|
ЛІКАРСЬКА ТОКСИКОЛОГІЯ УДК 615.322:454.1:415.6 В.О. Шаповалова, В.В. Шаповалов, І.М. Трахтенберг акад. АМН України, О.С. Абросимов, О.І. Сорокін СУДОВО-ФАРМАЦЕВТИЧНА ОЦІНКА БІОФАРМАЦЕВТИЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ПРЕПАРАТА, РОЗРОБЛЕНОГО НА ПІДСТАВІ СИЛЬНОДІЮЧИХ РЕЧОВИНДержавний фармакологічний центр МОЗ України, Відомо, що лікарські засоби (ЛЗ) повинні використовуватися пацієнтами після консультації з лікарями, фармакологами та провізорами з метою проведення профілактики і лікування різних хвороб, в тому числі й кардіологічних [2, 6]. Проте мають місце випадки, коли пацієнти, які страждають тим чи іншим захворюванням, без попередньої консультації з лікарями закуповують на ринках, вулицях та інших місцях, а потім застосовують ЛЗ із сильнодіючих класифікаційно-правових груп, які відпускаються в аптечній мережі за рецептами лікарів [16, 17, 19]. Така поведінка пацієнта може привести до того, що безконтрольне застосування, а інколи і зловживання ЛЗ, супроводжується передозуванням, а також посиленням токсикодинамічного ефекту цього ЛЗ [8]. В окремих випадках безконтрольне застосування ЛЗ обертається для пацієнта розвитком лікарської залежності, котра виявляється в тому, що у пацієнта виникає нездоланне бажання та потяг до прийому ЛЗ з метою покращення самопочуття, підвищення настрою, усунення неприємних відчуттів, болю, емоцій, переживань. Все це в кінцевому результаті може привести до того, що у пацієнтів, крім основного захворювання, розвивається додаткове, так зване, непряме захворювання (виразка шлунку, гіпертонія, зміна картини крові та ін), а у крайніх варіантах — токсикоманія (Т) та наркоманія (Н) [15]. Провідне значення для лікарів, фармакологів та провізорів у попередженні розповсюдження Т і Н серед пацієнтів усіх вікових груп мають пропаганда та роз'яснення діючого законодавства, яке регламентує законний та незаконний обіг ЛЗ усіх класифікаційно-правових груп [17]. Важливо відмітити, що в останні роки питання законного та незаконного обігу ЛЗ усіх класифікаційно-правових груп стали об'єктами пильної уваги судової фармації [14,18,20]. Проводжуючи наші дослідження на підставі результатів судової хіміко-фармацевтичної експертизи (СХФЕ) обгрунтовано у новому сильнодіючому комбінованому ЛЗ (НСКЛЗ) у формі таблеткок наступний склад: (RS)-1-isopropylamino-3-napht-1-yloxypropan-2-ol hydrocloride (ПАПЧHCl) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) у відношенні 1:2,5 [3,4,10,12,13]. У зв'язку з цим особливої уваги набувають питання судово-фармацевтичної оцінки при проведенні комплексних біофармацевтичних досліджень НСКЛЗ, розробленого на підставі комбінації сильнодіючих речовин. Треба підкреслити, що біофармацевтичні дослідження мають важливе значення для пояснення та прогнозування фармакодинамічних і токсикодинамічних властивостей ЛЗ [11]. Особливо це відноситься до ЛЗ, які за судово-фармацевтичними критеріями є сильнодіючими, отруйними, психотропними речовинами, наркотичними та одурманюючими засобами або прекурсорами. Таким чином, становить інтерес оцінити біофармацевтичні (фармакокінетичні та біодоступність) особливості одного з компонентів НСКЛЗ — АСК, оскільки в літературі є дані, які свідчать о залежності параметрів фармакокінетики цієї сильнодіючої речовини від її лікарської форми та шляху надходження в організм [7, 29]. Відомо, що при внутрішньошлунковому введенні АСК швидко піддається гідролізу, перетворюючись на саліцилову кислоту (СК) — первинний фармакологічно активний метаболіт [24, 25] за схемою, зображеною на рис. 1. Необхідно вказати, що АСК характеризується високим ефектом первинного проходження через печінку [28]. Кількість АСК у крові при цьому невелика і короткочасна, тоді як кількість СК (продукт гідролізу АСК) — дуже висока і довготривала [22, 28]. Період напіввиведення АСК у людини складає 15—30 хв, СК — 2—3 години [23]. Виходячи з наведених особливостей фармакокінетики сильнодіючої речовини АСК при внутрішньошлунковому введенні, багато авторів вивчають біодоступність її лікарських форм на підставі результатів визначення у крові СК [1, 22, 30]. Особливо це стосується таблетованих лікарських форм, які вміщують низькі дози АСК та призначаються для застосування в якості антиагрегаційних засобів. Метою роботи була оцінка біофармацевтичних особливостей НКСЛЗ на етапах його всмоктування, розподілу та елімінації, а також вивчення особливостей біодоступності. Матеріали та методи дослідження Об'єктами досліджень була таблетована лікарська форма НСКЛЗ для кардіології, яка розроблена на підставі сильнодіючих речовин. В якості препарату порівняння було використано монокомпонентні таблетки АСК. Вивчення проводили на 17 кролях обох статей породи шиншилла з масою тіла 3,0—3,6 кг. Вибір саме цього вида тварин обумовлюється тим, що кролі більш близькі до людини за декотрими параметрами фармакокінетики та метаболізму АСК [26]. НСКЛЗ та препарат порівняння вводили внутрішньошлунково у дозі 0,1 г/кг (по АСК). Треба відмітити, що ця доза знаходиться у діапазоні середньоефективних для препаратів АСК.