УДК: 616.61: 615.9

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

А.А. Пентюк, д.м.н., Н.А. Пентюк, к.м.н., А.И. Хаврель, к.м.н., Н.В. Заичко

Винницкий государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее часто употребляемым лекарственным средствам [9, 38]. Около 30 млн людей ежедневно принимают НПВП [76]. Ежегодно выписывается около 60 млн рецептов на НПВП [75], из них 90 % — пожилым людям [84].

НПВП занимают одно из ведущих мест по количеству и тяжести побочных эффектов [1, 18, 91], среди которых наиболее частым является эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта [24], обнаруживающееся эндоскопически у 60-70 % лиц, принимающих эти средства [4, 10, 38]. Наибольшим ульцерогенным потенциалом обладают индометацин, пироксикам, кетопрофен, меньшим — напроксен, флюрбипрофен, диклофенак, ибупрофен, этодолак [3, 9]. Кроме этого, НПВП вызывают токсические гепатиты, поражение центральной нервной системы, аллергические реакции [7, 29, 68].

Не менее серьезной проблемой, масштабы которой стали очевидными только в последнее время, является НПВП-индуцированная нефротоксичность [28, 35, 39, 92]. Оказалось, что у 12 % пациентов с суставным синдромом, систематически принимающих НПВП, выявляются рентгенологические признаки папиллярного некроза почек, у 24 % — повышенный уровень креатинина [72]. У больных с ревматоидным артритом (РА), регулярно принимавших НПВП, при посмертном исследовании признаки папиллярного некроза почек обнаруживаются в 18-57 % случаев [83]. Необходимо принять во внимание, что аутоиммунное поражение почек при ревматоидном артрите увеличивает их уязвимость для НПВП [19], а также повышает риск возникновения НПВП-индуцированной нефропатии у лиц пожилого возраста [33, 46]. Вероятность развития хронической почечной недостаточности возрастает в два раза при регулярном приеме НПВП, в то время как прекращение их приема способствует восстановлению функциональных возможностей почек [95].

К сожалению, истинная частота НПВП-индуцированной нефропатии остается неизвестной в связи с длительным латентным течением, неспецифичностью клинической картины и разнообразием проявлений, что затрудняет своевременную диагностику этой патологии.

НПВП-индуцированная нефропатия имеет следующие клинико-морфологические проявления: гемодинамически индуцированная острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит с наличием или без нефротического синдрома, васкулит, гломерулонефрит, гиперкалиемия, задержка натрия и воды.

Острая почечная недостаточность. Точная частота развития острой почечной недостаточности (ОПН) при приеме НПВП неизвестна. По данным [5], около 6-8 % всех случаев ОПН может быть связано с приемом НПВП. Считается, что у 1 % больных с РА возникает НПВП-индуцированная острая почечная недостаточность [89]. ОПН развивается, как правило, на 2-3 день приема препарата и проявляется олиго-, анурией, гиперазотемией и гиперкалиемией [69]. Известны случаи развития ОПН даже после местного применения НПВН [5, 52]. Особенно часто она развивается при приеме НПВП пациентами с бессимптомной, недиагностированной хронической почечной недостаточностью (ХПН) [15, 88, 93]. Механизм развития НПВП-индуцированной ОПН сложный и включает токсическое и иммуноаллергическое поражение почечной паренхимы и как обязательный элемент — нарушение гемодинамики.

Известно, что состояние почечного кровотока зависит от взаимодействия вазодилятаторных (простагландины, оксид азота, предсердный натрийуретический гормон) и вазоконстрикторных (тромбоксан А₂, ангиотензин II, катехоламины, эндотелин) агентов. Главной причиной развития гемодинамических нарушений в почках при приеме НПВП является блокада циклооксигеназы с последующим снижением синтеза простагландина ПГЕ₂ и простациклина ПГI₂ [58]. Кроме того, прием НПВП (особенно индометацина) стимулирует синтез эндотелина-1 [47]. Это приводит к нарушению равновесия между действием вазоконстрикторов и вазодилятаторов, спазму сосудов и развитию ишемии [21, 46, 58, 89, 93]. Нарушение почечного кровообращения вызывает ишемию корковой и мозговой зоны и запускает целый каскад патологических изменений, приводящих к нарушению функции и гибели почечных клеток.

Оказалось, что даже однократный прием больными с ревматоидным артритом 75 мг индометацина приводит к угнетению синтеза оксида азота, что проявлялось снижением количества его метаболитов (нитратов и нитритов) в сыворотке крови и слюне (на 61 %) уже через 2 ч после приема [6]. Клубочковая фильтрация в этих условиях снижалась на 36 %. Диклофенак натрия в дозе 100 мг снижал клубочковую фильтрацию на 20 %, а нимесулид в дозе 200 мг — на 11 %. Корреляционный анализ показал, что снижение концентрации метаболитов оксида азота в сыворотке крови тесно коррелирует с падением клиренса эндогенного креатинина (r=0,89). В тоже время, новый противовоспалительный препарат амизон с непростагландиновым механизмом действия не изменял синтез оксида азота и не снижал клубочковую фильтрацию у пациентов с ревматоидным артритом [2].

