ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ

УДК 582.288-11 + 577.18

До 75-річчя Інституту мікробіологіїі і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАНУ
Вченим-першовідкривачам присвячується

БІОЛОГІЧНО АКТИВНІ МЕТАБОЛІТИ ГРИБІВ РОДУ Stachybotrys Corda

В.В. Смірнов, акад. НАН України, О.М. Зайченко, д.б.н., проф., О.В. Андрієнко, к.б.н.

Інститут мікробіології і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України, м. Київ

Є відкриття, що не забуваються і через багато років. Особливо гостро відчуваєш їх важливість на певному етапі і для історії взагалі в дні знаменних дат.

В другій половині 1931 року в деяких південних регіонах України було виявлене специфічне захворювання коней. Воно характеризувалось незвичайним клінічним і анатомічним комплексом, мало високий рівень смертності і викликало значний громадський та політичний резонанс.

Оскільки етіологічний аспект хвороби лишався невідомим, то в цій ситуації був використаний термін "невідоме" чи "нове" захворювання, яке позначили абревіатурою "НЗ". Згодом ця абревіатура була трансформована в "МЗ" — масове захворювання, щоб тим самим підкреслити масштаби його поширення.

Хвороба характеризувалась тяжкими запальними і некротичними процесами слизових травного тракту, геморагічним діатезом, розвитком лейкопенії і агранулоцитозу.

В перебігу гострої форми хвороби простежувалось три стадії з наростанням характерних симптомів: від стоматитів і появи некрозів на шкірі з наступним посиленням запалення, тяжких порушень формули крові до проявів гіпертермії і досягнення критичних рівнів тромбоцитопенії і лейкопенії.

Захворювання в гострій формі продовжувалось від 3 до 10 діб і закінчувалось, як правило, летальним кінцем [3]. Масовість захворювання стратегічно важливих тварин в умовах наростаючих сталінських репресій тих років породила версію "шкодочинності" та необхідності з'ясування справжніх причин цього захворювання.

Саме з цією метою на базі Інституту мікробіології Академії наук України було створено бригаду спеціалістів різного профілю, на яку покладались ці відповідальні завдання. Очолив цей творчий колектив, в який входили Б.Ю. Айзенман, Д.Г. Кудлай, Н.Ю. Колесник (мікробіологічні, клінічні та епізоотологічні дослідження), П.Д. Ятель (мікологічні дослідження), В.Д. Мельниченко (патолого-анатомічні дослідження), В.Г. Дроботько [2]. Робота цього колективу на багато років визначила ідеологію і стратегію розкриття нових мікотоксикозів і ввійшла в історію як зразок класичного підходу до найскладніших завдань та самопожертви заради їх вирішення. Вона навіть в тих складних політичних умовах одержала належну високу оцінку керівництва держави та безмежну вдячність нащадків.

Перш за все було встановлено, що хвороба не носить контагіозного чи інфекційного характеру, оскільки спільне утримання здорових і хворих коней не призводило до захворювання. Не відтворювалось воно і при застосуванні матеріалів від хворих коней та трупного матеріалу. Була виключена можливість переносу захворювання ектопаразитами чи комахами.

В той же час ряд даних наводив на думку про аліментарне походження хвороби. Саме епізоотологічні спостереження вказували на її зв'язок зі споживанням тваринами недоброякісної соломи.

Мікологічний аналіз цього субстрату виявив інтенсивний ріст сапротрофного гриба Stachybotrys alternans. Поряд з цим, досліди по згодовуванню коням чистих культур гриба призвели до розвитку типової клінічної картини захворювання.

Все це однозначно свідчило про можливу етіологічну роль в захворюванні гриба S.alternans, і саме ця обставина обумовила назву "stachybotriotoxicoses equi" — стахіботріотоксикоз коней.

Згодом [6] вперше був описаний і стахіботріотоксикоз у людей, які мали контакти з кормами, ураженими грибом. Як правило, захворювання людей проявлялось у вигляді пневмотоксикозу, викликаного попаданням в організм через дихальні шляхи конідій чи фрагментів міцелію S.alternans.

В наступні роки стахіботріотоксикоз різних тварин і птахів був виявлений в Угорщині [18], Індії [42], Франції [36], Німеччині [35], США і Канаді [17, 45].

В подальших дослідженнях було встановлено, що культура гриба, убита кип'ятінням, провокує такі ж ураження як і жива, що дало підстави припустити зв'язок захворювання з певною термостабільною хімічною сполукою з токсигенними властивостями. Саме ця обставина започаткувала серію хімічних досліджень щодо ізоляції, ідентифікації та біологічної активності метаболітів S.alternans, які виконуються протягом багатьох років. Узагальненому аналізу таких робіт і присвячений цей огляд літератури.

