|
ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 616.[575-312], 504.75.06,575.224.23,579.851.74,615.322 АНТИТЕРАТОГЕННА ДІЯ ФОЛІЄВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ РОЛЬ В ЗАПОБІГАННІ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН І СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬІ.Р. Бариляк, проф., В.С. Качура,к.б.н., Л.В. Неумержицька, к.б.н., Г.М. Кузнєцова Науковий центр медичної генетики Інституту гігієни та медичної екології АМН України, м. Київ Проблема вроджених вад розвитку залишається одною з найбільш актуальних в сучасній охороні здоров'я людини. Адже саме вони призводять до значної інвалідизації населення і займають одне з провідних місць в структурі малюкової смертності. Для поліпшення ситуації необхідно розробляти нові технології діагностики, лікування і профілактики цієї патології. Важливу роль в цьому напрямку повинен зіграти генетичний моніторинг як система постійного нагляду за рівнем генетичного вантажу в популяції [4]. Вже сьогодні необхідно використовувати генопротектори і антимутагени, впроваджувати світовий досвід, який переконливо показав реальність попередження деяких видів вроджених вад розвитку (зокрема, невральної трубки). Роль фолієвої кислоти в профілактиці дефектів нервової трубки Нервова трубка закривається у 5 сайтах на 22-28 день ембріонального розвитку людини. Клінічні типи дефекту нервової трубки (ДНТ) відрізняються між собою залежно від сайту, в якому закриття не відбулося (таблиця). Вважають [41], що 92 % ДНТ — спадкові, причому природа їх мультифакторна: хромосомні аберацїі, генні мутації, тератогенні фактори. Існує значна національна відмінність між частотою та видами ДНТ, але відносно точні дані є лише за spina bifida (s.b.) та аненцефалію. Смертність від цих ДНТ широко варіює в залежності від типу порушення, якості хірургічного втручання та його доступності. Так, смертність дітей з відкритою s.b. в сільських районах Північного Китаю сягає майже 100 %, в Нідерландах — 35 %, в США — лише 10 %. Ризик вагітностей, ускладнених ДНТ, в Каліфорнії серед жінок Мексиканської пустелі майже вдвічі більший, ніж серед білих жінок [56]. За даними, опублікованими в інтернеті [40], в межуючих з Мексикою районах Техасу за 1993-1998 рр. було виявлено 360 вагітностей з ДНТ, з яких 94,4 % іспанці, 4,4 % — білі, 0,8 % — чорні, 0,3 % — островитяни [24, 40]. Виявлена залежність кількості ДНТ від маси тіла вагітних жінок. Ризик народження дітей з ДНT зростає від 1,9 на 1000 у жінок масою 50-59 кг до 4/1000 у жінок масою більше 100 кг [49]. Зрозуміло, що попередження народження дітей з ДНТ значно зменшить смертність серед новонароджених та інвалідність серед дорослих. В 1976 р. у Великобританії знайшли у жінок з дітьми з ДНТ низький рівень мікроелементів і деяких вітамінів, в тому числі фолієвої кислоти (ФК). Відтоді і до нинішнього часу спостерігається науковий інтерес до вивчення ролі вітамінів, ФК і взагалі фолатів в профілактиці народження дітей з ДНТ, а потім і в попередженні і інших захворювань — злоякісних пухлин, хвороб серцево-судинної системи, вроджених вад розвитку інших систем та органів. В деяких країнах споживання населенням ФК контролюється державними органами. Фолієва кислота складається з залишків глутамінової кислоти, параамінобензойної кислоти та птероїдину, внаслідок чого вона має ще назву птероїдинглутамінової кислоти. ФК має декілька форм, причому природні форми — це поліглутамати, а синтетична форма — моноглутамат. В кишечнику всмоктується лише моноглутамат, поліглутамати мають спочатку розщепитись до моноформ, тому синтетична форма біологічно більш активна, оскільки при надходженні з природніх джерел кожна молекула ФК розщіплюється, втрачаючи 1-5 залишків глутамінової кислоти, і тільки після цього всмоктується. В клітинах вона діє в основному в формі тетрагідроформи , яка дає