|
ЛІКУВАННЯ ІНТОКСИКАЦІЙ УДК 547-728.2 - 02:616.36 - 002.001.5 КОРЕКЦІЯ ВІНБОРОНОМ ПРОЦЕСІВ СИНТЕЗУ ЖОВЧІ В УМОВАХ ХРОНІЧНОЇ ІЗОНІАЗИДО-РИФАМПІЦИНОВОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ В ЕКСПЕРИМЕНТІГ.І. Степанюк, д.м.н., С.В. Сергєєв, к.м.н. Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова Актуальність проблеми лікування токсичних гепатитів, що виникають внаслідок протитуберкульозної хіміотерапії, зумовлена епідемічною ситуацією з туберкульозу. Розповсюдження резистентних до хіміопрепаратів збудників вимагає застосування комплексних схем, до складу яких входять зокрема ізоніазид та рифампіцин [1, 2]. Кожен з цих препаратів має гепатотоксичну дію, а при поєднаному використанні вказаний ефект значно збільшується внаслідок індукування рифампіцином мікросомальної окислювальної системи, яка метаболізує ізоніазид з утворенням його токсичних метаболітів — моноацетигідразину, ацетилізоніазиду та ізоникотинової кислоти [3, 4]. Як наслідок дії токсинів, у патогенезі пошкодження печінки поєднуються пригнічення синтетичних процесів, порушення синтезу жовчі, цілісності мембран гепатоцитів, гепатоцитоліз [5]. Синтез жовчних кислот, біотрансформація холестерину та фосфоліпідів є специфічними функціями печінки, тому дослідження цих речовин у жовчі дає можливість зробити інтегральну оцінку функціонального стану ураженого органу [6]. Сьогодні в комплексній терапії токсичних гепатитів використовують спазмолітики, антиоксиданти, гепатопротектори, стимулятори мікроциркуляторних процесів тощо. Одночасне призначення багатьох лікарських засобів небезпечне їх взаємодією та послабленням лікувального ефекту. Тому, на нашу думку, досить перспективним може бути використання для терапії цієї патології лікарських засобів з політропними фармакологічним властивостями, здатними впливати одночасно на різні ланки патологічного процесу. Одним з таких засобів є вітчизняний спазмолітик вінборон (ресинтезований фенікаберан) політропні фармакологічні властивості якого — спазмолітична, протизапальна, імуномоделююча, антиоксидантна, антиагрегантна, знеболююча, стимулюючий вплив на мікроциркуляцію [7, 8] — досить чітко вписуються у патогенез гепатиту. Мета роботи: оцінити вплив вінборону в порівнянні з відомими гепатопротекторами легалоном та токоферолу ацетатом на функціональний стан печінки у щурів з ізоніазидо-рифампіциновим токсичним гепатитом, виявити його особливості дії і переваги перед еталонними препаратами для визначення доцільності використання препарату у клінічних умовах. Матеріали та методи дослідження Досліди було виконано на 72 нелінійних щурах-самцях масою від 170 до 340 г. Групи спостережень (по 12 щурів у кожній) були наступні: інтактні тварини; медикаментозний гепатит (МГ) без лікування (контроль); МГ, лікований вінбороном, внутришньошлункове введення; МГ, лікований вінбороном, внутришньом'язеве введення; МГ, лікований токоферолом ацетатом; МГ, лікований легалоном. Медикаментозний гепатит викликали за допомогою одночасного застосування двох хіміопрепаратів [9]: ізоніазиду, який вводили внутрішньоочеревинно по 100 мг/кг маси тіла щура, та ріфампіцину, який вводили внутрішньошлунково у дозі 20 мг/кг у вигляді суспензії на 1 % крохмальному клейстері щоденно протягом 14 днів. Тварини контрольної групи отримували 1 % крохмальний клейстер внутрішньошлунково або фізрозчин внутрішньоочеревинно. Вінборон вводили внутришньом'язево у сумарній дозі 5 мг/кг (2,5 % від LD50) двічі на добу; токоферолу ацетат та легалон використовували в терапевтично ефективних дозах, запозичених із літератури [9], які дорівнювали відповідно 50 мг/кг та 35 мг/кг маси. Токоферолу ацетат (5 % розчин) вводили внутришньом'язево один раз на день; легалон вводили внутришньошлунково на 2 % крохмальному клейстері один раз на день. Тварини контрольної групи отримували 1 % крохмальний клейстер