Перші дослідження хімічної природи токсинів S.alternans були здійснені Я.А. Фіалковим і С.Б. Серебряним [9], які використали високотоксичний штам гриба. Після культивування на сусловому агарі протягом 30 діб досліджували токсини в міцелії і конідіях після екстракції їх сірчаною кислотою, петролейним ефіром, хлороформом, етанолом, ацетоном, бензолом, дистильованою водою, слабкими розчинами гідроксиду натрію та соляної кислоти. Активні речовини краще екстрагувались етанолом, хлороформом та ефіром. Саме з ефірного екстракту за допомогою спирту та осаджування дистильованою водою були виділені стахіботріотоксини А і Б, близькі за токсичними властивостями. Автори розрахували емпіричну формулу стахіботріотоксину А, виходячи з даних елементного аналізу, та визначили його молекулярну масу (446,3-430,3). На думку авторів, стахіботріотоксин А з формулою С25-26Н38-39О6 слід було б віднести до сполук стероїдної природи — похідних пергідроциклопентанфенантрену з лактонним угрупуванням в боковому ланцюгу.

В подальшому [7] було показано, що стахіботріотоксин А стабільний при тривалому зберіганні і до дії високих температур (120°С), мінеральних та органічних кислот, KMnO4, до дії світла та ультрафіолетових променів. В той же час ця речовина інактивувалась під дією розчинів лугів.

Р.В. Юськівим [10] була запропонована резорцинова реакція для аналізу стахіботріотоксину А, яка згодом була спростована [21]. Останні віднесли розвиток кольорової реакції з резорцином за рахунок домішок в стахіботріотоксині А речовин стероїдної природи. Дещо пізніше [8] з іншого штаму S. alternans була виділена сполука блідо-жовтого кольору, з температурою плавлення 62-69°С, розчинна в ефірі, хлороформі, спирті і нерозчинна в петролейному ефірі. Максимум поглинання цієї сполуки в УФ-області спектру знаходився в межах 258 нм (в етанолі). Вона мала елементний склад, в %: С-65,7; Н-8,13 і молекулярну масу 302,8. Розрахункова її брутто-формула С16Н27О5. ІЧ-спектр речовини мав характерні смуги поглинання при 3450, 1736, 1465, 1380см-1, які відповідають -ОН, -С=О, -СН3-СН-(СН3)2-групам. Одержана сполука виявилась активною в тестах на шкірі кроликів в концентрації 1 мг/мл.

Згодом фінською дослідницею [34] за допомогою методу тонкошарової хроматографії (ТШХ) було виділено з S.alternans три високотоксичні для фібробластів мишей сполуки, позначені як SI, SII, SIII. ТШХ-аналіз показав наявність значної кількості активних компонентів з Rf 0,30-0,55 (система: хлороформ-петролейний ефір-метанол, 20:19:2) і Rf 0,37-0,86 (система: бензол-ацетон, 1:1). Хімічна природа цих речовин не вивчалась.

Подальше інтенсивне дослідження токсинів, виконане угорськими вченими [21-23], було пов'язане з культурами S.atra на стерильному вівсі, вирощуваними протягом 30 діб при кімнатній температурі. Екстракцію в цьому випадку здійснювали діетиловим ефіром. В осаді після випаровування лишався червоно-коричневий осад, який, як вважали, був представлений стахіботріотоксином А. За допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (ПТШХ) його вдалось фракціонувати і показати, що фракції, позначені A, B, C, D, E, F, G i H, виявились токсичними щодо морських креветок (Artemia salina). Ці речовини одержали назву сатратоксинів. Компоненти А, В і Е були виділені в дуже малих кількостях і в подальшому не досліджувались. Окрім сатратоксинів C, D, F, G i H, були виділені і ідентифіковані і інші метаболіти з культури гриба: мелеїн, ергостерол, а також значна кількість стеаринової кислоти. Мелеїн, виділений раніше з Aspergillus ochraceus [39], виявився нетоксичним для морських креветок, однак виявляв незначну реакцію в тесті на шкірі вуха кролика.

Аналіз даних, одержаних цими дослідниками щодо сатратоксинів за допомогою методів мас-спектрометрії, інфрачервоної спектроскопії (ІЧС), ТШХ, ядерно-магніторезонансної спектроскопії (ЯМР), дав підстави стверджувати ідентичність цих компонентів 12,13-епокситрихотеценовим метаболітoм веррукарин-рорідинової групи, виділеним вперше з Myrothecium roridum [14] та пізніше — з Dendrodohium toxicum [5]. Так, сатратоксин D був ідентифікований з рорідином Е, а сатратоксин С — з веррукарином J.

