ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ

УДК 615.015:615.22:615.015.23:546.41:57.084

ТОКСИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ ФОРИДОНА

Л.Л. Аршинникова, к.м.н., С.Б. Французова, д.м.н., проф., В.П. Яценко, д.м.н., проф., Н.А. Колесова, д.м.н., проф., Л.И. Антоненко, к.б.н.

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев

Благодаря многообразию положительных свойств, антагонисты кальция являются популярными препаратами для лечения целого ряда заболеваний: ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, аритмий, различных форм сердечной недостаточности, сосудистых поражений мозга, бронхиальной астмы и др.[1, 2].

Наше внимание привлек оригинальный антагонист кальция из класса 1,4-дигидропиридинов — форидон (риосидин, риодипин) в плане его использования для коррекции нарушений при легочно-сердечной недостаточности (ЛСН), обусловленной легочной гипертензией на фоне хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) в эксперименте.

Форидон (Латвия, фирма "Grindex") 2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-4-(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин оказывает тормозящее влияние на прохождение ионов кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы сарколеммы клеток, вызывает разобщение электромеханического сопряжения возбуждения с сокращением и тем самым приводит к расслаблению, в первую очередь, гладкой мускулатуры сосудов [3].

В литературе существуют сведения о благоприятном действии форидона при нарушении функции сердечно-сосудистой системы в эксперименте и клинике [1, 2], в том числе при легочной гипертензии у больных с ХНЗЛ [4].

Тем не менее, проведенные нами исследования в области изучения влияния форидона на состояние кардио- и гемодинамики, метаболизм и структуру жизненно важных органов у собак с ранней стадией ЛСН свидетельствуют о наличии значительного числа негативных проявлений.

Материалы и методы исследования

Эксперимент выполнен на 41 беспородной собаке массой 10-22 кг. Моделирование ЛСН осуществляли в течение 6 мес способом, разработанным сотрудниками НИЛЦ (А.с. СССР № 826401 и № 875449). Фармакотерапию начинали через 5 мес от начала моделирования патологического процесса. Форидон вводили внутримышечно в дозе 0,03 мг/кг в течение 3 недель.

Все оперативные вмешательства выполняли при обезболивании гексеналом (50 мг/кг внутрибрюшинно) с предварительной премедикацией дроперидолом (0,6 мг/кг внутримышечно).

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы изучали в острых опытах с помощью катетеризации магистральных сосудов и полостей сердца с регистрацией на Мингографе-34 (Siemens-Elema, Швеция) [5].

Содержание адениловых нуклеотидов определяли методом электрофореза на бумаге с последующей спектрофотометрией [6].

Морфологическое изучение сердца собак проводили на парафиновых срезах материала, фиксированного в 10 % нейтральном формалине. Серийные срезы окрашивали гематоксилином и эозином по ван Гизону. Активность окислительно-восстановительных ферментов миокарда изучали на криостатных срезах: сукцинатдегидрогеназы (СДГ) по Нахласу и соавт., малатдегидрогеназы (МДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), цитоплазматической aльфа-глицерофосфат ДГ — по Гесс, Скарпелли и Пирс; НАД-Н и НАДФ-Н — по Фарберу [7]. Гистохимические методики и контроли к ним взяты из руководства Э. Пирс (1962).

Полученные данные обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Ранее нами показано [8], что курсовое введение форидона собакам с ЛСН сопровождается периферической вазодилатацией смешанного типа и оказывает выраженное влияние на оба колена сосудистого русла — артериальное и венозное. Действие форидона при моделируемой патологии в большей степени распространяется на малый круг кровообращения, нежели на большой. Активно влияя на посткапиллярное емкостное русло (снижение центрального венозного давления), форидон увеличивает емкость вен, уменьшает венозный приток крови к сердцу (преднагрузку) и кровенаполнение сосудов легких. Прекапиллярное резистивное русло в меньшей степени подвержено вазодилатации, и постнагрузка имеет лишь тенденцию к изменению за счет уменьшения общего периферического сопротивления.

Однако, чрезмерное снижение легочно-капиллярного давления (0,56±0,08 кПа — контроль; 0,76±0,11 кПа — ЛСН ; 0,18±0,01 кПа — ЛСН+форидон ), отражающее состояние кровообращения на венозном участке малого круга, способствует уменьшению притока крови к сердцу и оказывает негативное влияние на его сократительную активность.

После курсового введения форидона зарегистрирован отрицательный инотропный эффект в миокарде правого желудочка сердца (Рmax: 3,05±0,2 кПа — контроль; 3,4±0,13 кПа — ЛСН; 2,03±0,21 кПа — ЛСН+форидон) и ухудшение его диастолической функции (-dp/dt max: 43,1±3,58 кПа/с — контроль; 33,3±3,24 кПа/с — ЛСН; 22,6±2,2 кПа/с — ЛСН+форидон).

