ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ УДК 615.015:615.22:615.015.23:546.41:57.084 ТОКСИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ ФОРИДОНА Л.Л. Аршинникова, к.м.н., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев Благодаря многообразию положительных свойств, антагонисты кальция являются популярными препаратами для лечения целого ряда заболеваний: ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, аритмий, различных форм сердечной недостаточности, сосудистых поражений мозга, бронхиальной астмы и др.[1, 2]. Наше внимание привлек оригинальный антагонист кальция из класса 1,4-дигидропиридинов — форидон (риосидин, риодипин) в плане его использования для коррекции нарушений при легочно-сердечной недостаточности (ЛСН), обусловленной легочной гипертензией на фоне хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) в эксперименте. Форидон (Латвия, фирма "Grindex") 2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-4-(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин оказывает тормозящее влияние на прохождение ионов кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы сарколеммы клеток, вызывает разобщение электромеханического сопряжения возбуждения с сокращением и тем самым приводит к расслаблению, в первую очередь, гладкой мускулатуры сосудов [3]. В литературе существуют сведения о благоприятном действии форидона при нарушении функции сердечно-сосудистой системы в эксперименте и клинике [1, 2], в том числе при легочной гипертензии у больных с ХНЗЛ [4]. Тем не менее, проведенные нами исследования в области изучения влияния форидона на состояние кардио- и гемодинамики, метаболизм и структуру жизненно важных органов у собак с ранней стадией ЛСН свидетельствуют о наличии значительного числа негативных проявлений. Материалы и методы исследования Эксперимент выполнен на 41 беспородной собаке массой 10-22 кг. Моделирование ЛСН осуществляли в течение 6 мес способом, разработанным сотрудниками НИЛЦ (А.с. СССР № 826401 и № 875449). Фармакотерапию начинали через 5 мес от начала моделирования патологического процесса. Форидон вводили внутримышечно в дозе 0,03 мг/кг в течение 3 недель. Все оперативные вмешательства выполняли при обезболивании гексеналом (50 мг/кг внутрибрюшинно) с предварительной премедикацией дроперидолом (0,6 мг/кг внутримышечно). Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы изучали в острых опытах с помощью катетеризации магистральных сосудов и полостей сердца с регистрацией на Мингографе-34 (Siemens-Elema, Швеция) [5]. Содержание адениловых нуклеотидов определяли методом электрофореза на бумаге с последующей спектрофотометрией [6]. Морфологическое изучение сердца собак проводили на парафиновых срезах материала, фиксированного в 10 % нейтральном формалине. Серийные срезы окрашивали гематоксилином и эозином по ван Гизону. Активность окислительно-восстановительных ферментов миокарда изучали на криостатных срезах: сукцинатдегидрогеназы (СДГ) по Нахласу и соавт., малатдегидрогеназы (МДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), цитоплазматической aльфа-глицерофосфат ДГ — по Гесс, Скарпелли и Пирс; НАД-Н и НАДФ-Н — по Фарберу [7]. Гистохимические методики и контроли к ним взяты из руководства Э. Пирс (1962). Полученные данные обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента. Результаты и их обсуждение Ранее нами показано [8], что курсовое введение форидона собакам с ЛСН сопровождается периферической вазодилатацией смешанного типа и оказывает выраженное влияние на оба колена сосудистого русла — артериальное и венозное. Действие форидона при моделируемой патологии в большей степени распространяется на малый круг кровообращения, нежели на большой. Активно влияя на посткапиллярное емкостное русло (снижение центрального венозного давления), форидон увеличивает емкость вен, уменьшает венозный приток крови к сердцу (преднагрузку) и кровенаполнение сосудов легких. Прекапиллярное резистивное русло в меньшей степени подвержено вазодилатации, и постнагрузка имеет лишь тенденцию к изменению за счет уменьшения общего периферического сопротивления. Однако, чрезмерное снижение легочно-капиллярного давления (0,56±0,08 кПа — контроль; 0,76±0,11 кПа — ЛСН ; 0,18±0,01 кПа — ЛСН+форидон ), отражающее состояние кровообращения на венозном участке малого круга, способствует уменьшению притока крови к сердцу и оказывает негативное влияние на его сократительную активность. После курсового введения форидона зарегистрирован отрицательный инотропный эффект в миокарде правого желудочка сердца (Рmax: 3,05±0,2 кПа — контроль; 3,4±0,13 кПа — ЛСН; 2,03±0,21 кПа — ЛСН+форидон) и ухудшение его диастолической функции (-dp/dt max: 43,1±3,58 кПа/с — контроль; 33,3±3,24 кПа/с — ЛСН; 22,6±2,2 кПа/с — ЛСН+форидон). Значительно сниженная при ЛСН контрактильная способность миокарда левого желудочка под влиянием форидона также не восстанавливается и остается на уровне, характерном для экспериментального cor pulmonale [8]. Низкая функциональная активность миокарда в полной мере сопряжена с его недостаточной энергетической обеспеченностью. Установлено, что терапия форидоном не приводит к нормализации уровня адениловых нуклеотидов в миокарде правого желудочка собак с ЛСН и еще больше уменьшает количество АТФ (на 31 %) и сумму адениловых нуклеотидов (на 23 %) в левом желудочке сердца животных с экспериментальной патологией (таблица). Морфологическое изучение легких собак с моделируемой патологией свидетельствует о наличии комплекса облигатных признаков ХНЗЛ: хроническом бронхите, эмфиземе, очаговом пневмосклерозе, ателектазах и дистелектазах [9]. В миокарде обоих желудочков имеет место сочетание дистрофических изменений кардиомиоцитов с их очаговой гипертрофией в правых отделах сердца и сетчатым кардиосклерозом в левых. Отмеченные структурные изменения развиваются на фоне снижения уровня активности дыхательных ферментов, выявляющегося уменьшением количества зерен диформазана, неравномерностью их размеров и распределения при выявлении активности СДГ и МДГ. Довольно высокой при этом остается активность ЛДГ и цитоплазматической альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, свидетельствующих о достаточной интенсивности гликолитических процессов. Таким образом, у животных с ЛСН в легких выявлен комплекс структурных изменений, свидетельствующих о развитии прекапиллярной формы легочной гипертензии, и, как следствие патологии легких, — дистрофические изменения кардиомиоцитов, сочетающиеся с энергетическими нарушениями. Микроскопическое исследование легких собак с ЛСН после курсового применения форидона выявило расширение просвета мелких и средних сосудов системы легочной артерии и переполнение их кровью. При этом фармакотерапия не приводила к достоверному изменению активности окислительно-восстановительных ферментов как в правых, так и в левых отделах сердца, равно как и не определяла существенных структурных изменений сравнительно с таковыми в сердце собак с экспериментальной ЛСН. Таким образом, оценивая результаты использования форидона на ранней стадии развития легочного сердца, следует отметить наличие у него негативных свойств, а именно: кардиодепрессивного, обусловленного ограничением притока крови к сердцу и нарушением его энергетического обмена. Тем не менее, способность форидона устранять легочную гипертензию при ЛСН [8] делает его перспективным для дальнейшего изучения с учетом дозовой зависимости, длительности эффекта и возможности его сочетанного применения с кардиотоническими препаратами. Литература |