В результаті гідролізу сатратоксинів G, H i F утворювався веррукарол — стартовий компонент трихотеценової природи, характерний для більшості макроциклічних трихотеценових мікотоксинів (МЦТЦ).

Сатратоксин Н, як виявилось, є макроциклічним ділактонним похідним 12,13-епокситрихотецену і структурно споріднений з рорідином Е [20, 22]. Він має молекулярну формулу С29H36О9. Наявність двох спиртових груп і спорідненість з рорідином Е вказувала на те, що сатратоксин Н є ефіром дикарбонової кислоти і веррукаролу, а сатратоксин F є більш окисленою формою сатратоксину G. Структурні формули цих речовин представлені на рис. 1.

Подальше всебічне дослідження токсинів, які продукуються штамами S.atra, було виконане Mirocha et al [37]. Ці дослідники повідомили про виділення трьох активних компонентів, позначених як SB-3 (C23H30O51, М.м. 386), SBF-523Н32О5, М.м. 388) та SB-427Н34О8, М.м. 486). Перший з цих компонентів впливав на серцеву діяльність морських свинок та тарганів. Інші компоненти не тестувались на цю активність через недостатню кількість речовини, але вони були активними в тестах на шкірі кролика.

В незалежних дослідах компонент SB-3 був виділений угорськими вченими [12,13] з іншого штаму S.atra "Miscolc", вирощеного на стерильних зернах вівса протягом місяця. Екстракцію здійснювали діетиловим ефіром згідно методу [41]. Було показано, що компонент SB-3 є речовиною стероїдної природи, і саме він був відповідальним за розвиток резорцинової реакції в комплексних препаратах.

З іншого штаму S.atra "Jaszapati" цими ж дослідниками був виділений ще один біологічно активний компонент, який, за даними ТШХ і значенням Rf в системі хлороформ-ізопропанол (96:4), відрізнявся від веррукарину А, веррукарину В, а також рорідину А. Однак, подальше дослідження структури цієї речовини не проводилось.

Harrach et al. [25, 26] продовжили дослідження біологічно активних речовин 13 штамів S.atra, ізольованих під час спалаху стахіботріотоксикозу в Угорщині. Було виділено та досліджено п'ять компонентів, токсичних для морських креветок. При гідролізі кожного з них виявлявся веррукарол — спільний та нейтральний продукт гідролізу більшості МЦТЦ. Усі п'ять компонентів мали максимум поглинання в УФ-частині спектру між 255-263 нм, властивий для кон'югованої системи бутадієнового типу — характерної макролідної структури МЦТЦ.

Найменш полярний з п'яти досліджених трихотеценів (ТЦ) був ідентифікований як сатратоксин Н, що було підтверджено порівняльними даними з стандартними зразками цих мікотоксинів. Два інших компоненти були ідентифіковані як рорідин Е і сатратоксин G. П'ятий компонент за хроматографічною рухливістю в системі хлороформ-ізопропанол (94:6) був близьким до сатратоксину G та до іншого нетоксичного для морських креветок компонента з М.м. 428. При гідролізі він також утворював веррукарол і мав поглинання в діапазоні 255-262 нм. Аналіз даних ЯМР свідчив про те, що ця речовина є МЦТЦ.

В культурі досліджуваного штаму S.atra не було виявлено сатратоксину F, але виявлялись ергостерол і речовина SB-4 (С27Н34О8). Останню порівнювали з веррукарином К [15]. Виявилось, що вони різняться за хроматографічною рухливістю в системі хлороформ-ізопропанол (96:4), але подібні за елементним складом.

Bata et al. [12, 13] дослідили 17 штамів S.atra, одержаних з Угорщини та Чехословаччини. Штами культивували на агарі Сабуро і аналізували за допомогою газової хроматографії (ГХ), високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) та мас-спектрометрії (МС). Усі досліджені штами продукували чотири МЦТЦ (сатратоксини G і Н, веррукарин J і рорідин Е). Кількісний склад виділених мікотоксинів у різних штамів був різним, але співвідношення індивідуальних компонентів було однаковим. Сатратоксин Н був переважаючим компонентом. Практично всі досліджені штами продукували сатратоксин G, сатратоксин Н і рорідин Е в убуваючій кількості. Синтез веррукарину J не був стабільним і вміст його різнився у різних штамів.

Одержані цими дослідниками дані підтверджують висловлене Tamm et al. [46] припущення про те, що МЦТЦ з 29 вуглецевими атомами (сатратоксини G i H, а також рорідин Е) належать до однієї біосинтетичної послідовності, в той час як веррукарин J з 27 вуглецевими атомами — до іншого біосинтетичного шляху.

