Г.М. Балан, д.м.н., И.В. Юрченко, к.м.н., Л.В. Игнатенко, Г.Н. Проданчук, Л.Н. Гиль, В.И. Стахович, к.м.н., Н.Н. Голованова

К КЛИНИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И АБДОМИНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СВИНЦОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, Киев

За последние десятилетия свинец (Рв) стал наиболее распространенным токсикантом из группы тяжелых металлов, причем особо подвержено его неблагоприятному воздействию детское население, что позволяет считать загрязнение Рв окружающей среды одной из важнейших проблем медицины [1—3]. Загрязнения окружающей среды этим ксенобиотиком связаны преимущественно с выбросами возросшего количества автомобильного и авиационного транспорта, работающего на топливе, содержащем антидетонаторные алкилсвинцовые добавки. Профессиональное воздействие аэрозолей Рв, формирующихся вследствие конденсации и окисления паров на воздухе, отмечается во многих отраслях промышленности, особенно в радиоэлектронной, машиностроительной, нефтеперерабатывающей, полиграфической, химической, при производстве и ремонте аккумуляторов, свинецсодержащих красок и др. [2—5]. Наиболее часто в промышленности используются такие соединения, как оксид свинца, свинцовый сурик, хромат свинца. Основной путь поступления Рв в организм — ингаляционный, при этом 35—60% его задерживается в легких, что зависит от его содержания в воздухе, размера частиц, их формы, состояния легочной вентиляции [6, 7, 9]. В организме Рв находится в обмениваемой и стабильной фракциях [6, 9]. Обмениваемая часть находится в крови: 95% Рв связано с эритроцитами, клетками печени, почек и других органов, тогда как необмениваемая часть накапливается преимущественно в скелете и относится к стабильной фракции. Концентрация Рв в крови, как правило, свидетельствует о текущем воздействии, в то время как его содержание в костях — о прошлом длительном поступлении ксенобиотика [6]. Выведение Рв из организма происходит главным образом с мочой (75—80%) и около 15% — через желудочно-кишечный тракт.

Политропность действия Рв на организм определяется многообразием механизмов его воздействия, основным из которых является инактивация ферментов вследствие связывания сульфгидрильных групп активных центров энзимов, что проявляется нарушениями биосинтеза порфиринов и гема, а также изменениями активности ряда эритроцитарных и печеночных ферментов. Следствием угнетения активности дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК), митохондриального фермента феррохелатазы и декарбоксилазы копропорфирина является увеличение содержания АЛК и копропорфирина в моче и накопление протопорфирина в эритроцитах [9, 15, 19, 20]. Тормозящее действие Рв на активность синтетазы, регулирующей связывание протопорфирина с железом, сопровождается повышением содержания протопорфирина и железа в сыворотке крови [6, 8, 9, 19, 20]. Эти изменения приводят к поражению кроветворной системы при свинцовом токсикозе, снижению жизнеспособности и сокращению срока жизни эритроцитов, что сопровождается компенсаторным эритроцитозом, ретикулоцитозом и увеличением числа эритроцитов с базофильной зернистостью. Деструктивные изменения клеток при избытке Рв в организме связывают с универсальным механизмом активации ПОЛ с одновременным угнетением антиоксидантной защиты и развитием окислительного стресса [10, 12, 13]. Рв нередко вызывает активацию апоптоза — стимуляцию программы самоликвидации клетки, предположительно за счет активации Са²⁺, Мg²⁺-зависимой эндонуклеазы [4, 21]. Общетоксическое действие Рв проявляется повреждением мембран клеток (эритроцитов, гепатоцитов, кардиомиоцитов и др.) не только вследствие активации неферментативного свободнорадикального окисления и процессов перекисного окисления липидов, нарушением функционального состояния антиоксидантной системы, но и вследствие резкого ограничения энергообеспечения клеток тканей [18]. Авторы отмечают, что иммунные и биохимические механизмы поддержания гомеостаза зависят от материальной кумуляции свинца в организме.