НПВП могут оказывать и прямое токсическое воздействие на клетки почечных канальцев [21, 28, 71], вызывая гибель клеток канальцевого эпителия, десквамацию их в просвет канальцев, сладж отмерших эпителиоцитов с последующей обтурацией канальцев — острый тубулярный некроз. Вследствие повышения гидростатического давления в канальцах рефлекторно снижается скорость клубочковой фильтрации, что клинически проявляется ОПН.

Нефротоксичность НПВП реализуется посредством двух механизмов гибели клеток: некроза и апоптоза [42, 54, 71, 86]. Установлено, что все НПВП со свойствами кислот (нитросалициловая кислота, ацетилсалицилова кислота, диклофенак, напроксен, ибупрофен, индометацин, пироксикам и др.) могут ингибировать митохондриальное окислительное фосфорилирование [56, 64]. В тоже время НПВП, которые не имеют карбоксильной группы (димерофлурбипрофен, нитробутилфлурбипрофен) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 практически не влияют на процессы тканевого дыхания и фосфорилирования и имеют значительно меньший нефротоксический потенциал. Cпособность НПВП нарушать окислительное фосфорилирование зависит от рК_а препарата. В почечных канальцах создаются благоприятные условия для реализации ингибирующего эффекта НПВП на окислительное фосфорилирование: слабокислая реакция мочи в норме и высокое содержание НПВП из-за концентрирования мочи и реабсорбции. Нарушение окислительного фосфорилирования и потеря АТФ ведет к изменению клеточного ионного гомеостаза, уменьшению внутриклеточного содержания К⁺, повышению содержания Na⁺ и деполяризации мембран, что вызывает гибель клеток. Нарушение энергозависимого гомеостаза кальция связано с повышением содержания в цитозоле свободного Са²⁺, играющего критическую роль в гибели клеток [56]. Диклофенак и мефенамовая кислота являются мощными индукторами выхода кальция из митохондрий коры почек [64, 87].

ще один механизм нефротоксичности НПВП связан с образованием активных метаболитов. В процессе биотрансформации в почках первично нетоксичные НПВП превращаются в активные метаболиты, которые ковалентно связываются с биологически важными макромолекулами (белки и липиды плазматической мембраны, ядра, лизосомы, митохондрии), изменяют их функцию, приводя к некрозу клеток. Примером является метаболизм ацетаминофена. При участии цитохрома Р-450 (преимущественно изоформы CYP2E1) образуется электрофильный интермедиат — N-ацетил-пара-бензохинонимин, который, ковалентно связываясь с макромолекулами клетки, нарушает митохондриальную и ядерную функции [27, 79]. Кроме того, метаболит вызывает быстрое истощение NADH и NADPH, блокируя митохондриальную энергетику [12, 79]. В результате снижается функция ионных насосов и Ca²⁺ выходит в цитозоль. Неконтролированное повышение концентрации кальция в цитозоле играет решающую роль в механизмах токсической смерти клеток [48, 77].

Нефротоксическое действие многих НПВП также тесно связано с их биотрансформацией. В исследованиях на больных ревматоидным артритом было показано, что нефротоксическое действие индометацина и диклофенака, которое фиксировалась по величине ферментурии, проявляет прямую и тесную связь со стационарной концентрацией препаратов в крови и особенно с уровнем экскреции их глюкуронидных метаболитов с мочой [8]. Такая зависимость не случайна, поскольку в почках активно экспрессируются ферменты метаболизма ксенобиотиков [55] и может происходить образование токсических метаболитов НПВП [49]. Метаболизм диклофенака также ведет к генерации реакционно-способных гидроксилированных метаболитов и нестойких 1-О-ацилглюкуронидов [50, 51]. Как оказалось, эти метаболиты способны ковалентно модифицировать клеточные белки, нарушать клеточные функции. Например, ацилглюкуронид диклофенака повреждает транспортные белки в клетках [73]. Повышенная чувствительность почек к токсическим эффектам НПВП кислотного типа объясняется высокой интенсивностью процессов глюкуронидации НПВП в почках [90].

В процессе метаболизма НПВП образуются свободные кислородные радикалы и продукты пероксидации жирных кислот. При недостаточной антиоксидантной защите это приводит к разрушению клеточных мембран, нарушению тканевого дыхания и синтеза энергии, и, в результате, к гибели клеток [81]. Интерстициальные клетки мозгового слоя почек являются идеальным субстратом для интенсивного перекисного окисления липидов из-за большого количества жировых включений в их цитоплазме [14]. Источником активных форм кислорода может быть цитохром Р450-зависимый метаболизм НПВП с окислением их до реактивных интермедиатов. Это характерно для диклофенака [57], фенопрофена и других НПВП [59]. Активные формы кислорода и пероксиды жирных кислот, пероксинитрит и другие продукты оксидативного стресса вызывают быстрое окисление восстановленного глутатиона и накопление окисленной его формы. Изменения глутатионовой редокс-системы являются пусковыми механизмами апоптоза, а при высокой интенсивности оксидативного стресса — некроза клеток [25].