В процесі виконання цих досліджень виявилось, що кількість веррукаролу, утворюваного в процесі гідролізу, вища за розрахункову для трьох одержаних МЦТЦ (80-90 % від одержаного), що могло вказувати на присутність в культурі інших компонентів МЦТЦ. Більш ретельне дослідження привело до виділення ще двох речовин, одна з яких виявилась ідентичною новому МЦТЦ з М.м. 528, ізольованому Harrach et al. [25]. Інша — мала таку ж молекулярну масу, але різнилась за часом утримання на колонці. Додаткових даних щодо цієї сполуки автори не наводять.

Більш глибоке дослідження цих же штамів, виконане Jarvis et al. [29], дозволило їм, окрім чотирьох токсинів, ізольованих Bata et al. [12, 13] (сатратоксини Н і G, рорідин Е і веррукарин J), встановити також наявність сатратоксину F і триховерролів А і В. Структурні формули триховерролів наведені на рис. 2.

Слід зазначити, що фактично це перше повідомлення про наявність триховерролів А і В в культурах Stachybotrys, які досить часто виявляються в культурах Myrothecium sp. [31, 47]. Вважають, що триховерроїди, такі як триховерроли і триховеррини є проміжними продуктами біосинтезу МЦТЦ. Виділення триховерролів з культур S.atra дає підстави припустити, що штами Myrothecium i Stachybotrys використовують одну і ту ж послідовність ферментів для синтезу цих сполук.

Croft et al. [17], з'ясовуючи причину захворювання сім'ї з передмістя Чикаго, знайшли в приміщенні у великій кількості спори гриба S.atra. Більш детальне дослідження виявило наявність колоній цього гриба на дерев'яних панелях будинку. В зібраних зразках за допомогою ЯМР-спектроскопії були виявлені веррукарин В [16] (рис. 3) і j, сатратоксин Н, триховеррини А і В. Автори роблять висновок, що токсичні речовини, накопичуючись в спорах гриба, викликають хронічне отруєння людей, які мешкають в заражених будинках. Воно супроводжується зниженням імунітету і, відповідно, проявом вторинних інфекцій, викликаних патогенною та умовно патогенною мікрофлорою.

На перший погляд, одержані різними дослідниками дані переконливо свідчать про те, що за високу токсичність штамів Stachybotrys, а відповідно і за перебіг стахіботріотоксикозів, можуть бути відповідальні макроциклічні трихотецени. Це підтверджується і даними щодо показників LD цих речовин [28]. Але більш детальний аналіз літератури не дає підстав для оптимізму, оскільки рівні утворюваних МЦТЦ, які одержують в стаціонарних культурах, досить незначні і вимірюються в мг/л, в той час як для штамів Myrothecium цей показник може бути на кілька порядків вищим — кілька г/л [28]. З огляду на це, високу токсичність штамів Stachybotrys не можна пояснити лише утворенням МЦТЦ. А це наводить на думку про те, що досліджений токсигенний потенціал цих грибів далеко не вичерпаний і лишає простір для подальших пошуків.

Японські вчені [43] показали, що S.chartarum 19392 продукує речовину, позначену ними як FR 901459, яка відноситься до класу циклоспоринів. Ця речовина була виділена після культивування гриба на багатому середовищі. FR 901459 — порошок білого кольору, розчинний в метанолі, ацетоні, етилацетаті, діетиловому ефірі, нерозчинний в н-гексані та воді. Точка плавлення його 156-158°С, М.м. 1217. Емпірична формула С62Р111N11O13, Rf в системі етилацетат-ацетон (4:1) і хлороформ-метанол (10:1) — 0,28 і 0,54, відповідно. Ця сполука вивчалась за допомогою ІЧ- і ЯМР-спектроскопії. Сильна адсорбція при 1635см-1 вказувала на присутність полікетидного ланцюга. За допомогою ЯМР-спектроскопії було встановлено, що речовина існує у вигляді суміші ізомерів у співвідношенні 4:1, в зв'язку з чим застосування хімічних і спектроскопічних методів для її структурної ідентифікації виявилось неможливим. Однак, шляхом ацетилювання була одержана суміш моноацетил і діацетилпохідних, а методом рентгено-стуктурного аналізу встановлена конфігурація моноацетилпохідного речовини FR 901459, яка представлена на рис. 4.

