УДК 615.015.:577.4.:615.9

ГЕРМОГРАН - ЗАСІБ ПРОТИДІЇ ТОКСИЧНИМ УРАЖЕННЯМ КСЕНОБІОТИКІВ

О.В. Шумейко, к.м.н., І.С. Чекман, д.м.н., професор, чл.-кор. НАН та АМН України

Національний медичний університет України

Стан екології в Україні вимагає застосування препаратів, що зменьшують негативний вплив ксенобіотиків. До таких засобів відноситься гермогран, отриманий із зародків пшениці [7].

В попередніх дослідженнях встановлено, що гермогран має високу ступінь засвоєння при внутрішньошлунковому, інгаляційному та парентеральному введеннях. У гострому і підгострому експерименті на білих мишах, щурах, кролях та кішках показано, що гермогран відноситься до речовин з незначною токсичністю. ЛД₅₀ гермограну при введенні у шлунок становить від 8970,0 мг/кг (білі щурі) до 15000 мг/кг (коти). У відповідності з вимогами до визначення безпечності речовин (ГОСТ 12.1.0007-76) при дигистивній, інгаляційній, нашкірній дії гермогран відноситься до речовин 4 класу. Значення порогової гострої дії при застосуванні лікарського засобу per os складає від 129,7 до 134,9 мг/кг [9]. Коефіцієнт видової чутливості був нижче 1 [7].

Метою наших досліджень було експериментальне вивчення захиної дії гермограна в екстремальних ситуаціях [2, 4].

Матеріали та методи дослідження

Гермогран — це олієподібна рідина жовтого кольору, отримана методом фракційного поділу зародків пшениці, має запах хліба; приємного смаку; легко розчинний у хлороформі і практично не розчинний у воді. [3, 6].

Досліди проведені на статевозрілих білих мишах (26,4±2,1 г) та щурах (206,5±9,5 г); утримання та тривалість досліджень на тваринах були зумовлені вимогами GLP. Інгаляційну, нашкірну та per os аплікацію здійснювали згідно з вимогами ГОСТ 12.1.0007-76, парентеральне введення проводили з урахуванням фізіологічності введених об'ємів [5].

При проведенні досліджень використовули токсикологічні, фармакологічні та статистичні методи. Вивчення впливу препарату гермогран на процеси, що розвиваються при токсичному ураженні в екстремальних ситуаціях, проводили з використанням модельних експериментів [9].

У якостi токсикантiв використані серцевий глікозид — строфантин, азотнокисле срібло, аміак та ветазоль. Останній препарат належить до групи бiокисних метал-силiкатних сполук, що використовується як поліфункціональний засіб для лікування, санації, дезiнфекцiї тваринницьких приміщень. Кожний з токсикантiв може викликати летальне ураження. Були обранi дози (азотнокисле срiбло, строфантин) i концентрації (амiак та ветазоль), що викликали ефекти, кратні середньолетальнiй дiї. Строфантин вводили внутрішньом'язово, азотнокисле срiбло — дигистивно (примусово через рот), а два інші засоби iнгаляцiйно [4, 8].

Приладом "Мiнгограф-34" (4-х канальний, фірми "Eltеma", Швейцарія) у щурів обох статей реєстрували показники ЕКГ у II стандартному відведенні (за допомогою голчатих електродів). Співставлення впливу гермограну на функціональній стан ЦНС проведено з урахуванням значення сумаційно-порогового показника (СПП) за С.В. Сперанським. В роботі використовували генератор прямокутних імпульсів ИСЭ-01.

Контролем слугували досліди на введення рівноцінного об'єму гермограну. За кожною з груп тварин спостерігали на протязi 30 діб, фіксуючи випадки загибелі тварин. Крім захисного індекса розраховували значення середньолетальної дії за умови спільного застосування токсиканту та гермограну. Гермогран вводили дослідним тваринам у кількості 0,1ЛД₅₀ на протязі 7 діб per os щоденно. У тварин вивчали показники стану дихальної системи, що характеризують рівень набрякових процесів у легенях (легенево-ваговий коефіцієнт, вміст рідини у тканини і порожнинах легенів); стан сурфактантної системи легенів за значенням поверхневої активності та кількість макрофагів у трахеоальвеолярному лаважi; функціональний стан ЦНС; детоксикаційну функцію печінки.

Результати та їх обговорення

Проведені токсикологічні дослідження показали, що аміак при інгаляційному шляху введення призводив до порушення функцій легенів аж до набряку їх. Азотнокисле срібло при введені тваринам через рот приводило до виникнення виразок та загибелі щурів на протязi 2-4 діб. Ведучим компонентом клінічної картини токсичної дії препарату ветазоль було порушення невентиляційних функцiй легенiв та ознаки загальнотоксичного ураження тварин[1]. В табл. 1. наведені матеріали експериментального вивчення впливу гермограну на токсико-хiмiчнi ураження зазначеними токсикантами.