початок великій групі ферментів, які носять назву птеропротеїди. Ці ферменти забезпечують пряму та зворотну реакцію перетворення серіна в гліцин, метіоніну — в холін, обмін гістидину та тирозину і, головне, нормальний синтез пуринових та піримидинових попередників нуклеїнових кислот [3] (рисунок). Німецькими вченими розроблена методика, яка дає можливість виявити 8 форм фолатмоноглутаматів в міліграмових або субміліграмових кількостях плазми, еритроцитів та ембріонів мишей під час органогенезу [12]. Більш повні дані про фізичні та хімічні властивості ФК, особливості її обміну в організмі та на клітинному рівні наведені в кількох монографіях [1, 2] та оглядових статтях [3, 23, 34, 41, 55]. При нестачі ФК, особливо в ембріональному періоді, пригнічується синтез ДНК в мітозі та цикл метилювання білків, ліпідів, в тому числі утворення міеліну, що має велике значення для закриття нервової трубки. Після одержання теоретичного підгрунтя можливості профілактики вроджених вад розвитку, особливо ДНТ, почалися інтенсивні дослідження ефективності ФК,її дозування, визначення контингенту, якому вона необхідна. та способів її донесення до всіх, хто її потребує. Точки зору і одержані результати досліджень і на сьогоднішній день є неоднозначні [49]. Вже в 1989 р. з'явились результати дослідження 22 776 жінок, які вживали мультивітаміни з ФК [38 ]. У жінок, які не вживали мультивітаміни з ФК, було 3,5 випадків ДНТ на 1 000 новонароджених, в той час як у тих, що вживали — лише 0,9 на 1 000. Вживання ФК після 7 тижнів вагітності позитивних результатів не дає. Попередні вагітності, родинна схильність до ДНТ, вік матері, освіта, паління на ефективність дії добавок з ФК не впливає при умові вживання її на 1-6 тижні вагітності. Але автори застерігали, що не зовсім ясно, чи ФК діє сама, чи тільки в комплексі з мультивітамінами. Протягом 1983-1991 рр. в 33 наукових центрах 7 країн були проведені дослідження відносно ролі добавки ФК чи суміші з іншими 7 вітамінами (А, D, В1 В2, В6, С, РР), що приймаються до і відразу після запліднення, в попередженні народження дітей з ДНТ, в першу чергу спинномозкова кила та аненцефалія. Всього 1817 жінок з високим ризиком мати вагітність з ДНТ були розділені на 4 групи: А — вживали ФК в дозі 4 мг в день; В — мультивітаміни з ФК (4 мг/день); С — ніяких добавок; D — лише мультивітаміни. 1195 жінок мали завершену вагітність. Всього ДНТ мали 27 осіб, з яких 6 у групах, де вживалась ФК, і 21 — в двох інших групах, тобто захисний ефект становив 72 %. Інші вітаміни не проявили значної захисної дії. Важливо й те, що не було виявлено видимої шкоди від вживання добавок з ФК як для жінок, так і для новонароджених [50, 61]. Одержані дані дали можливість рекомендувати вживання добавок з ФК перед вагітністю жінкам, що вже мали вагітність з ДНТ, а також у відповідних дозах всім жінкам, які можуть мати дитину. Всі наступні дослідження були направлені на перевірку чи підтвердження цих рекомендацій, уточнення доз та контингенту жінок, до яких ці рекомендації відносяться, та вияснення механізмів захисної дії ФК. В 1992 році [17] за результатами дослідження вагітності у 4753 жінок, які були розділені на 2 групи (вживали ФК і не вживали), було чітко показано, що периконцепційне вживання мультивітамінів з ФК зменшує кількість випадків появи ДНТ. В одному з експериментів, метою якого була оцінка потреби невагітних жінок в природному фолаті, 17 жінок 21-27 років вживали по 200, 300, 400 мкг на день загального фолату протягом 70 днів. Дослідження показали, що 200 мкг/день ФК недостатньо для підтримання нормального рівня серологічного та еритроцитарного фолату у жінок. Обстежено 604 новонароджених дітей та плодів з ДНТ, матері яких були поділені на 7 груп в залежності від власної маси тіла — від менш ніж 50 кг до більше 110 кг. Всі матері вживали ФК в різних дозах — до 400 мкг