Концентрацію СК у плазмі крові визначали через 0,25; 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 10 год після введення препаратів спектрофотометричним методом [21]. Цей метод побудований на утворенні СК з залізом (III) забарвленого комплексу, який має максимум поглинання при довжині хвилі 540 нм. Оптичну густину проб вимірювали на спектрофотометрі СФ-26 при довжині хвилі 540 нм. Концентрацію СК розраховували за колібрувальним коефіцієнтом, який обчислено методом найменших квадратів зі стандартним розчином саліцилату натрія [5]. Системні параметри СК були розраховані модельно-незалежним методом статистичних моментів з використанням програми М-іпd. на ПЕОМ ІВМ РС АТ 486/487 [9]. Поряд з цим, деякі фармакологічні константи СК розраховували графічним модельно-залежним методом послідовного логарифмування з використанням одночастинної моделі з розподілом із місця введення [11]. Результати та їх обговорення Результати проведених досліджень свідчать про те, що після внутрішньошлункового введення кролям досліджуваного препарату у дозі 0,1 г/кг у перші дві години спостерігається достатньо інтенсивне наращування кількості СК у плазмі крові. При цьому для НСКЛЗ характерне більш інтенсивніше зростання кількості СК у плазмі крові тварин у порівнянні з однокомпонентними таблетками АСК (рис. 2). Як видно із рис. 2, вміст СК після введення НСКЛЗ у перші дві години в 1,27—1,73 рази більше, ніж після введення препарату порівняння АСК. Від 3 до 6 год після введення НСКЛЗ рівень СК у крові досягає до 120 мг/л. У проміжок часу з 4 по 6 год, рівень концентрації СК в плазмі крові кролів майже не змінюється. Максимальна концентрація СК після введення НСКЛЗ реєструється після 6 годин і дорівнює 132 мг/л, а максимальна концентрація СК після введення препарату порівняння реєструється через 8 год і становить 118 мг/л. Отже, при сполучному введенні комбінації АСК з похідним ПАПЧHCl у формі таблеток НСКЛЗ процеси всмоктування АСК протікають набагато інтенсивніше у порівнянні із монокомпонентними таблетками препарату поівняння, що забезпечує більш високий рівень вмісту СК у крові кролів на протязі перших 0,25—6 годин. У подальшому має переваги процес елімінації. Надалі, після 6 год від моменту введення НСКЛЗ концентрація СК у плазмі крові починає зменшуватися. При введенні кролям препарата порівняння профіль фармакокінетичної кривої не має суттєвих особливостей і відповідає НСКЛЗ. Фармакокінетика СК при застосуванні досліджуємого препарату і препарату порівняння описується одночастиневою моделлю із усмоктуванням у місці введення. Основні модельнозалежні і модельнонезалежні фармакокінетичні параметри СК подані у таблиці, з якоїЗа даними, які подані у таблиці, видно, що процеси всмоктування НСКЛЗ, які характеризуються константою усмоктування (К01), у 1,1 рази перебільшують аналогічні процеси препарата порівняння. Максимальна концентрація (Сmax) та час досягнення цієї концентрації (tmax) залежать від складу таблеток: у НСКЛЗ всмоктування збільшується, досягая пикової концентрації у крові, і час її досягнення подовжується (tmaх в 1,33 скоріше, ніж у препарата порівняння). Разом з тим, період напіввиведення (t1/2) та об'єм розподілу (V1) від складу таблеток не залежать. Частина фармакокінетичної кривої, що характеризує період виведення НСКЛЗ, відповідає такій препарату порівняння. Особливості кінетики препарату порівняння у фазі всмоктування та розподілу забезпечують збільшення площі під фармакокінетичною кривою (AUC0—>°°) для досліджуємого НСКЛЗ, а значить, й підвищення ступеню його відносної біодоступності (Fотн), яка на 91% перевищує аналогічний показник препарату порівняння. Таким чином, наявність у складі НСКЛЗ похідного ПАПЧHCl сприяє підвищенню біодоступності другого компонента НСКЛЗ, яким є АСК. Література |