В некоторых случаях причиной ОПН может быть острый интерстициальный нефрит, вызванный иммуно-аллергической реакцией при приеме НПВП и характеризующийся инфильтрацией интерстиция макрофагами — основных продуцентов активных форм кислорода и оксида азота [16]. В результате взаимодействия оксида азота с супероксидным анионом образуется пероксинитрит (.ONOO-)- главный агент нитрозативного стресса [11]. Его мишенями становятся остатки тирозина в белках типа гемоглобина, цитохромов и миелопероксидазы, тиольные группы селеновых белков типа глутатионпероксидазы, цинк-тиолатные центры факторов транскрипции. Каждый из вышеупомянутых медиаторов имеет непосредственно цитотоксический эффект или способен усиливать воспалительную реакцию тканей на другой повреждающий фактор.

НПВП реализуют свои нефротоксические свойства и через инициирование апоптоза [54]. Существуют доказательства, что НПВП способны индуцировать апоптоз различных клеток благодаря своим фармакодинамическим свойствам [26, 42]. НПВП, ингибируя циклооксигеназу, подавляют синтез простагландинов. Накопление их предшественника — арахидоновой кислоты стимулирует превращение сфингомиелина в церамид, который является мощным медиатором апоптоза. Как селективное, так и неселективное ингибирование циклооксигеназы различными НПВП в интерстициальных клетках мозгового слоя почек приводит к апоптической гибели клеток [40].

В процессе развития ОПН наблюдается определенная этапность некротических и апоптических процессов в канальцевом эпителии [74]. Через 60 мин после острой ишемии почек наблюдается пик некротических изменений в эпителии, в первые 48-72 ч — апоптических, на 7-14 день наступает второй, наибольший пик апоптоза, когда некротизированные канальцы уже полностью восстановились вследствие гиперплазии эпителия.

В места некроза канальцевого эпителия направляются воспалительные клетки (моноциты/макрофаги, Т-клетки), продуцирующие цитокины и воспалительные медиаторы — туморнекротический фактор-альфа (TNF-a), лиганды Fas-рецептора, свободные кислородные радикалы, оксид азота, которые, в свою очередь, индуцируют апоптоз. Эти агенты называют "летальными факторами" почечных клеток. TNF-a индуцирует апоптоз клубочкового и канальцевого эпителия, свободные кислородные радикалы, лиганды Fas-рецептора, интерлейкин-1-альфа (ИЛ-1a) — апоптоз мезангиальных клеток [40, 54].

ОПН — процесс обратимый. Нефрон отвечает на ишемическое и токсическое поражение десквамацией пораженных клеток, дифференциацией, пролиферацией и миграцией сублетально пораженных клеток, часть из которых способна адаптироваться к действию уже известного им токсина. Неповрежденные клетки компенсаторно гипертрофируются [34]. Процессы регенерации почек регулируются эпидермальным фактором роста, инсулиноподобным фактором и фактором роста гепатоцитов [41].

Папиллярный некроз почек. Другим частым проявлением НПВП-индуцированной нефротоксичности является папиллярный некроз почек, который впоследствии приводит к хронической почечной недостаточности [28, 65]. В основе этого осложнения лежит способность препаратов избирательно накапливаться в папиллярной ткани почек, где их содержание выше уровня в крови в 3-14 раз [78]. Например, ацетаминофен и его метаболиты, особенно пара-аминофенол, концентрируясь в сосочковом слое, ковалентно связываются с макромолекулами, содержащими сульфгидрильные группы, нарушают их функцию, истощают запасы восстановленного глутатиона, вызывают оксидативный стресс, что и приводит к развитию некроза сосочков [45].

Способность вызывать тубулярные некрозы обнаружена как у ингибиторов ЦОГ-1 — индометацина, диклофенака, ибупрофена и других препаратов [17, 66], так и у ингибиторов ЦОГ-2 — нимесулида [70], целекоксиба и рофекоксиба [20, 21, 62, 67]. Признаком тубулярного некроза является экскреция с мочой папиллярных антигенов — обрывков почечных сосочков [43]. Прием алкоголя повышает вероятность возникновения и тяжесть этого осложнения у лиц, принимающих НПВП [34].

Интерстициальный нефрит. Это типичное проявление нефротоксичности НПВП [28, 65]. Кроме НПВП интерстицильные клетки почек могут поражаться под влиянием нефротоксических антибиотиков (пенициллин, ампициллин, цефалоспорины), циметидина, пероральных сахароснижающих препаратов. Хронический интерстициальный нефрит вследствие употребления нефротоксических препаратов составляет 15-30 % всех случаев ХПН в США и [28, 71]. Интерстициальный нефрит развивается в результате реакции гиперчувствительности к НПВП, не зависит от дозы и характеризуется воспалительной реакцией интерстиция [65]. Макрофаги и Т-лимфоциты, выделяя цитокины и другие медиаторы воспаления, приводят к некрозу и апоптозу клеток интерстиция и канальцевого эпителия, что клинически проявляется нарушением реабсорбции белка и натрия, развитием отеков и протеинурии. Чаще страдают женщины среднего возраста с артралгиями, систематически принимающие НПВП. Как правило, клинические манифестации поражения почек появляются через несколько недель после начала приема препарата и сопровождаются умеренным или выраженным нефротическим синдромом.

Интерстициальный нефрит обычно вызывают классические НПВП — напроксен, ибупрофен, диклофенак натрия, сулиндак, однако, подобные сведения уже есть о набуметоне и нимесулиде [59, 66]. Интерстициальный нефрит чаще развивается через 2-18 мес непрерывного приема НПВП. Отмена препарата приводит к нормализации функции почек, хотя в отдельных случаях необходимо применение гормональной терапии или гемодиализа.