Значительно сниженная при ЛСН контрактильная способность миокарда левого желудочка под влиянием форидона также не восстанавливается и остается на уровне, характерном для экспериментального cor pulmonale [8].

Низкая функциональная активность миокарда в полной мере сопряжена с его недостаточной энергетической обеспеченностью. Установлено, что терапия форидоном не приводит к нормализации уровня адениловых нуклеотидов в миокарде правого желудочка собак с ЛСН и еще больше уменьшает количество АТФ (на 31 %) и сумму адениловых нуклеотидов (на 23 %) в левом желудочке сердца животных с экспериментальной патологией (таблица).

Морфологическое изучение легких собак с моделируемой патологией свидетельствует о наличии комплекса облигатных признаков ХНЗЛ: хроническом бронхите, эмфиземе, очаговом пневмосклерозе, ателектазах и дистелектазах [9].

В миокарде обоих желудочков имеет место сочетание дистрофических изменений кардиомиоцитов с их очаговой гипертрофией в правых отделах сердца и сетчатым кардиосклерозом в левых.

Отмеченные структурные изменения развиваются на фоне снижения уровня активности дыхательных ферментов, выявляющегося уменьшением количества зерен диформазана, неравномерностью их размеров и распределения при выявлении активности СДГ и МДГ. Довольно высокой при этом остается активность ЛДГ и цитоплазматической альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, свидетельствующих о достаточной интенсивности гликолитических процессов.

Таким образом, у животных с ЛСН в легких выявлен комплекс структурных изменений, свидетельствующих о развитии прекапиллярной формы легочной гипертензии, и, как следствие патологии легких, — дистрофические изменения кардиомиоцитов, сочетающиеся с энергетическими нарушениями.

Микроскопическое исследование легких собак с ЛСН после курсового применения форидона выявило расширение просвета мелких и средних сосудов системы легочной артерии и переполнение их кровью. При этом фармакотерапия не приводила к достоверному изменению активности окислительно-восстановительных ферментов как в правых, так и в левых отделах сердца, равно как и не определяла существенных структурных изменений сравнительно с таковыми в сердце собак с экспериментальной ЛСН.

Таким образом, оценивая результаты использования форидона на ранней стадии развития легочного сердца, следует отметить наличие у него негативных свойств, а именно: кардиодепрессивного, обусловленного ограничением притока крови к сердцу и нарушением его энергетического обмена. Тем не менее, способность форидона устранять легочную гипертензию при ЛСН [8] делает его перспективным для дальнейшего изучения с учетом дозовой зависимости, длительности эффекта и возможности его сочетанного применения с кардиотоническими препаратами.

Литература
1. Кукес В.Г., Румянцев А.С., Гнеушев Е.Т., Альперович В.Р., Светый Л.И., Насыров М.Н., Таратута Т.В. Клиническая фармакология и эффективность нового отечественного антагониста кальция форидона // Тер. архив. —1990. —№10. —С. 138-142.
2. Аршиннiкова Л.Л., Французова С.Б., Яценко В.П., Колесова Н.А., Антоненко Л.I. Фармакодинамiка антагонiста кальцiю форидону в експериментi та клiницi // Лiки. —1997. —№1. —С. 44-52.
3. Кастрон В.В., Дубур Г.Я., Витолиня Р.О. Синтез и фармакологическая активность 4-арил-1,4-дигидропиридинов // Хим.-фарм. журнал. —1982. —№11. —С. 42-49.
4. Микунис Р.И., Монастырский Ю.И., Пшелуцкий Ф.Ф., Серкова В.К., Демидюк В.Т., Клипацкий А.А., Кириченко В.И. Применение форидона при лечении артериальных гипертоний и гипертонии малого круга кровообращения // Кардиология. —1988. —№12. —С. 51-53.
5. Гуревич М.И., Берштейн С.А. Основы гемодинамики. —Киев: Наук. думка, 1979. —232 с.
6. Sato T.K., Thomson J.F., Danforth W.T. Electrochromatographic separation of inorganic phosphate adenosine monophosphate, adenosine diphosphate and adenosine triphosphate // Analyt. Biochem. —1963. —V. 5. —P. 542-547.
7. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная. —М.: Иностранная литература, 1962. —962 с.
8. Аршинникова Л.Л. Сравнительная оценка регуляторного влияния форидона и его сочетания со строфантином на кардио- и гемодинамику у собак с ранней стадией легочно-сердечной недостаточности // Український пульмонологічний журнал. —1995. —№3. —С. 18-21.
9. Колесова Н.А., Віслова С.В., Літвіненко В.І., Сухарева Н.М. Структурні основи лікувального ефекту мілдронату на ранніх стадіях легенево-серцевої недостатності в експерименті // Тез.доповід. Першого національного з'їзду фармакологів України "Сучасні проблеми фармакології". —Київ, 1995. —С. 80.


| Содержание |