Отруєння глiкозидами, як правило, виникають при пероральному та внутрішньовенному застосуванні. В наших дослідах спостерiгали вибухоподібний розвиток процесу i в разі загибелі тварин ЧЧС збiльшувалась майже на 41±2,3 %. В дослідах з введенням строфантину (внутрiшньовенно, ЛД₅₀) у більшості тварин, яким не призначався гермогран, спостерігали явища, що нагадували регургiтацiю (до 60 % спостережень), а у деяких тварин вже на 10-15 хв фiксували діарею (до 20 % спостережень). Явища атаксії та неадекватної реакції на мануальні процедури залежали від швидкості введення строфантину i частішали по мірі зростання часу. Судоми розвивались, як правило, у щурів з високою масою тіла (більше 250 г) та супроводжувались попереднім ціанозом вух. Саме у таких тварин в 10-15 % випадків спостерігали диспноє та "раптову" загибель під час маніпуляції.

Гермогран при 3-х добовому введенні перед застосуванням строфантину у дозі ЛД₅₀, повністю знімав розвиток летального ураження тварин. Навіть при триразовому перевищенні значення ЛД₅₀ загибелі тварин не відмічали. Однак, на протязі 2-3 годин щурі були адинамiчнi, у деяких осіб (10-20 % випадків) мав місце тремор. Для досягнення такого стану використовували значну за об'ємом кількість розчину строфантину (~6 % від маси тіла). Строфантин на фоні попередньо введеного гермограну приводив до значного виділення сечі при відсутності явищ діареї. Вплив на показники ЕКГ наведений в табл.2.

В табл. 3 наведені основні показники впливу гермограну на розвиток інтоксикацій. Характерною ознакою інгаляційно-токсичного ураження в агональній період модельними токсикантами (аміак, agno₃, ветазоль) є розвиток набряку легенів. Ступінь проявів набряку легенів у досліді характеризується зміною легенево-вагового коефіцієнту, вмісту рідини у порожнинах і тканині легенів, значеннями поверхневої активності (ПНсталаг.) та макрофагальної реакції (МФ) сурфактантної системи легенів.

Гермогран (0,1ЛД₅₀) сприяв не тільки виживанню тварин (табл. 1), що ілюструється значеннями величини захисного індексу, а і нівелював прояви інтоксикації. Характерно (табл. 2), що гермогран при введенні за 3-6 год до застосування токсикантів попереджував зовнішні прояви набрякових процесів у легенях тварин. Останнє корелювало з нормалізацією функціонального стану сурфактантів (значення Пhсталаг, кількість макрофагів).

Рухливість, споживання їжі та води, реакція на тактильні подразнення тощо у тварин, що отримували гермогран в умовах впливу токсикантів, не відрізнялись від інтактних щурів. Як правило, в усіх випадках на висоті прояву інтоксикації сумаційно-пороговий показник мав підвищене значення, а при застосуванні лікарського засобу значення показника функціонального стану ЦНС не відрізнялось від зафіксованого у інтактних тварин (табл. 3).

Гермогран підвищував антитоксичну функцію печінки. Про це свідчать досліди з гексеналовою пробою. Гексенал вводили внутрішньочеревинно з розрахунку 80 мг/кг маси тіла. Тривалість сну в умовах перорального введення гермограну (0,1ЛД₅₀) за 3 год до аплікації тваринам токсикантів не відрізнялась від звичайного.

Таким чином, гермогран позитивно впливає на перебіг інтоксикації, зменшує загибель тварин, нормалізує поверхневий натяг сурфактанту легенів та клітинну реакцію сурфактантної системи легенів, запобігає розвитку ураження токсичними дозами строфантину.

Література
1. Гришко И.С. Токсикологическая динамика и биохимические изменения при экспериментальном остром токсическом отеке легких. Киев: КНИИФТ, 1977. —221 с.
2. Елизарова О.Н. Пособие по токсикологии для лаборантов. М.:Медицина, 1974. —168 с.
3. Пісько Г.Т. Стан та перспективи розвитку екологічної токсикології в науково-дослідному медико-токсикологічному центрі Інституту харчової хімії і технології Держхарчопрому та НАН України. / Збірник наукових праць. Екологічна токсикологія на порозі ХХІ сторіччя, Вип. 1. —Київ, 1997 —С.191-193.
4. Тимошенко Я.Г, Шарикіна Н.І. Експертні системи у фармакології та токсикології. В кн: Сучасні проблеми фармакології. —Київ, 1995. —С 165. 5. Людевиг Р., Лос, К. Острые отравления. —М.Л.: "Наука"., 1992. —539 с.
6. Чекман І.С, Шумейко О.В. Використання зародків злакових рослин у якості лікарської сировини для пошуку біологічно активних речовин / В кн: Досягнення сучасної фармації — у медичну практику. —Харків, 2000. —С. 242-243.
7. Шумейко О.В. Фармакологічні властивості гермограну —нового засобу з зародку пшениці. В кн: Сучасні проблеми фармакології. —Київ, 1995. —C. 190.
8. Шумейко О.В., Французова С.Б., Антоненко Л.І., Чекман І.С. Вплив гермограну на діяльність серця і стан гемодинаміки // Український кардіологічний журнал. —1999. Вип. ІІ, №2. —С. 81-84.
9. Шумейко О.В. Екологічна корекція уражуючої дії токсикантів. / Збірник наукових праць. Екологічна токсикологія на порозі ХХІ сторіччя, Випуск 1. —Київ, 1997. —С. 77-79.