Гломерулонефрит и мембранозная нефропатия. Классический гломерулонефрит с отложением иммунных комплексов является редким проявлением НПВП-индуцированной нефропатии. Чаще встречается мембранозная нефропатия, характеризующаяся пролиферацией мезангия, отложением иммунных комплексов, IgG та C3-компонента комплемента и клинически проявляется нефротическим синдромом [65, 66]. Мембранозную нефропатию могут вызывать сулиндак, диклофенак, пироксикам и другие НПВП [60, 82].

Задержка натрия и калия. Длительный прием НПВП часто осложняется гипернатриемией и гиперкалиемией, а в некоторых случаях и отеками, вызванными снижением секреции электролитов с мочой вследствие уменьшения почечной перфузии [22]. Кратковременный прием диклофенака, индометацина, кеторолака, ибупрофена после оперативных вмешательств также может снижать клиренс натрия, калия и креатинина [53]. Нарушения минерального обмена связаны с подавлением НПВП синтеза простагландинов в почках, что уменьшает секрецию ренина и альдостерона [22, 28, 30, 59]. Подобный эффект выявлен и у высокоселективных блокаторов ЦОГ-2 — целекоксиба и рофекоксиба [20, 32, 62, 63, 85].

Гипертензия. Задержка натрия и воды, повышение секреции эндотелина-1 при приеме НПВП приводит к подъему артериального давления [22, 47, 93]. Прием НПВП увеличивает риск развития артериальной гипертензии в 1,7 раза, а индометацин и пироксикам имеют больший, чем у сулиндака, гипертензивний потенциал [47]. НПВП не только повышают артериальное давление, но и ослабляют действие антигипертензивныx препаратов — ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, мочегонных средств [22, 93]. Это особенно важно учитывать при лечении пожилых людей, которые часто вынуждены сочетать НПВП и антигипертензивные препараты [13].

Диагностика почечной дисфункции при терапии НПВП. Клиническая диагностика НПВП-нефропатии требует оценки функционального состояния всех структурных элементов нефрона. Массивная протеинурия наблюдается только при НПВП-индуцированных интерстициальном нефрите, папиллярном и тубулярном некрозе [65]. Но обычно НПВП, уменьшая синтез вазодилятаторных простагландинов, вызывают вазоконстрикцию и уменьшение просвета капиллярных пор в клубочках, что снижает проницаемость базальной мембраны для высокомолекулярных белков типа альбумина и трансферрина [91]. Поэтому определение протеинурии имеет ограниченную диагностическую ценность. Необходимо контролировать и азотовыделительную функцию почек, так как даже кратковременное применение диклофенака, кеторолака, индометацина, ибупрофена может повышать уровень креатинина в плазме крови у послеоперационных больных [53], а длительный прием НПВП пациентами с артритом в 24 % повышает уровень креатинина до 125-451 мкмоль/л [72]. Ингибиторы ЦОГ-2 нового поколения также нарушают фильтрационную функцию почек [30, 32, 63]. Оказалось, что рофекоксиб снижает клиренс эндогенного креатинина в среднем на 13,3 мл/мин, а 25 мг индометацина — на 10,8 мл/мин [80]. В процессе лечения НПВП необходимо контролировать концентрационную функцию почек, так как ее снижение является ранним признаком папиллярного некроза почек [31].

Значение энзимурии для диагностики токсических поражений почек широко обсуждается в литературе. Доказано, что каждая часть нефрона гистохимически гетерогенна: в проксимальных канальцах преобладают ферменты N-ацетил-b-глюкозаминидаза, гамма-глутамилтрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, в дистальных — лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза [94]. Повышение степени энзимурии отражает нарушение целостности канальцевого эпителия и выход внутриклеточных ферментов в мочу, поэтому определение экскреции с мочой некоторых ферментов является ценным неинвазивным методом диагностики повреждения почечных канальцев [44]. Так, по нашим данным, активность в моче гама-глутамилтранспептидазы после двухнедельного приема индометацина больными с ревматоидным артритом выросла больше, чем в четыре раза, активность аланин- и аспартатаминотрансферазы — в 2,5 раза [6]. В тоже время нимесулид и мелоксикам при курсовом введении существенно не влияли на уровень энзимурии [6].

Для постановки диагноза НПВП-индуцированной нефропатии необходимо иметь сведения о длительности употребления этих препаратов, данные о папиллярном некрозе почек или интерстициальном нефрите, подтвержденные исследованием биоптатов почек, УЗИ или компьютерной томографией [93].

Коррекция нефротоксичности. Учитывая частоту и тяжесть осложнений терапии НПВП и одновременно необходимость длительного применения препаратов этой группы, чрезвычайно важной является проблема профилактики и коррекции НПВП-индуцированной нефропатии. В связи с доказанным влиянием НПВП на синтез простагландинов, как одного из возможных механизмов патогенеза поражения почек, для снижения нефротоксичности были использованы синтетические аналоги простагландинов, в частности, мизопростол. В литературе существуют сведения как о протективном эффекте мизопростола при индометацин-индуцированной ренальной дисфункции у пожилых больных с ревматоидным артритом [61], так и об отсутствии такового у больных с ревматоидным артритом, принимавших диклофенак натрия (150 мг/сут) и мизопростол (600 мг/сут), в рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании [23]. Не обнаружено положительного влияния мизопростола на индуцированные ибупрофеном изменения функционального состояния почек у пожилых лиц с остеоартрозом [36]. Имеются данные о протективном эффекте доноров оксида азота при сочетанном применении с НПВП, связанным с нормализацией синтеза простациклина в почках [58]. В целом арсенал эффективных нефропротекторов достаточно ограничен.