Jarvis et al. [30] провели більш ретельне дослідження одного з угорських штамів S.chartarum (АТСС 62765 або S-17), культивуючи його на рисовому бульйоні з додаванням мінеральних солей. Екстракцію здійснювали метанолом на протязі доби, а потім хлороформом (1 год). Після цього проводили очистку препаратів від пігментних та ліпідних домішок за допомогою н-гексану. Подальше застосування методів ТШХ, ПТШХ, ВЕРХ і ЯМР-спектроскопії дозволило авторам, окрім уже відомих сатратоксинів H i G, рорідину Е, триховерролів А і В, вперше виділити інші представники трихотеценових мікотоксинів, такі як ізо-cатратоксини G i H, ізо-рорідин Е, епіізо-рорідин Е, триходермадіол А, рорідин L-2, а також верукарол. Структура рорідину L-2 наводиться на рис. 5.

З культури S.chartarum було одержано також кілька спіролактонів та спіролактамів з сильними імунодепресивними властивостями. Це, зокрема, стахіботрідіаль, стахіботріолактон і стахіботрамід, які раніше були ізольовані з культури S.cylindrospora [11]. Стахіботрілактами (стахіботріолактам, стахіботрілактам-ацетат і 2a-ацетокси-стахіботрілактам-ацетат) є похідними стахіботринів А і В, які були одержані з культур Stachybotrys sp. [48]. Структурні формули цих речовин представлені на рис. 6.

Нами [1, 4] при порівняльному дослідженні токсигенного потенціалу штамів Myrothecium, Dendrodochium та Stachybotrys, вирощених на просі, з представників останнього був виділений трихотеценовий метаболіт, який за комплексом фізико-хімічних параметрів (УФ-, ІЧ-, ЯМР-спектри та ін.) був ідентифікований з рорідином Н, характерним для МЦТЦ, але проявляв дещо нижчу токсичність. Структура рорідину Н наведена на рис. 7.

Зовсім недавно Simon et al [44] з деяких штамів Stachybotrys вдалось виділити ряд нових сполук, що одержали назву атранонів. Останні були представлені 7 структурами (атранони А — G) з незначними відмінностями в молекулі. Однак, всі ці речовини характеризувались як частини 3,7-діоксабіцикло(3.3.0)октан-2-ОН кільцевої системи, вбудованою, в свою чергу, в 11-членну кільцеву структуру.

Було виділено також серію долабелланових метаболітів, які близькі за будовою до С24-атранонів, що може вказувати на дітерпеноїдне походження останніх [27, 44]. Хімічна структура деяких з атранонів представлена на рис. 8.

Цікаво зазначити, що приблизно 2/3 досліджуваних ізолятів Stachybotrys продукують атранони, в той час як 1/3 — трихотеценові метаболіти, що спонукало деяких дослідників [28] ставити питання про наявність серед штамів Stachybotrys двох хемотипів.

Було показано також, що приблизно 10 % досліджених ізолятів не продукують ні того, ні іншого з метаболітів. В той же час, не було виявлено штамів, які утворювали б атранони і трихотецени одночасно.

Про біологічну активність атранонів та долабелланів поки що не повідомляється.

В деяких роботах сповіщається про виділення з штамів Stachybotrys ряду інших метаболітів. Так, зокрема, Kaufman et al [32] сповіщають про ізоляцію з S.complementi nov. sp. речовини терпеноїдної природи, яка одержала назву К-76 (2a-гідроксистахідотрідіаль) і яка проявляла інгібіторні властивості щодо системи комплемента, яка відповідальна за ініціацію запального процесу у відповідь на вторгнення інфекційного патогена. Було показано, що активність проявляє як частково окислене похідне, так і натрієва сіль. Цікаво, що на сьогодні відсутні специфічні інгібітори комплемента для клінічного використання.

З іншого боку, Nakamura et al [40] повідомляють про виділення стахібоцинів (А-С) — найновіших антагоністів ендотелієвих-рецепторів, а Kohyama et al [33] — про ізоляцію сполук SMTP-1 та SMTP-2 — аналогів стаплабіну.

Дещо дивною і незвичною виглядає інформація [19] щодо виділення зі штамів Stachybotrys зеараленону — речовини з естрогенними властивостями, характерної для деяких видів роду Fusarium [37].

Цікавим видається також повідомлення [11] про ізоляцію з штамів S.cylindrospora триходерміну та триходермолу — метаболітів, утворюваних Trichoderma viride та Memnoniella echinata. Структури цих метаболітів наведені на рис. 9.