і більше 400 мкг. Дослідження показало, що вживання 400 мкг і більше ФК знижує ризик ДНТ на 40 % лише серед жінок з масою до 70 кг, а серед жінок з більшою масою не знижує [14]. У 189 здорових жінок досліджували рівень фолату в еритроцитах при вживанні чистої ФК та ФК у складі збагачених продуктів. Зроблено висновок [48], що додавання в раціон жінок дітородного віку щоденно 400 мкг ФК ефективно піднімає рівень фолату в еритроцитах. Захисний рівень фолату в еритроцитах також може бути досягнутий за рахунок вживання овочів, фруктів та збагачених на ФК зернових продуктів. В інших дослідах обстежено 10 жінок з попередненьою вагітністю з ДНТ і 8 нормальною вагітністю (контроль), частина з яких споживали 400 мкг синтетичної ФК [9]. Показано, що значне підвищення рівня фолату при споживанні синтетичного фолату спостерігалось в обох групах, що підтверджує відносно невелику біологічну активність природної ФК. Одне з найбільших за обсягом контингенту досліджень відносно попередження ДНТ за допомогою ФК проведено в Китаї [51]. Ці дослідження унікальні ще й у тому, що для Північних районів Китаю притаманний високий рівень ДНТ, в той час як для південних — низький. Авторами вивчались результати вагітностей у 130142 жінок, які приймали таблетки з 400 мкг ФК щоденно від часу взяття шлюбу і до кінця першого триместру вагітності, і 102173 жінок, які не приймали ФК. Результати досліджень показали, що зниження ризику ДНТ серед плодів чи живонароджених від жінок, що вживали ФК периконцепційно, більш ніж на 80 % в північних районах і на 41,2 % в південних провінціях. Використання ФК поряд з пренатальною діагностикою в Британській Колумбії (Канада) дало можливість знизити загальну кількість випадків ДНТ з 1 на 795 в І958-І984 рр. до 1 на 930 в 1977-1999 рр. [60]. Попередні дані про позитивні результати споживання ФК для попередження ДНТ одержані також в Північних Нідерландах [19]. Захисна роль ФК проти ДНТ була підтверджена також в експерименті на тваринах [15, 43]. Моделлю в одній з робіт для дослідження фолатзалежних ДНТ слугували миші Сd з короткими хвостами — лінія, схильна до аненцефалії. У дослідженнях з контрольованим раціоном виявлено, що миші Сd реагують на ФК подібно до людини: добавки ФК знижували ризик повторної аненцефалії у них на 55 %. Порушення метаболізму фолатів і мутація в гені метилентетрагідродефолатредуктази (МТГФР) у матері можуть бути факторами ризику появи дітей з синдромом Дауна (СД). Недостатнє надходження фолату супроводжується патологічним перетворенням гомоцистеїну в метионін, на яке впливає ФК, що веде до гіперметилювання ДНК і порушення нормального розподілу хромосом. Є припущення, що мутація у гені ферменту МТГФР, яка спричиняє ненормальне перетворення гомоцистеїну в метіонін, може бути фактором ризику нероз'єднання материнських хромосом і появи СД у молодих матерів [8]. Автори порівнювали частоту мутації МТГФР (677С на Т) у 57 матерів з СД і 50 з нормальними дітьми. Матері з мутацією МТГФР мали в 2,6 рази вищий ризик мати дитину з СД і значне зростання гомоцистеїну в крові. Частота цієї мутантної алелі вища у іспаноамериканців, які мають вищу частоту СД і ДНТ, і нижча у афроамериканців; у американців європейського походження частота цієї патології знаходиться між цими значеннями. Низький рівень фолату у матері може спричинити зростання ризику народження дитини з розщелиною губи чи піднебіння, причиною чого є зростання продукції гомоцистеїну [36]. Дослідження проведене у ірландських жінок, для яких характерне переважання мутації 677С на Т, яка спричиняє появу термолабільної нефункціональної форми МТГФР, що веде до накопичення гомоцистеїну. Серед обстежених 47 осіб з розщелиною піднебіння 26 % були гомозиготні по мутації 677С на Т, порівняно з 10 % серед 848 контрольних. Вивчали механізми дефекту фермента МТГФР, який проявляється термолабільністю