В этой связи заслуживает внимания триметазидин — препарат с антиоксидантными и антиишемическими свойствами, который оказался способным полностью нивелировать негативное влияние индометацина и диклофенака натрия на клубочковую фильтрацию и предупреждать развитие энзимурии [6]. Применение этого препарата тем более оправдано, поскольку длительное применение НПВП, как правило, необходимо у пожилых и старых пациентов, у которых почти всегда имеются и другие показания к назначению триметазидина, в частности в связи с сердечно-сосудистой патологией.

Таким образом, разнообразие клинических проявлений НПВП-нефропатии и длительное бессимптомное ее течение приводит к тому, что нередко она обнаруживается уже на стадии необратимых изменений. Существующие подходы к диагностике, лечению и профилактике нефротоксического действия НПВП на сегодняшний день недостаточно действенны. Поэтому поиск ранних чувствительных маркеров поражения почек и эффективных способов лечения и профилактики НПВП-индуцированной нефропатии остается актуальной проблемой современной медицины.

Литература
1. Вiкторов О.П., Порохняк Л.А., Янiна А.М., Нечерда О.Є. Побiчна дiя лiкарських засобiв на шлунково-кишковий тракт // Лiки. —1996. —№2. —С. 40-46.
2. Заічко Н.В., Пентюк Н.О. Порівняльне дослідження терапевтичної ефективності та безпечності застосування амізону, індометацину та німесуліду у хворих з суглобовим синдромом. / В кн.: Актуальні питання ревматоїдного артриту. Матеріали конф., 18-19 травня 2001 р. —Київ-Черкаси, 2001. —С. 14-15.
3. Насонов Е.Л. Противовоспалитeльная терапия ревматических болезней. М.: "М-Сити", 1996. —345 с.
4. Насонов Е.Л., Каратеев А.E. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами // Клин.медицина —2000 —№4. —С. 4-9.
5. Нефрология. Руководство для врачей. Под. ред. И.Е.Тареевой. М.: Медицина, 1995. —Т.1. —496 с.
6. Пентюк Н.О. Фармакологічна корекція нефротоксичної дії індометацину за допомогою триметазидину // Ліки. —2000. —№6. —С. 21-24.
7. Пентюк А.А., Мороз Л.В., Паламарчук О.В. Поражения печени ксенобиотиками // Современные проблемы токсикологии. —2001. —№2. —С. 8-16.
8. Пентюк Н.О., Пентюк О.О. Взаємозв'язок між нефротоксичністю та фармакокінетикою індометацину та диклофенаку натрію // Ліки. —2001. —№5-6. —С. 82-85.
9. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. —М.: Медицина, 1988. —240 с.
10. Aabakken L Clinical symptoms, endoscopic findings and histologic features of gastroduodenal non-steroidal anti-inflammatory drugs lesions // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. —1999. —31, Suppl 1. —Р. 19-22.
11. Alexander B. The role of nitric oxide in hepatic metabolism // Nutrition. —1998. —14(4). —Р. 376-90.
12. Andersson BS, Rundgren M, Nelson SD, Harder S N-acetyl-p-benzoquinone imine-induced changes in the energy metabolism in hepatocytes // Chem. Biol. Interact. —1990. —75(2). —Р. 201-11.
13. Adhiyaman V, Asghar M, Oke A, White AD, Shah IU. Nephrotoxicity in the elderly due to co-prescription of angiotensin converting enzyme inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. R. Soc. Med. —2001. —94(10) —Р. 512-4.
14. Andreoli S.P., McAteer J.A. Reactive oxygen molecule-mediated injury in endptelial and renal epitelial cells in vitro // Kidney Int. —1990 —38(5) —Р. 785-794.
15. Appel GB. COX-2 inhibitors and the kidney // Clin. Exp. Rheumatol. —2001. —19 (6, Suppl. 25) —Р. 37-40.
16. Arii S, Imamura M. Physiological role of sinusoidal endothelial cells and Kupffer cells and their implication in the pathogenesis of liver injury // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. —2000 —7(1) —Р. 40-8.
17. Becker-Cohen R, Frishberg Y.Severe reversible renal failure due to naproxen-associated acute interstitial nephritis // Eur. J. Pediatr. —2001. —160(5)Р. 293-5.
18. Bennett W M., Porter G.A. Analgesic nephropathy and the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in renal patients: new insight // Journal of Nephrology. —1998. —Vol. 11, №2. —Р. 70-75.
19. Biasi D, Carletto A, Caramaschi P, Pacor ML, Bambara LM Rheumatoid arthritis and the kidney. Pinpointing an aspect of confusing contours // Recenti Prog. Med. —1999. —90(7-8). —Р. 403-6.
20. Brater DC. Renal effects of cyclooxygyenase-2-selective inhibitors // J. Pain Symptom. Manage —2002. —23(4). —Р. 15-20.
21. Breyer MD, Hao C, Qi Z. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors and the kidney // Curr. Opin. Crit. Care. —2001. —7(6). —Р. 393-400.