S.chartarum є видом найбільш задіяним у випадках мікотоксикозів і продукції трихотеценових мікотоксинів. Лише зрідка інші види Stachybotrys, наприклад S.cylindrospora, S.albipes, S.kampalensis і S.microspora, як повідомляється [28], можуть бути продуцентами трихотеценів. Однак, всі до цього часу ідентифіковані токсини Stachybotrys не відображають адекватно природну ситуацію, оскільки не дивлячись на те, що токсигенні ізоляти S.chartarum, як відомо, утворюють деякі дуже токсичні макроциклічні трихотецени [28, 47], рівні їх (по меньшій мірі в лабораторних умовах), напевне ніколи не є достатніми для того, щоб викликати таку глибоку реакцію, яку ми звичайно спостерігаємо у тварин.

Навіть при самій ретельній екстракції велика кількість речовини, що екстрагується з культур Stachybotrys, залишається неохарактеризованою. Так, Jarvis et al [28, 29] повідомляють, що з 33 г хлороформного екстракту з S.chartarum S-17 можна було охарактеризувати лише менше 10 %, а звідси і потенційна загроза невідомих компонентів і потенційні відкриття нових біологічно активних сполук.

В цій ситуації однозначно стверджувати відповідальність за стахіботриотоксикоз якогось одного з факторів складного комплексу навряд чи доцільно. Напевне, мова може йти саме про комплексну дію.

З одного боку, можна говорити про синергічну чи аддитивну дію макроциклічних трихотеценів та імунодепресантів, таких як фенолспіродрімани (стахіботридіаль, стахіботрилактон, стахіботрамід, К-76). З іншого боку, як пояснити високу токсичність штамів, що не утворюють імунодепресантів, або ж тих, що утворюють лише атранони?

Прояв деякими штамами, зокрема тими, що були виділені з "хворих" будівель та пов'язувались з випадками гемосидерозису у немовлят, гемолітичних властивостей теж не має загальнобіологічного пояснення, а розглядається як виняток.

Невідповідність токсигенного потенціалу природних та лабораторних штамів, напевне, слід шукати в певних факторах довкілля, які вимагають окремих досліджень. Лишається невідомою і недослідженою ймовірність взаємодії окремих трихотеценових мікотоксинів. І, звичайно, найближчим часом слід сподіватись на вияв нових невідомих факторів.