внутрішньошлунково або фізрозчин внутрішньоочеревинно. Лікування всіма препаратами проводили щоденно на протязі 14 діб, починаючи з наступного дня після закінчення моделювання ураження. Жовчосинтетичну та жовчовидільну функції печінки досліджували у всіх групах тварин одразу після закінчення моделювання та лікування патологій за методикою [10]. Для отримання жовчі у тварин, які знаходилися під нембуталовим наркозом (40 мг/кг внутрішньоочеревинно), після розтину черевної порожнини у загальну жовчну протоку вставляли еластичний катетер. Інтенсивність секреції жовчі (ІСЖ) визначали як середню протягом 4 год і виражали у грамах на кілограм маси тіла тварини за годину — г•кг-1•год-1 [11]. Всі гострі дослідження були виконані зранку, згідно добової періодичності синтезу жовчі [12]. У жовчі визначали сумарну кількість жовчних кислот (ЖК) за [13], яку виражали у г•л-1, концентрацію холестерину за [14] — у мкмоль•л-1, загальних фосфоліпідів за методом [15] — у г•л-1. Абсолютну кількість вказаних компонентів жовчі виражали у мг•кг-1•год-1. Отримані результати піддавали статистичній обробці загальноприйнятими методами з використанням t-критерія Ст'юдента при p<=0,05. У дослідах використано таблетки та ін'єкційна форма вінборону у вигляді ліофілізованого порошку в ампулі по 0,01 (Борщагівський ХФЗ, Україна), ампульний 10 % розчин a-токоферолу ацетату (ICN Pharmaceuticals/АО "Октябрь", Росія), та Легалон-70 (Madaus AG, Німеччина). Результати та їх обговорення Як видно з наведених у таблиці даних, в умовах токсичного гепатиту вінборон, подібно до препаратів порівняння, відновлює порушену синтетичну функцію печінки на моделі МГ у щурів. На це вказує статистично достовірне збільшення інтенсивності секреції жовчі на 13 % та кількості ЖК на 20 % відносно контролю. При цьому вінборон статистично достовірно переважав препарати зрівняння по здатності збільшувати кількість сумарних жовчних кислот. Вінборон, як і еталонні гепатопротектори, нормалізував екскрецію холестерину з жовчю, перевершуючи ефект легалону. Лікування МГ за допомогою вінборону в більшій мірі, ніж при використанні легалону та токоферолу, стимулювало також і екскрецію фосфоліпідів з жовчею. Внаслідок цього холато-холестериновий коефіцієнт під впливом вінборону покращився відносно контрольного. При цьому вивчаємий перпарат перевершував ефект токоферолу і не поступався легалону. Відношення фосфоліпідів до холестерину під впливом вінборону було більшим на 15 %, ніж у нелікованих щурів.За нормалізуючим впливом на показник відношення фосфоліпідів до холестерину вінборон поступався легалону та перевершував ефект токоферолу (при внутришньом'язевому застосуванні вінборону). За впливом на синтетичну функцію при МГ досліджувані препарати розподілялись (за ступенем зменшення ефекту) таким чином: вінборон —> легалон —> токоферолу ацетат. На моделі ізоніазид-рифампіцинового токсичного ураження печінки вінборон, подібно до еталонних препаратів, має достатньо виражений гепатозахисний ефект. При цьому за більшістю тестів (ІСЖ, сумарна кількість ЖК, екскреція ХС, синтез ФЛ) вивчаємий препарат перевершує аналогічну дію легалону та токоферолу. Це можна пов'язати з політропними властивостями віборону. Підвищення екскреції холестерину з жовчею може свідчити про наявність у нього антиатеросклеротичних властивостей. Водночас, нормалізація холато-холестеринового та фосфоліпідхолестеринового коефіцієнтів при застосуванні вінборону може бути ознакою комплексного впливу на складові жовчі — збільшення виведення холестерину не буде сприяти камінняутворенню за рахунок паралельного збільшення вмісту жовчних кислот та фосфоліпідів. Таким чином, проведене дослідження показало, що вінборон має виразну гепатозахисну дію в умовах хронічної ізоніазидо-ріфампіцинової інтоксикації і при цьому сприяє відновленню синтетичної та видільної функцій печінки. Література |