22. Brater DC Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition // Am. J. Med. —1999. —13, 107. —Р. 65-70.
23. Boers M., Dijkmans B.A., Breedveld F.C. et al. Efect of misoprostol on renal function of rheumatoid patients treated with diclofenac // Br. J Rheumatol. —1991. —30, N1. —P. 56-59.
24. Cappell MS, Schein JR Diagnosis and treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal toxicity // Gastroenterol. Clin. North. Am. —2000. —29(1). —Р. 97-124.
25. Coppola S, Ghibelli L GSH extrusion and and the mitochondrial pathway of apoptotic signalling // Biochem. Soc. Trans. —2000. —28(2). —Р. 56-61.
26. Chan TA, Morin PJ, Vogelstein B, Kinzler KW. Mechanisms underlying nonsteroidal antiinflammatory drug-mediated apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. —1998. —95(2). —Р. 681-6.
27. Chen W, Shockcor JP, Tonge R, Hunter A, Gartner C, Nelson SD.Protein and nonprotein cysteinyl thiol modification by N-acetyl-p-benzoquinone imine via a novel ipso adduct // Biochemistry. —1999. —38(25) —Р. 8159-66.
28. De Broe M.E. Renal Injury Due To Environmental Toxins, Drugs, and Contrast Agents. Chapter 11. P. 1-16 / Schrier R.W. Atlas of diseases of the kidney. —1999.
29. Defromont L, Portenart C, Couvez A. Psychiatric side effects of non-steroidal anti-inflammatory agents // Encephale. —1999. —25(1) —Р. 11-5.
30. Deray G. Renal tolerance of selective inhibitors of cyclooxygenase type 2 // Presse Med. —2001 —30(30) —Р. 1507-12.
31. Elseviers MM, De Broe ME. A long-term prospective controlled study of analgesic abuse in Belgium // Kidney Int. —1995. —48. —Р. 1912-1919.
32. Eras J, Perazella MA NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe // Am. J. Med. Sci. —2001. —321(3). —Р. 181-190. 33. Field TS, Gurwitz JH, Glynn RJ, Salive ME, Gaziano JM, Taylor JO, Hennekens CH The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in older people: findings from the Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly // J. Am. Geriatr. Soc. —1999. —47(5). —Р. 507-511.
34. Fish EM, Molitoris BA: Alterations in epithelial polarity and the pathogenesis of disease states // N. Engl. J. Med. —1994. —330 —Р. 1580.
35. Fored CM, Ejerblad E, Lindblad P, Fryzek JP, Dickman PW, Signorello LB, Lipworth L, Elinder CG, Blot WJ, McLaughlin JK, Zack MM, Nyren O. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure // N. Engl. J. Med. 2001. —345(25). —Р. 1801-1808.
36. Fullerton T, Sica DA, Blum RA.Evaluation of the renal protective effect of misoprostol in elderly, osteoarthritic patients at risk for nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced renal dysfunction // J. Clin. Pharmacol. —1993. —33(12). —Р. 1225-1232.
37. Galzin M, Brunet P, Burtey S, Dussol B, Berland Y Tubular necrosis after non-steroidal anti-inflammatory agents and acute alcoholic intoxication // Nephrologie 1997 —18(3). —Р. 113-115.
38. Griffin M.R. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury // Am. J. Med. —1998. —104, №3A. —Р. 23-29.
39. Guo X, Nzerue C. How to prevent, recognize, and treat drug-induced nephrotoxicity // Cleve. Clin. J. Med. —2002. —69(4). —Р. 289-90, 293-4, 296-297.
40. Hao CM, Komhoff M, Guan Y, Redha R, Breyer MD Selective targeting of cyclooxygenase-2 reveals its role in renal medullary interstitial cell survival // Am. J. Physiol. —1999. —277. —3. Pt 2. —Р. 352-359.
41. Hammerman MR. Growth factors and apoptosis in acute renal injury // Current opinion in nephrology and hypertension. —1998. —7. —Р. 419-424.
42. Hickey EJ, Raje RR, Reid VE, Gross SM, Ray SD. Diclofenac induced in vivo nephrotoxicity may involve oxidative stress-mediated massive genomic DNA fragmentation and apoptotic cell death // Free Radic. Biol. Med. —2001. —31(2). —Р. 139-152.
43. Hildebrand H, Rinke M, Schluter G, Bomhard E, Falkenberg Urinary antigens as markers of papillary toxicity. II: Application of monoclonal antibodies for the determination of papillary antigens in rat urine // FW Arch. Toxicol. —1999. —73(4-5). —Р. 233-245.
44. Hofmeister R, Bhargava AS, Gunzel P Value of enzyme determinations in urine for the diagnosis of nephrotoxicity in rats // Clin. Chim. Acta. —1986. —31. —160(2). —Р. 163-167.
45. Ishida K, Ikegami H, Doi K. Enhanced nephrotoxicity of acetaminophen in fructose-induced hypertriglyceridemic rats: contribution of oxidation and deacetylation of acetaminophen to an enhancement of nephrotoxicity // Exp. Toxicol. Pathol. —1997. —49(5). —Р. 313-319.