Література
1. Андрієнко О.В. Оцінка токсигенного потенціалу Stachybotrys chartarum (Ehrenberg : Link) Hughes: Автореф.дис...к-та біол. наук: 03.00.07 / Ін-т мікробіол. і вірусол. НАНУ. —Київ, 1999. —17 с.
2. Айзенман Б.Е., Кудлай Д.Г. К истории открытия возбудителя стахиботриотоксикоза // Микробиол. журн. —1978. —Т. ХХХХ, № 2. —С. 264-270.
3. Дроботько В.Г., Марусенко П.Е., Айзенман Б.Е., Колесник Н.Г., Кудлай Д.Г., Ятель П.Д., Мельниченко В.Д. Этиология стахиботриотоксикоза // Врачебное дело. —1946. —№ 3-4. —С. 126-128.
4. Зайченко А.М. Биосинтез дендродохинов микроскопическими грибами: Автореф.дис...д-ра биол. наук: 03.00.07 / Ин-т микробиол. и вирусол. НАНУ. —Киев, 1989. —47 с.
5. Зайченко А.М., Рубежняк И.Г. Химическая природа дендродохинов // Микробиол. журн. —1999. —Т. 61, № 1. —С. 46-59.
6. Линник Ф.А. Материалы по изучению стахиботриотоксикоза у людей // Стахиботриотоксикоз. —Киев: Изд?во АН УССР, 1949. —С. 23-27.
7. Пашевич В.Н. Химическая природа яда, образуемого грибком Stachybotrys alternans: Автореф. дис.... канд. биол. наук. Вильнюс, 1950. —25с.
8. Середюк Л.С., Свищук А.А., Красильников И.Н. Выделение и биологическая активность действующего начала, продуцируемого грибом Stachybotrys alternans на естественном субстрате // Метаболиты почвенных микромицетов. —Киев: Наукова думка, 1971. —С. 124-130.
9. Фиалков Я.А., Серебряный С.Б. Выделение токсичных веществ из культуры грибка S. alternans и исследование их химической природы // Новое грибковое заболевание лошадей и людей (стахиботриотоксикоз). —Киев: Изд-во АН УССР, 1949. —С. 73-99.
10. Юськив Р.В. Количественный метод определения стахиботриотоксина // Микробиол. журн. —1968. —Т. 28, № 6. —С. 68-71.
11. Ayer W.A., Miao S. Secondary metabolites of the aspen fungus Stachybotrys cylindrospora // Can. J. Chem. —1993. —№ 71. —P. 487-493.
12. Bata A., Harrach B., Ujszaszi K., Kis-Tamas A., Lasztity R. Macrocyclic trichothecene toxins produced by Stachybotrya atra strains isolated in middle Europe // Appl. Environ. Microbiol. —1985. —V. 49, № 3. —P. 678-681.
13. Bata A., Harrach B., Vanyi A., Lepom P. Macrocyclic trichothecene toxins produced by Stachybotrys atra // Acta Vet. Hung. —1988. —V. 36, № 3-4. —P. 221-227.
14. Bohner B., Fetz E., Harri E. Verrucarins and roridins. VIII. Uber die isolierung von verrucarin H, verrucarin J, roridin D und roridin E aus Myrothecium —arten // Helv. Chim. Acta. —1965. —V. 48, № 5. —S. 1079-1097.
15. Breitenstein W., Tamm Ch. Verrucarin K, the first natural trichothecene derivative lacking the 12,13-epoxy group // Helv. Chim. Acta. —1970. —V. 60. —P. 1522-1527.
16. Breitenstein W., Tamm Ch., Arnold E.V., Clardy J. Verrucarins and roridins. The absolute configuration of the fungal metabolite verrucarin B // Helv. Chim. Acta. —1979. —V. 62. —P. 2699-2701.
17. Croft W.A., Jarvis B.B., Yatawara C.S. Airborn outbreak of trichothecene toxicosis // Atmos. Environ. —1986. —V. 20, № 3. —P. 549-552.
18. Danko G. Incidence of stachybotryotoxicosis of cattle in Hungary // Magy. allatorv lapja. —1972. —V. 27. —Р. 241-249.
19. El-Kady I.A., Moubasher A.H., Mohamed S.S., El-Maraghy Zearalenon production by several genera of fungi other than Fusarium // Egypt J. Bot. —1988. —V. 31, № 1-3. —P. 99-108.
20. Eppley R.M. Chemistry of stachybotryotoxicosis // Mycotoxins in human and animal health. —Park Forest South: Pathotox. Publishers, 1977. —P. 285-293.
21. Eppley R.M., Bailey W.J. 12,13-Epoxytrichothecenes as the probable mycotoxins responsible for stachybotryotoxicosis // Science. —1973. —V. 191, № 4101. —P. 758-760.
22. Eppley R.M., Mazzola E.P., Highet R.J., Bailey W.J. Structure of satratoxin H, a metabolite of Stachybotrys atra. Application of proton and 13С-nuclear magnetic resonance // J. Org. Chem. —1976. —V. 42, № 2. —P. 240-243.
23. Eppley R.M., Mazzola E.P., Stack M.E. et al. Structure of satratoxin F and satratoxin G, metabolites of Stachybotrys atra: application of proton and 13C-nuclear magnetic resonance spectroscopy // J. Org. Chem. —1980. —V. 45, № 12. —P. 2522-2523.
24. Harrach B., Bata A. Macrocyclic trichothecene stachybotrys toxins isolated from field sample // Proc. of the 5th Int. IUPAC Symp. on Mycotoxins and Phycotoxins (Verein Osterreichischer Chemiker, Vienna, September 1-3, 1982). — 1982. —P. 88-91.
25. Harrach B., Bata A., Bajmocy E. et al. Isolation of satratoxins from the bedding straw of a sheep flock with fatal stachybotryotoxicosis // Appl. Environ. Microbiol. —1983. —V. 45, № 5. —P. 1419-1422.