і порушенням кількості гомоцистеїну. Термолабільна форма МТГФР обумовлена точковою заміною 677С на Т. Проведений аналіз культур клітин і перинатальних проб показав, що ця мутація в гені МТГФР в 7,2 рази підвищує ризик ДНТ в ембріогенезі [6]. Цей аномальний розвиток може бути попереджений екзогенною ФК. Встановлено, що дефіцит ФК, пов'язаний з мегалобластною анемією, дефектами невральної трубки, захворюваннями серцево-судинної системи, також має значення в розвитку злоякісних пухлин (особливо раку шлунково-кишкового тракту). В 1996 р. були вивчені механізми впливу дефіциту ферменту 5, 10-метилентетрагідрофолатредуктази, що проявляється в підвищенні термолабільності і зменшенні вмісту гомоцистеїну, причому останнє може бути попереджене дією екзогенної ФК. Термолабільність форми МТГФР обумовлюється точковою заміною С677 на Т. Аналіз [6] культур клітин і перинатальних проб показав, що ця заміна в гені МТГФР в 7,2 рази підвищує ризик розвитку дефектів нервової трубки в ембріогенезі. Таким чином, автори розглядають виявлений нуклеотидний варіант не як чистий поліморфізм, а як шкідливу мутацію, яка веде до появи цілого ряду вроджених дефектів та набутих захворювань (в першу чергу, серцево-судинної системи) і злоякісних пухлин. Вивчено поширення алелю С677Т гена МТГФР в різних популяціях людей планети. Інформація отримана з 12 країн Європи (Фінляндія, Франція, Угорщина, Італія, Іспанія, Нідерланди, Ізраїль, Росія та інші), Америки (Канада , США, Мексика). В крові новонароджених [57] виявлено значне переважання гомозигот по С677Т в Мексиці (32 %), Північному Китаї (20 %), Південній Італії (20 % в Кананьї та 26 % в Кампаньї), Північній Італії (15 %), Франції (13 %) та Іспанії (12 %). Низька кількість — в Фінляндії (4 %), Нідерландах (6 %) та Росії (7 %). В США також зафіксовано етнічні відмінності: високий рівень гомозигот по С677Т серед іспанців (18%), низький — серед афроамериканців (3 %) і середній — серед білого населення (11 %). Наведені дані були враховані при вирішенні питання про застосування захисних програм, пов'язаних з цим геном. Нестача фолієвої кислоти як причина вроджених вад серця та набутих захворювань серцево-судинної системи Оскільки головним в механізмі пошкоджень при недостачі фолатів є підвищення рівню гомоцистеїну в плазмі крові, головна увага була приділена дослідженням рівня цієї речовини при різних захворюваннях серцево-судинної системи (ССС) [7]. В І995 р. в Англії було проведене перехресне обстеження 1041 особи похилого віку з атеросклерозом сонних артерій [10]. Дослідження показали, що висока концентрація гомоцистеїну і низькі концентрації фолату в плазмі пов'язані з підвищенням ризику стенозу позачерепного відділу сонних артерій у цих людей. Встановлено [20], що навіть незначне підвищення рівня загального гомоцистеїну (зГЦС — узагальнена назва гомоцистеїну, гомоцистеїнової частки окислювальних дисульфідів та цистеїн-гомоцистеїну) може провокувати зростання ризику судинних захворювань, в тому числі тромбозу та атеросклерозу. Підвищений рівень зГЦС часто спостерігається у осіб з атеросклеротичними захворюваннями коронарних, мозкових та периферійних судин. Атеросклеротичні прояви пов'язані з гіпергомоциcтинемією і можуть бути зменшені вживанням значних доз синтетичної ФК. При обстеженні 587 осіб з коронарною хворобою серця вявлено чіткий зв'язок між рівнем зГЦС плазми крові і загальною смертністю. Серед осіб з низьким рівнем зГЦС померло 3,8 %, а серед осіб з високим рівнем — 24,7 % [47]. Зроблено висновок, що рівень зГЦС в плазмі — основна причина смертності серед осіб з ураженням коронарних артерій. Вживання 0,8 мг ФК разом з полівітамінами значно знизило кількість вроджених вад серця при обстеженні 2471 жінки, які мали В анамнезі дітей з вадами розвитку [16]. В Китаї при обстеженні 3318 жінок показано, що добавка мультивітамінів з ФК та