46. Jerkic M, Vojvodic S, Lopez-Novoa JM. The mechanism of increased renal susceptibility to toxic substances in the elderly. Part I. The role of increased vasoconstriction // Int. Urol. Nephrol. —2001. —32(4). —Р. 539-547.
47. Johnson AG, Nguyen TV, Owe-Young R, Williamson DJ, Day RO Potential mechanisms by which nonsteroidal anti-inflammatory drugs elevate blood pressure: the role of endothelin-1 // J. Hum. Hypertens. —1996. —10(4). —Р. 257-261.
48. Jones B.A., Gores G.J. Physiology and pathophysiology of apoptosis in epithelial cells of the liver, pancreas, and intestine // AJP Gastroint. Liver. Physiol. —1997. —273, N6. —P. 1174-1188.
49. Ju C., Uetrecht J.P. Oxidation of a metabolite of indomethacin (Desmethyldeschlorobenzoylindomethacin) to reactive intermediates by activated neutrophils, hypochlorous acid, and the myeloperoxidase system // Drug Metab. Dispos. —1998. —Vol. 26, №7. —P. 676-680.
50. Kretz-Rommel A., Boelsterli U.A. Diclofenac covalent protein binding is dependent on acyl glucuronide formation and is inversely related to P450-mediated acute cell injury in cultured rat hepatocytes // Toxicol. Appl. Pharmacol. —1993. —Vol. 120, №1. —P. 155-161.
51. Kretz-Rommel A., Boelsterli U.A. Mechanism of covalent adduct formation of diclofenac to rat hepatic microsomal proteins. Retention of the glucuronic acid moiety in the adduct // Drug Metab. Dispos. —1994. —Vol. 22, №6. —P. 956-961.
52. Krummel T, Dimitrov Y, Moulin B , Hannedouche T. Аcute renal failure induced by topical ketoprofen // BMJ. —2000. —Р. 320.
53. Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on postoperative renal function: a meta-analysis // Anaesth. Intensive Care. —1999. —27(6). —Р. 574-80.
54. Lieberthal W, Koh JS, Levine JS Necrosis and apoptosis in acute renal failure // Semin. Nephrol. —1998. —18(5). —Р. 505-18.
55. Lohr J.W., Willsky G.R., Acara M.A. Renal drug metabolism // Pharmacol. Reviews. —1998. —Vol. 50, №1. —P. 107-141.
56. Mahmud T., Rafi S.S., Scott D.L., Wrigglesworth J.M., Bjarnason I.Nonsteroidal antiinflammatori drags and uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation // Arthritis a. Rheumatism. —1996. —V.39, N12. —P.1998–2003.
57. Miyamoto G, Zahid N, Uetrecht JP. Oxidation of diclofenac to reactive intermediates by neutrophils, myeloperoxidase, and hypochlorous acid // Chem. Res. Toxicol. —1997. —10(4). —Р. 414-419.
58. Miyataka M, Rich KA, Ingram M, Yamamoto T, Bing RJ.Nitric oxide, anti-inflammatory drugs on renal prostaglandins and cyclooxygenase-2 // Hypertension 2002. —139(3). —Р. 785-789.
59. Murray MD, Brater DC Renal toxicity of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. —1993. —33. —Р. 435-465.
60. Nishimura M, Uzu T, Inenaga T, Kimura G Membranous nephropathy induced by treatment with ampiroxicam, a nonsteroidal antiinflammatory drug // Nephron. —1999. —83(3). —Р. 272-273.
61. Nesher G., Sonnenblick M., Dwolatzky T. Protective effect of misoprostol on indomethacin induced renal dysfunction in elderly patients // J. Rheumatol. —1995. —22, N4. —P. 713-716.
62. Noroian G, Clive D. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors and the kidney: a case for caution // Drug. Saf. —2002. —25(3). —Р. 165-72.
63. Perazella MA. COX-2 inhibitors and the kidney// Hosp. Pract. (Off Ed) —2001. —15, —36(3). —Р. 43-6, 55-56.
64. Pigoso AA, Uyemura SA, Santos AC, Rodrigues T, Mingatto FE, Curti C Influence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on calcium efflux in isolated rat renal cortex mitochondria and aspects of the mechanisms involved // Int. J. Biochem. Cell. Biol. —1998. —30(9). —Р. 961-965.
65. Ravnskov U Glomerular, tubular and interstitial nephritis associated with non-steroidal antiinflammatory drugs. Evidence of a common mechanism // Br. J. Clin. Pharmacol. —1999. —47(2). —Р. 203-210.
66. Revai T, Harmos G Nephrotic syndrome and acute interstitial nephritis associated with the use of diclofenac // Wien. Klin. Wochenschr. —1999. —9, —111(13). —Р. 523-524.
67. Rocha JL, Fernandez-Alonso J. Acute tubulointerstitial nephritis associated with the selective COX-2 enzyme inhibitor, rofecoxib // Lancet. 2001. —16, —357(9272). —Р. 1946-1947.
68. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A Atopy is a risk factor for non-steroidal anti-inflammatory drug sensitivity // Ann. Allergy Asthma. Immunol. —2000. —84(1). —Р. 101-106.
69. Sandler DP, Burr FR, Weinberg CR Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk for chronic renal disease // Ann. Intern. Med. —1991. —1, —115(3). —Р. 165-172.
