|
ЛЕЧЕНИЕ ИНТОКСИКАЦИЙ УДК 547.728.2-02:616.36-002.001.5 ІЗОНІАЗИДО-РІФАМПІЦИНОВИЙ ГЕПАТИТ У ЩУРІВ: КОРЕКЦІЯ ПОРУШЕНЬ ЗА ДОПОМОГОЮ ВІНБОРОНУ Г.І. Cтепанюк, С.В. Сергєєв Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова Медикаментозні гепатити займають суттєве місце у структурі ускладнень протитуберкульозної хіміотерапії [1, 2]. При лікуванні туберкульозу використовуються комплексні схеми, що включають ізоніазид, ріфампіцин та піразинамід [3, 4]. Кожен з цих препаратів володіє гепатотоксичною дією, яка при поєднаному їх використанні значно збільшується [5, 6]. Так, ріфампіцин, що є індуктором мікросомальної окислювальної системи, прискорює метаболізм ізоніазиду, тобто збільшує рівень його токсичних метаболітів — моноацетилгідразину, ацетилізоніазиду та ізоникотинової кислоти [7, 8]. Гепатотоксичність метаболітів ізоніазиду та рифампіцину реалізується внаслідок ініціювання ними перекисного окислення ліпідів біомембран гепатоцитів та порушення жовчеутворення. Поруч з цим, ріфампіцин здатен конкурентно інгібувати глюкуроніл-трансаміназу, наслідком чого є розлади обміну білірубіну та виникнення жовтяниці [5, 6]. Оскільки метаболіти ізоніазиду викликають різні морфологічні типи ураження печінки, то для корекції запального процесу в даному органі необхідно використовувати гепатопротектори з різним механізмом дії. Так, при жировому гепатозі, що викликаний моноацетилгідразином, ефективними є препарати з антигіпоксантною дією (типу пірацетаму), тоді як при гепатиті, викликаному дією ацетилізоніазиду, необхідно використовувати засоби з антиоксидантними властивостями [8]. Однак, при медикаментозних ураженнях печінки призначення декількох додаткових препаратів може погіршити перебіг гепатиту. Тому, на нашу думку, в лікуванні медикаментозних гепатитів доцільно використовувати лікарські засоби з політропними фармакологічними властивостями. В цьому плані привертає увагу вітчизняний спазмолітик вінборон (ресинтезований фенікаберан). Політропні фармакологічні властивості вінборону — спазмолітична, протизапальна, імуномоделююча, антиоксидантна, антиагрегантна, знеболююча, поліпшення мікроциркуляції [9, 10] — свідчать про доцільність його застосування при гепатитах. Мета роботи: оцінити вплив вінборону в порівнянні з гепатопротекторами легалоном та токоферолом ацетатом на перебіг медикаментозного гепатиту, виявити особливості дії і переваги перед еталонними препаратами для визначення можливості використання препарату у клінічних умовах. Матеріали та методи дослідження Досліди виконані на 72 нелінійних щурах-самцях масою від 170 до 340 г. Групи спостережень (по 12 щурів у кожній): інтактні тварини; медикаментозний гепатит (МГ) без лікування (контроль); МГ, лікований вінбороном (внутришньошлункове введення); МГ, лікований вінбороном (внутришньом'язеве введення); МГ, лікований токоферолом ацетатом; МГ, лікований легалоном. Медикаментозний гепатит викликали за допомогою одночасного застосування ізоніазиду, який вводили внутрішньоочеревинно по 100 мг/кг маси тіла щура, та ріфампіцину, який вводили внутрішньошлунково у дозі 20 мг/кг у вигляді суспензії на 2 % крохмальному клейстері щоденно протягом 14 днів [11]. Тварини контрольної групи отримували 2 % крохмальний клейстер внутрішньошлунково або фізрозчин внутрішньоочеревинно. Вінборон вводили внутришньом'язево у дозі 5 мг/кг (2,8 % від LD50) у два прийоми або внутришньошлунково на 2 % крохмальному клейстері у добовій дозі 20 мг/кг (2,5 % від LD50), у два прийоми. Токоферолу ацетат та легалон використовували в ефективних дозах, які дорівнювали відповідно 50 мг/кг та 35 мг/кг маси [11]. Токоферолу ацетат (10 % розчин) вводили внутришньом'язево один раз на добу; легалон — внутришньошлунково на 2 % крохмальному клейстері один раз на добу. Лікування всіма препаратами проводили щоденно на протязі 14 діб, починаючи з наступного дня після закінчення моделювання патології. Інтенсивність процесів ПОЛ визначали за рівнем первинних (дієнові кон'югати — ДК), проміжних (гідроперекіси ліпідів — ГПЛ) та кінцевих (ТБК-активні) продуктів ліпопероксидації у тканині печінки [12-14]. Функціональний стан печінки оцінювали за рівнем лужної фосфатази (ЛФ) [15], аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) у сироватці крові [16]. Отримані результати піддавали статистичній обробці загальноприйнятими методами з використанням t-критерія Ст'юдента. У дослідах використано таблетки та ін'єкційну форму вінборону у вигляді ліофілізованого порошку в ампулі по 0,01 (Борщагівський ХФЗ, Україна), ампульний 10 % розчин a-токоферолу ацетату (ICN Pharmaceuticals/АО "Октябрь", Росія), Легалон-70 (Madaus AG, Німеччина), ампульний 10 % розчин ізоніазиду (УФФ "Дарниця", Україна) та ріфампіцин у капсулах по 0,15 (Борщагівський ХФЗ, Україна). Результати та їх обговорення Проведені дослідження показали, що лікування МГ у щурів вінбороном (при обох шляхах введення в організм), як і препаратами порівняння, сприяло значному послабленню процесів перекисного окислення ліпідів мембран гепатоцитів (таблиця). Нормалізуючий вплив вінборону на перебіг МГ, перш за все, проявлявся статистично достовірним зниженням (в середньому у 1,4 рази, в порівнянні з щурами контрольної групи) рівня дієнових кон'югатів у гомогенатах печінки. Вміст проміжних (гідроперекиси ліпідів) та кінцевих (ТБК-активних) продуктів при лікуванні вінбороном також статистично достовірно зменшувався. За цими показниками при гострому гепатиті вінборон практично дорівнював токоферолу та значно перевищував дію легалону за деякими з них (таблиця). Вінборон (особливо при пероральному введенні) покращував функціональний стан печінки. Це проявлялось, перш за все, зменшенням ознак синдромів цитолізу та холестазу. Так, рівень лужної фосфатази зменшувався в середньому у 1,5 рази відносно контролю, а рівні АлАТ та АсАТ — відповідали таким інтактних щурів (таблиця). За терапевтичним ефектом досліджувані препарати можна розподілити в такий ряд: вінборон внутришньошлунково > вінборон внутришньом'язево > токоферол > легалон. Таким чином, лікування медикаментозного гепатиту за допомогою вінборону сприяє послабленню токсичної дії ксенобіотиків, нормалізації більшості показників функціонального стану печінки, тобто експериментально обгрунтована доцільність використання цього препарату для зменшення уражень печінки у хворих на туберкульоз, які отримують ізоніазид та ріфампіцин. Висновки 1. Вінборон, подібно до токоферолу ацетату та легалону, володіє антиоксидантними властивостями за умов ізоніазидо-ріфампіцинового гепатиту у щурів. 2. Вінборон доцільно використовувати у комплексній терапії хворих на туберкульоз з метою попередження виникнення медикаментозного гепатиту. Література |