Клинические проявления сатурнизма, кроме нарушений со стороны кроветворной системы, характеризуется также поражением нервной системы (энцефалопатии и нейропатии), сердечно-сосудистой (нейроциркуляторные дистонии, свинцовые гипертензии, в редких случаях — кардиомиопатии), выделительной (нефропатии), пищеварительной (желудочно-кишечные колики, гастриты, колиты, гепатиты), органов чувств ("офтальмосатурнизм") и др. [6, 7, 9, 11]. Указанный синдромокомплекс некоторые авторы предлагают объединить в единую нозологическую единицу — химическую "свинцовую болезнь" [7], хотя на наш взгляд термин "свинцовая интоксикация" достаточно оправдан.

В генезе неврологических нарушений Рв действует как химический стрессор и вызывает нарушения гомеостаза клеточных мембран. Свинец влияет как на анатомическом (префронтальные отделы коры головного мозга, гиппокамп, мозжечок), так и на нейротрансмиттерном уровне [8, 13, 14]. При длительном воздействии Рв увеличивается количество нейросекреторных гранул в терминалях аксонов в нейрогипофизе, отмечены терминали с атипичным гетерогенным содержимым и набухшими митохондриями. Развитие полинейропатии при сатурнизме связывают с дегенерацией аксонов, сегментарной демиэлинизацией, сосудистыми расстройствами в прямой зависимости от содержания Рв в крови [9].

Развитию ваалеровской дегенерации аксонов и периаксональной сегментарной демиэлинизации периферических нервов способствуют процессы накопления АЛК при угнетении дегидратазы АЛК [8, 13, 14]. Следствием структурных изменений в ЦНС при воздействии Рв, видимо, являются и психоневрологические нарушения, вплоть до развития психозов.

Одним из наимение изученных проявлений сатурнизма является поражение желудочно-кишечного тракта, выражающиеся нарушением желудочной секреции, дискинезиями тонкого и толстого кишечника с приступами свинцовой кишечной колики [6, 11, 13]. В ЖКТ Рв попадает с питьевой водой, продуктами питания, кроме того значительные количества ингалированных частичек свинца могут задерживаться слизью в верхних дыхательных путях и продвигаться мерцательным эпителием бронхов в носоглотку, где происходит их заглатывание [11]. Преимущественное всасывание Рв происходит в тонком кишечнике, особенно в тощей кишке при участии кальцийсвязывающего белка. В меньших количествах Рв всасывается в толстом кишечнике при участии механизмов пассивной диффузии. Показано, что после еды в кишечнике всасывается 3% введенного в желудок Рв, а натощак — 60% [13]. После всасывания Рв частично метаболизируется в печени и образует комплексное соединение с желчными кислотами. Внутривенное введение Рв приводит к 40—100-кратному повышению его концентрации в желчи, по сравнению с плазмой крови [16]. Возможно, свинец в комплексе с желчными кислотами подвергается вторичному всасыванию в кишечнике и способствует формированию кишечной колики, так как развитие последней нередко отмечается после погрешностей в диете, приема желчегонных средств, алкоголя.

Важная роль в генезе нарушений моторной функции кишечника и кишечной колики отводится дистрофическим изменениям с признаками демиэлинизации в интрамуральных ганглиях кишечника и солнечном сплетении, вследствие чего нарушается регулирующее действие вегетативной нервной системы на перистальтику кишечника [13, 17].

Неврологические и абдоминальные нарушения наряду с гематологическими сдвигами определяют тяжесть состояния больного, приводят к снижению профессиональной трудоспособности и инвалидизации.

В нашей работе исследована взаимосвязь между неврологическими и абдоминальными нарушениями при хронической свинцовой интоксикации в процессе лечения в зависимости от содержания свинца в биосредах, уровня метаболического эндотоксикоза и циркулирующих иммунных комплексов.