мінерального комплексу значно знижує смертність від інсульту та високого рівня гіпертензії [35]. В Угорщині обстежено 2741 жінку, які мали в анамнезі дітей з вродженими вадами розвитку (ВВР) і перед повторною вагітністю одержували мультивітамінну добавку з 0,8 мг ФК [16]. Контролем слугували група з 2381 жінки, які одержували інший препарат. Мультивітамінний комплекс значно знизив частоту розвитку вад серця, особливо дефектів міжшлуночкової перегородки, та сечовивідних шляхів: в першій групі їх частота становила 20,6 на 1000 новороджених, в другій — 40,6/1000. У 79 жінок, молодших 45 років, які перенесли інфаркт міокарду (ІМ), збирали анамнез і проводили аналіз крові на гомоцистеїн та фолати [39]. Як контроль були обстежені 386 жінок з штату Вашінгтон, які не мали ІМ. Одержані дані показали, що високий рівень в плазмі зГЦС і низький рівень фолату є факторами ризику для молодих жінок відносно ІМ. Робиться також висновок, що хоча гомозиготність по гену ЖТГФР пов'язана з підвищенням в плазмі зГЦС і низьким рівнем фолату, ця генетична характеристика не є основним фактором ризику ІМ. Перевірявся вплив 3-тижневого вживання 1 та 2 мг добавок ФК на рівень зГЦС у хворих на коронарну хворобу серця (КХС), і здорових, які також перевірялись на мутацію С677Т МТГФР [59]. Обидві дози ФК знижували рівень зГДС незалежно від статі, віку, наявності КХС, індексу маси тіла, паління, концентрації креатину плазми крові. У 207 жінок (181 — прееклампсія, 26 — вади розвитку плода) вивчали ревень гомоцистеїну [22, 46]. 32 жінки з першої групи та 5 з другої, які мали підвищений рівень гомоцистеїну, протягом 10 тижнів вживали ФК в дозі 5 мг/день і вітамін В6 (250 мг/день) Рівень гомоцистеїну знизився з 16,6 мкмоль/л до 6,1 мкмоль/л. На основі цього робиться висновок, що ФК і вітамін В6, знижуючи рівень гомоцистеїну, попереджують судинні хвороби та ДНТ. Велике за обсягом дослідження надходження ФК і вітаміну В6 80082 жінок без кардіоваскулярних захворювань, раку та діабету було проведено у США [25]. Протягом 14 років зафіксовано 658 несмертельних та 281 смертельних коронарних захворювань серця. Аналіз одержаних даних підтвердив, що вживання ФК і вітаміну В6 може бути дуже важливим для попередження ІМ. Виявлено тісний зв'язок між накопиченням гомоцистеїну в плазмі і судинними захворюваннями, які вносять значний вклад в розвиток хвороби Альцгеймера (ХА) [29]. В Англії була досліджена кров 164 осіб з ХА, 76 з яких мали тканинний діагноз ХА за висновками аутопсії, 108 осіб становили контрольну групу. Дослідження показали, що рівень гомоцистеїну був значно вищий, а рівень фолату значно нижчий у осіб з діагностованим ХА. Особливої уваги заслуговує проблема попередження вроджених вад серця. Проводилось тестування на насичення метіоніном і аналіз рівня фолату у 27 матерів, які мали дітей з вродженими вадами серця (ВВС) і 56 матерів контрольної групи. У основної групи рівень гомоцистеїну значно вищий, ніж у контролі. Гіпергомоцистинемія виявлена у 46,2 % першої групи і 14,3 % у контрольній [13]. Протягом двох років обстежували 232 особи з "передчасним" (середній вік 46 років) захворюванням периферійних судин [42]. 70 пацієнтів з високим рівнем гомоцистеїну вживали щоденно 250 мг вітаміну В6 та 5 мг ФК. У цих осіб прогноз появи кардіоваскулярних захворювань був кращий, ніж у груп, які не приймали вітамінні добавки, що вказує на захисний ефект вітаміних добавок з ФК та вітаміном В6. Таким чином, проведені дослідження чітко демонструють зв'язок високого рівня гомоцистеїну і низького рівня ФК з появою вроджених та набутих захворювань серцево-судинної системи і підтверджують захисну роль синтетичної ФК при хворобах ССС. Роль фолатів у виникненні злоякісних пухлин Велику цікавість вчених та практиків-онкологів викликало повідомлення [26], що нестача фолатів, спричиняючи неправильне вбудування урацилу