26. Harrach B., Mirocha C.J., Pathre S.V., Palyusik M. Macrocyclic Trichothecene Toxins produced by a strain of Stachybotrys atra from Hungary // Appl. Environ. Microbiol. —1981. —V. 41, № 6. —P. 1428-1432.
27. Hinkley S.F, Jiang J., Mazzola E.P., Jarvis B.B. Atranones: Novel Diterpenoids from the toxigenic mold Stachybotrys atra // Tetrahedron. Lett. —1999. —V. 40. —P. 2725-2728.
28. Jarvis B.B. Macrocyclic trichothecenes // Mycotoxins and Phytoalexins [Eds. Sharma R.P., Salunkhe D.K.]. —Boca Raton, Florida: CRC Press, 1991. —P. 361-421.
29. Jarvis B.B., Lee Y.-W., Comezoglu S.N., Yatawara C.S. Trichothecenes produced by Stachybotrys atra from Eastern Europe // Appl. Environ. Microbiol. —1986. —V. 51, № 5. —P. 915-918.
30. Jarvis B.B., Salemme J., Morais A. Stachybotrys Toxins. 1 // Natural toxins. —1995. —V. 3, № 1. —P. 10-16.
31. Jarvis B.B., Stahly G.P., Pavanasasivam G., Midiwo J.O., DeSilva T., Holmlund C.E., Mazzola E.P., Geoghegan R.F. Isolation and Characterization of the trichoverroids and new roridins and verrucarins // J. Org. Chem. —1982. —V. 47, № 11. —P. 1117-1124.
32. Kaufman T.S., Srivastava R.P., Sindelar R.D., Scesney S.M., Marsh H.C. Design, Synthesis and Evaluation of A/C/D-Ring Analogs of the Fungal Metabolite K-76 as Potential Complement Inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. —1995. —V. 38. —P. 1437-1445.
33. Kohyama T., Hasumi K., Hamanaka A., Endo A. SMTP-1 and -2, novel analogs of staplabin produced by Stachybotrys microspora IFO 30018 // Journal of Antibiot. (Tokyo.) —1997. —V. 50, №2. —P. 172-174.
34. Korpinen E.-L., Kurkinen M., Nummi M., Enari T.-M. Studies on Stachybotrys alternans. III. Chromatographic separation and tissue culture toxicity test of stachybotrys toxins // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Section B. —1974. -82, № 1. —P. 7-11.
35. Launer P., Drecsler H., Sowa M. Stachybotryotoxicosis in a horse herd // Veterinaermed. —1987. —V. 42, № 16. —p. 593-594.
36. Le Bars J., Gerard J.-P., Michel C. Mise en evidence. De la stachybotryotoxicose en France: un cas d'intoxication algue chez des daims // Ann. Nutr. Et Alim. —1977. —V. 31, № 4-6. —P. 509-517.
37. Mirocha C.J., Pathre S.W., Christensen C.M. Chemistry of Fusarium and Stachybotrys toxins // Mycotoxic fungi, mycotoxins and mycotoxicoses [Eds. T.D. Wyllie, L.G. Morehouse]. —New York: Marcel Dekker, Inc., 1977. —P. 365-420.
38. Mirocha C.J., Palyusik M., Pathre S., Schauerhamer B. Mycotoxins from Stachybotrys alternans grown on oats // Phytopathology. —1972. —62, № 7. —P. 778-779.
39. Moore J.A., Davis N.D., Diener U.L. Mellein and 4?hydroxy-mellein production by Aspergillus ochraceus Wilhaim // Appl. Microbiol. —1972. —23, № 10. —P. 1067-1072.
40. Nakamura M., Ito Y., Ogawa K. et al. Stachybocins, novel endothelin receptor antagonist, produced by Stachybotrys sp. M6222. I. Taxonomy fermentation, isolation, and characterization // J. Antibiol., Tokyo. —1995. —48. —P. 1389-1395.
41. Palyusik M. Biological test for the toxic substance of Stachybotrys alternans // Acta Vet. Acad. Sci. Hung. —1970. —V. 18, № 3. —P. 363-372.
42. Rajendre M.P., Hussain M.S., Ramani K. A note on Stachybotryotoxicosis in Fanul Nadu // Indian. Vet. J. —1975. —V. 52, № 3. —P. 234-235.
43. Sakamoto K., Eisaku T., Miyauchi M., Nakanishi T. et al. FR901459, a novel immunosuppresant isolated from Stachybotrys chartarum № 19392. Taxonomy of the producing organism, fermentation, isolation, physico-chemical properties and biological activities // J. Antibiotics. —1993. —V. 46, № 12. —P. 1788-1798.
44. Simon S.F., Hinkley F., Mazzola E.P., James J.C., Fettinger J.C., Yiu Fai Lam, Jarvis B.B. Antranones A-G, from the toxigenic mold Stachybotrys chartarum // Phytochemistry. —2000. —V. 55, №6. —P. 663-673.
45. Sorenson, W.G., Shahan T.A., Lewis D.M. Activation of alveolar macrophages by conidia of common fungi associated with organic dust toxic syndrome // Health Implications of fungi in Indoor Environments [Eds. R.A. Samson, B. Flannigan]. —Amsterdam: Elsevier Sci. Publ., 1995 —P. 325-343.
46. Tamm Ch. Chemistry and biosynthesis of trichothecenes // Mycotoxins in human and animal Health [Eds. J.V. Rodricks, C.W. Hesseltine, M.A. Mehlman]. —New York: Pathotox. Publishers, 1977. —P. 209-228.
47. Tamm Ch. The antibiotic complex of the verrucarins and roridins // Prog. Chem. Org. Nat. Prod. —1974. —31, № 1. —P. 63-117.
48. Xu X., Gusman F.S., Gloer J.B. Stachybotrins A and B: novel bioactive metabolites from a brackish water isolate of the fungus Stachybotrys sp. // J. Org. Chem. -1992.- V. 57, № 25. —P. 6700-6703.


| Зміст |