняття адаптації є категорією більш загальною (в загальнобіологічному плані), ніж кумуляція. Воно не може бути зведено до послаблення токсичного ефекту, "є типовим проявом взаємодії з ксенобіоти-ками будь-яких хімічних класів і будь-якого ступеня кумуляції" (с. 123), тому і самі автори приходять до логічного висновку, що кумуляція "не є антиподом адаптації" (с. 194). Бо інакше кумулятивність виступає у цьому контексті не як результат взаємодії організму і токсиканту, а як внутрішня властивість самого ксенобіотику, що може проявлятись навіть в умовах поодинокого контакту з ним. Розв'язання існуючого протиріччя базується на результатах багаторічних досліджень Б.М. Штабського і його школи з комплексної оцінки кумуляції, як в науково-теоретичному, так і прикладному (для цілей нормування) плані. Вона здійснюється за такими критеріями, як індекс кумуляції, середній час загибелі тварин у гострому досліді чи при повторній дії (per os) на рівні 1/2 ЛД50, кінетичні параметри кумуляції за найпоказовими тестами у гострому досліді, зона гострої дії, а також стандартизований коефіціент кумуляції за Б.М. Штабським і Ю.С. Каганом [10]. Наведені в табл. 3.1 (с. 110) кількісні критерії кумулятивної дії ксенобіотиків при ентеральному введенні в організм за чотирма ступенями (слабкий, середній, сильний і надзвичайно сильний), як правило, придатні також для незалежної оцінки кумулятивної дії речовин при інгаляції, тобто носять універсальний характер. Таким чином, реакція організму на контакт з ксенобіотиком в загальному випадку цілком слушно відтворюється функцією від дози D і часу t: R = f (D, t). При цьому дозова складова реакції відображає токсичність, тоді як часова — кумулятивну дію речовини. Грунтовно стверджується, що єдиним істиним кінетичним параметром кумуляції є період Т півіснування первинного ефекту в органі-мішені: чим більший Т, тим сильніше виражені власне кумулятивні властивості речовини. Далі до кумуляції не тільки при хронічній, субхронічній, але й при гострій інтоксикації, автори відносять практично любий хронокон-центраційний ефект. Така універсалізація є дещо агравованою, тому автори обмежують її максимально досяжним збільшенням токсичності у часі. Це дуже важливо, зокрема, для встановлення аварійних ГДК (АГДК), параметри кумуляції яких становлять також неодмінний атрибут кожного нормативу і суттєво залежать від часу експозиції (наприклад, для бензолу Взагалі, проблема часу в токсикології не обмежується лише кумулятивним аспектом. Вона віддзеркалює наявність cкладної ієрархії "багатоповерхових" регуляторних, керуючих механізмів в кожній біосистемі, однією з важливіших характеристик яких є притаманний їм масштаб часу або періоду коливань [11]. При цьому відносно постійні чи повільно змінюючієся параметри знаходяться на відрізку часу, необхідного для метаболічної реакції на малі стимули (на рівні порогових). Щодо інтенсивних і довгих впливів (діючі та смертельні дози і концентрації, контакт с ксенобіотиками впродовж життя), то спочатку спостерігається швидка реакція метаболічної системи, а згодом повільне і більш інтенсивне змінення метаболічних перемінних, зумовлене зміною концентрацій макромолекул. В останньому випадку в дію вступають також епігенетичні системи, включаючі фізіологічні і психофізіологічні елементи. Приблизно таку ж послідовність описує Ф.З. Меєрсон [12], розглядаючи механізми короткострокової і довгострокової адаптації. Саме час релаксації, необхідний для того, щоб основні перемінні повернулись до своїх стаціонарних значень після малого збурювання, є лімітуючим показником "фізіологічності" реакції біосистеми на вплив зовнішнього чинника, коли зберігається лінеарність реагування системи навколо положення рівноваги. Ці особливості мав на увазі І.В. Саноцький [13], окреслюючи порогові рівні шкідливих і нешкідливих зрушень, І.М. Трахтенберг [14], розглядаючи проблему норми в сучасній токсикології. Адаптаційно-кумулятивний процес регулюється таким чином, щоб генерований ксенобіотиком деякий "дефіціт життєздатності" не скорочував генетично завдану тривалість життя даного і наступних поколінь. Тому вивчення геротоксичності вважається одним з першочергових завдaнь профілактичної токсикології. Автори монографії також не обійшли одне з основних протиріч профілактичної токсикології, пов'язане з орієнтацією частини нормативів (ГДКр.з.) на відсутність шкідливого, а інших (ГДКа, ГДКв) — на відсутність всякого ефекту (рівень індиферентності). Невизначеність поняття "індиферентність" не тільки в токсикологічному, а і в загальнобіологічному плані, ігнорування принципу дозозалежності дії хімічних речовин, який підтверджено в міжнародному плані (поки що за винятком генотоксичних канцерогенів та мутагенів генеративних клітин) [15], переводить проблему в сферу досить суб'єктивних міркувань. Автори монографії переконливо доводять, що для таких міркувань не має вагомого підгрунтя, що, наприклад, в експериментальній онкології показано можливість проводити навіть пряму (з огляду на різницю у швидкостях основного обміну) екстраполяцію отримуваних результатів з тварин на людину. Важливо лише, щоб співвідношення цих показників корелювали з параметрами токсичності нормуємої речовини (а саме такий взаємозвязок передумовлений принципом дозозалежності в токсикометрії). Тому цілком слушне заключення щодо об'єктивної нешкідливості ГДК за будь-яким конкретним критерієм (с. 42) вже не потребує подальшої дискусії про "практичну індеферентність". Підводячи підсумки знайомства з цією етапною для вітчизняної і світової токсикології монографією, слід відзначити її фундаментальний характер, наявність принципово нового підходу до комплексної проблеми гігієнічного нормування ксенобіотиків і хімічної безпеки людини. Не всі аспекти її розроблені в рівній мірі, але вона відкриває досліднику широкі перспективи для творчої роботи у одній з безперечно маючій загальнобіологічне і гуманітарне значення області природознавства — загальній і профілактичній токсикології. Вона переконливо показує, що тільки глибокий професіоналізм може бути необхідною і достатньою передумовою для роботи в цій важливій і відповідальній галузі. Це ще раз нагадує про необхідність вирішення на державному рівні питання щодо підготовки в Україні специалістів з токсикології, в тому числі і вищої кваліфікації. Не тільки для них, а й для широкого кола фахівців медичного, біологічного, екологічного профілю монографія стане безумовно настольною книгою. Література |