в ДНК клітин людини, а звідси і індукуючи хромосомні пошкодження, є одною з імовірних причин виникнення раку. Тоді ж була висунута гіпотеза можливого механізму цього явища: нестача метилювання дУМФ до дТНФ і часткове вбудування урацилу в ДНК за допомогою ДНК-полімерази. Під час вбудовування урацилу в ДНК формуються розрізи в комплементарному ланцюгу, а два протилежних розрізи можуть вести до фрагільності (ламки) хромосоми. Датськими вченими методом зв'язування міченого ліганда (3Н фолату) одержані дані, які дають можливість реєструвати присутність числених ізоформ рецепторів фолату в різних типах доброякісних та злоякісних пухлин статевого тракту жінок [28]. В дослідах на щурах Fisher 344 було показано, що дефіцит ФК знижує швидкість пухлинного росту [27, 43]. Насичення їжі фолатами або ін'єкцій ФК підвищували виживання тварин, затруєниx 5-фторурацилом. Оцінювали дію добавок ФК (5 мг/день) у 20 хворих з видаленою аденомою товстої кишки поряд з контрольованим дослідженням статусу метилювання ДНК [21]. Показано, що добавка фолатів зменшує ступінь метилювання ДНК, але лише у хворих з одною пухлиною, у хворих з багаточисленними пухлинами більш вагомими є фактори їжі. Велике за обсягом дослідження було проведене в США за програмою Nurse's health study (вивчення здоров'я нянь-годувальниць) для встановлення зв'язку між рівнем вживанню фолату і випадками раку ободової кишки [37]. З 1980 р. по 1994 р. досліджували 88 756 жінок з Nurse's health study, у яких не було раку в 1980 р. і в раціон котрих входили мультивітамінні добавки, а також 442 жінки з новими випадками раку ободової кишки. Доза ФК коливалась від 200 до 400 мкг/день. Дослідження показали, що фолат в продуктах харчування значно зменшує частоту раку ободової кишки. Користь довготривалого вживання мультивітамінів з ФК спостерігалась при всіх дозах. В Англії проведено дослідження зв'язків між раком молочних залоз у жінок, вживанням фолатів і поліморфізмом МТГФР (фермент метаболізму фолату) С677Т і АІ298С. Було вивчено 65 випадків раку молочних залоз, як контроль використовували дані загального перепису [24]. Було зроблено висновок, що у осіб, гомозиготних по А1298С, при вживанні високої дози фолату спостерігався значний захисний ефект щодо раку молочної залози. Існує принаймні два механізми, за якими низький рівень фолатів збільшує ризик розвитку злоякісних пухлин [20]. Дефіцит фолатів, знижуючи рівень аденозинметіоніну, може змінювати метилювання цитозину ДНК і призводити до неадекватної реакції протооксиногенів та індукції злоякісної трансформації. З іншого боку, ФК є критичним фактором для нормального синтезу і репарації ДНК. Дефіцит ФК може викликати порушення співвідношення попередників нуклеотидів, помилкове вбудовування урацилу в ДНК і внаслідок цього — розриви у хромосомах. Добавки ФК до продуктів харчування — попередження вроджених та набутих захворювань B Азії та Африці від дефіциту вітамінів, в тому числі ФК, страждає до 50 % населення [18]. До того ж 90 % фолатів руйнується під час варки при високих температурах. Тому гостро постала проблема збагачення вітамінними добавками, в тому числі ФК, продуктів харчування. В Англії були протести проти програми попередження ДНТ, оскільки вона вибірково направлена на жінок, що планують вагітність, в результаті користь мають лише жінки і їх діти, серед яких уражених буває небагато [61]. Робиться висновок, що поширення програми збагачення на всю популяцію має велику потенційну користь. Тому у вересні 1992 р. Управління виробництвом харчових продуктів і медикаментів США (FDA) разом зі Службою громадського здоров'я рекомендували всім жінкам репродуктивного віку вживати по 0,4 мг ФК щоденно для зменшення ризику мати вагітність, ускладнену ДНТ [44, 45, 62]. Одним з найбільш імовірних шляхів забезпечення вживання синтетичної ФК є її додавання в харчові продукти, в