70. Schattner A, Sokolovskaya N, Cohen J Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide // J. Intern. Med. —2000. —247(1). —Р. 153-155.
71. Schnellmann R.G., Kelly K.J. Pathophysiology of Nephrotoxic Acute Renal Failure. Chapter15 P. 1-14 / Schrier R.W. Atlas of diseases of the kidney. [serial online] 1999.
72. Segasothy M, Chin GL, Sia KK, Zulfiqar A, Samad SA Chronic nephrotoxicity of anti-inflammatory drugs used in the treatment of arthritis // Br. J. Rheumatol —1995. —34(2). —Р. 162-165.
73. Seitz S., Boelsterli U.A. Diclofenac acyl glucuronide, a major biliary metabolite, is directly involved in small intestinal injury in rats // Gastroenterology. —1998. —Vol. 115, №6. —P. 1476-1482.
74. Shimizu A., Yamanaka N.Apoptosis and cell desquamation in repair process of ischemic tubular necrosis // Virchows. Arch. B Cell. Pathol. Incl. Mol. Pathol. —1993. —64. —Р. 171-180.
75. Simon L.S. Actions and toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Curr. Opin. Rheumatol. —1996. —8, №3. —Р. 169-175.
76. Singh G, Triadafilopoulos G Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications // Rheumatol. —1999. —26, 56. —Р. 18-24.
77. Squer T.C., Bigelow D.J.Protein oxidation and age-dependent alterations in calcium homeostasis // Frontiers in Bioscience. 2000. —5.1. —Р. —504-526.
78. Stewart JH. The analgesic syndrome. In: Stewart JH, ed. Analgesic and NSAID-induced kidney disease // Oxford: Oxford University Press, 1993. —Р. 58-66.
79. Stoyanovsky DA, Cederbaum AI Metabolites of acetaminophen trigger Ca2+ release from liver microsomes // Toxicol. Lett. —1999. —20, 106(1). —Р. 23-29.
80. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C., Ryan C.F., Buechel K.L., Lambrecht L.J., et al., Effect of Cyclooxygenase-2 Inhibition on Renal Function in Elderly Persons Receiving a Low-Salt Diet // Ann. Intern. Med. —2000 —V. 133 N1. —Р. 1-9.
81. Takeda M, Endou H Drug-induced nephrotoxicity // Nippon Yakurigaku Zasshi. —1996. —107(1). —Р. 1-8.
82. Tattersall J, Greenwood R, Farrington K Membranous nephropathy associated with diclofenac. Postgrad Med. J. —1992. —68(799). —Р. 392-393.
83. Thatte L, Vaamonde CA Drug-induced nephrotoxicity: the crucial role of risk factors // Postgrad. Med. —1996. —100(6). —Р. 83-84, 87-88, 91.
84. Tenenbaum J The epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Can. J. Gastroenterol. —1999. —13(2). —Р. 119-122.
85. Turnheim K. Coxibs: cyclooxygenase-2 inhibitors // Wien Klin. Wochenschr. —2001. —16, —113(15-16). —Р. 558-565.
86. Ueda N, Kaushal GP, Shah SV Apoptotic mechanisms in acute renal failure // Am. J. Med. —2000. —1, —108(5). —Р. 403-415.
87. Uyemura SA, Santos AC, Mingatto FE, Jordani MC, Curti C Diclofenac sodium and mefenamic acid: potent inducers of the membrane permeability transition in renal cortex mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. —1997. —15, —342(2). —Р. 231-235.
88. Vanherweghem J.-L. Toxic Nephropathies. Chapter 10. —P. 1-19 / Schrier R.W. Atlas of diseases of the kidney. [serial online] 1999.
89. Venturini CM, Isakson P, Needleman P Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced renal failure: a brief review of the role of cyclo-oxygenase isoforms // Curr Opin Nephrol. Hypertens. —1998. —7(1). Р. 79-82.
90. Vree T.B., van den Biggelaar-Martea M., Verwey-van Wissen C.P., van Ewijk-Beneken Kolmer E.W. Probenecid inhibits the glucuronidation of indomethacin and O-desmethyl-indomethacin in humans. A pilot experiment // Pharm. World Sci. —1994. —16, №1. —Р. 22-26.
91. Vriesendorp R., de Zeeuw D., de Jong P.E., Donker A.J. et al Reduction of urinary protein and prostaglandin E2 excretion in the nephrotic syndrome by non-steroidal anti-inflammatory drugs // Clin. Nephrol. —1986. —25, N2. —P. 105-110.
92. Wali RK, Henrich WL. Recent developments in toxic nephropathy // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. —2002. —11(2). —Р. 155-163.
93. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications // Am. J. Med. —1999. —31, —106(5B). —Р. 13-24.
94. Whiting PH, Brown PA. The relationship between enzymuria and kidney enzyme activities in experimental gentamicin nephrotoxicity // Ren. Fail. —1996. —18(6). —Р. 899-909.
95. Wong F., Massie D., Hsu P., Dudley F.Indomethacin-induced renal dysfunction in patients with well-compensated cirrhosis // Gastroenterology. —1993. —104, N3. —P. 869-876.