першу чергу в борошно. Тому FDA запропонувало схему збагачення зернових продуктів, яка надалі могла б бути використана для збагачення готових сніданків (ГС) по 0,1 мг/порцію [54]. Для виявлення внеску ГС у вживання фолату жінками дітородного віку інформація була проаналізована Міністерством сільського господарства США (1989-1991 рр.), Службою захисту прав споживача і Загальнонаціональною службою споживання (1987-1988 рр.). Обстеження показало, що більшість жінок не звертають уваги на рекомендації Служби громадського здоров'я щодо вживання більшої кількості ФК, і навіть багато лікарів не радили жінкам вживати відповідну кількість ФК протягом дітородного віку. В подальшому велись дискусії відносно правильності прийнятого FDA рішення про збагачення зернових продуктів для попередження ДНТ, уточнення контингенту осіб для підвищених доз ФК. Робились висновки, що рівень, запропонований FDA, здійснює профілактичну дію, але для найкращого ефекту кількість ФК при збагаченні харчових продуктів має перевищувати запропоновану у 2,5 рази [45]. Збагачення такою підвищеною дозою може попередити близько 1 000 випадків спинномозкової кили і аненцефалії кожного року і, можливо, до 50 000 випадків серцево-судинних захворювань щорічно. В той же час висувались такі заперечення [31]: Проведена оцінка потенційної користі і ризику збагачення продуктів харчування ФК для людей похилого віку [30]. Об'єктом досліджень були 747 осіб віком 67-96 років. Дослідження показали, що при рівні ФК 140 мкг/100 г зернових продуктів, запропонованому FDA, користь збагачення фолатом внаслідок зниження рівня гомоцистеїну та зменшення ризику серцево-судинних захворювань значно переважає можливий ризик. Однак перед запровадженням підвищених рівнів ФК при збагаченні хлібних продуктів необхідні дослідження по встановленню клінічних проявів дефіциту вітаміну В12 та оцінці потенційного ефекту вживання високих доз ФК. В одному з досліджень [52] оцінювали ефект збагачення ГС трьома рівнями ФК на 75 особах з коронарною хворобою серця порівняно з контролем. Дослідження показали, що щоденне вживання 127 мкг ФК (що відповідає рекомендаціям FDA) підвищує рівень фолату в плазмі крові на 30,8 %, але рівень гомоцистеїну знижує лише на 3,5 %. В той же час вживання продуктів із 499 і 665 мкг ФК щоденно підвищує рівень фолату в плазмі на 64,8 % і 105,7 %, відповідно, і знижує рівень цистеїну плазми на 11,0 % і 14,0 %. Звідси робиться висновок про необхідність подальших досліджень для встановлення рівня збагачення, який потрібен для попередження судинних хвороб. В Англії для виявлення ефекту програми по збагаченню зернових продуктів ФК для зниження ризику вроджених вад розвитку та набутих хвороб досліджували концентрацію фолату в плазмі крові і рівень гомоцистеїну в плазмі крові в групі з 360 чоловік після програми збагачення в 1997-1998 рр. Контролем слугувала група з 756 чоловік (до програми збагачення — 1995-1996 рр.) [58]. Результат: у досліджуваних рівень фолату зріс з 11 до 23 нмоль/л, переважання високої концентрації гомоцистеїну знизилося із 18,7 до 9,8 %. В контролі статистично значимих змін не спостерігалось. В 2000 році Міністерством охорони здоров'я Чілі запроваджено програму збагачення білої муки ФК в дозі 2,2 мг/кг [32]. В цій країні порівняно висока частота ДНТ. Так, в Сантьяго у 1999 — 2000 рр. вона була 1,69/1000. Заключення Таким чином, наведені вище дані свідчать про реальність профілактики вроджених вад розвитку невральної трубки за допомогою суплементації або фортифікації фолієвої кислоти. Ефективність цієї роботи можлива при удосконаленні медико-генетичної служби, впровадженні міжнародних стандартів в її діяльність [11], широкої інформаційної роботи серед медичних працівників і населення [53] з урахуванням принципів біоетики [5] та залученням громадських організацій до цієї роботи [33]. Література |