Материал и методы исследований

Обследовано 12 больных с хронической свинцовой интоксикацией с преобладанием неврологических и абдоминальных нарушений в клинической картине. Возраст обследованных лиц — от 26 до 52 лет, стаж работы с воздействием Рв — от 1 года до 16 лет. Профессиональный состав — пайщики радиозавода (4 больных) и рабочие, занятые на производстве и ремонте аккумуляторов (8 больных). Санитарно-гигиенический анализ условий труда больных показал, что ведущим неблагоприятным производственным фактором является загрязненность воздуха рабочей зоны аэрозолями Рв и его соединениями, концентрация которых значительно превышала ПДК, особенно при производстве аккумуляторов. В качестве контрольной группы обследовано 30 практически здоровых лиц, не имеющих профессионального контакта с Рв. Наряду с общеклиническим обследованием всем больным проводили в динамике исследование уровня Рв в крови и моче, а также содержание в моче специфических для воздействия Рв маркеров, позволяющих судить о состоянии порфиринового обмена — копропорфирина и дельтааминолевулиновой кислоты (АЛК). Изучали также морфологический состав крови, функциональное состояние печени и почек, уровень среднемолекулярных пептидов (СМП) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по общепринятым методикам. Одновременно проводили ЭКГ, ЭЭГ, электронейромиографию (ЭМГ), РЭГ, эзофагогастроскопию (ЭФГС), УЗИ органов брюшной полости и по показаниям — колоноскопию. Изменения клинико-лабораторных показателей изучены в процессе комплексной терапии с включением унитиола (5—10 мл 5% раствора по 5—8 внутривенных инъекций на курс лечения), углеродной энтеросорбции (карболонг 20,0 г 3 раза в день в течение 8—10 дней), ноотропов (пирацетам 5,0 мл внутривенно 10 дней), мембраностабилизатора предуктала, антиоксидантных витаминов и седативных средств в обычной дозировке. При кишечной колике назначали инъекции сернокислого атропина, сернокислой магнезии, эуфиллина в обычных дозах. При сочетании кишечной колики с артериальной гипертензией (4 больных) назначались кальций — и бета-блокаторы.

Результаты и их обсуждение

Наиболее характерной жалобой обследованных больных была головная боль, головокружение, а также общая слабость, повышенная утомляемость, плохой сон, снижение апетита. Характер и локализация головных болей не отличались какой — либо типичностью. Болевые ощущения были разнообразны: от острых, жгучих, стреляющих, мучительнных, "разрывающих" голову до тупых, давящих, стягивающих. Чаще головные боли локализовались в височно-лобной области, реже — в теменной и затылочной как с одной, так и с двух сторон. В 4 случаях отмечались постоянные, изнуряющие, периодически усиливающиеся цефалгии, в 8 случаях больные страдали приступообразными головными болями со светлыми промежутками. Приступы головной боли обычно сопровождались ознобом, сердцебиением, тошнотой, иногда рвотой, провоцировались нервно-психическими переживаниями, физическим перенапряжением, перегреванием на солнце, небольшими дозами алкоголя. Приступообразные головные боли нередко иррадиировали в область лица, переносицы, глазницы, верхней челюсти, сопровождались парестезиями в области головы и лица, снижением или обострением обоняния. В 6 из 8 случаев пароксизмы носили симпато-адреналовый характер, в 2 — смешанный. При клинико-лабораторном обследовании у 3 из 12 больных (25%) диагностирована токсическая энцефалопатия с признаками легкой органической недостаточности в виде пирамидных, глазодвигательных и вестибулярных симптомов и электроэнцефалографическими признаками дисфункции срединных структур. В 9 случаях (75%) отмечался астено-вегетативный синдром, преимущественно с симпатико-адреналовыми пароксизмами.

У всех обследованных наблюдалось наличие ипохондрических и демонстративных тенденций в поведении, сочетающихся с тревожно-депрессивным синдромом. В 7 случаях (58,3%) отмечалась вегетативно-сенсорная полиневропатия верхних и нижних конечностей с акрогипергидрозом, акрогипотермией, болями и парестезиями в кистях и стопах, со снижением мышечной силы и выносливости.

Изменения в мышцах и периферических нервах подтверждались электромиографическими исследованиями, выявляющими удлинение дистальной латенции до 4,0—4,5 мс, снижение скорости проведения импульса — до 40—42 м/сек. В 4 случаях наряду с полиневропатическими расстройствами наблюдались нарушения в зоне иннервации тройничного нерва и сирингомиелоподобные (без диссоциации) в виде куртки и по проводниковому типу, что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс клеток спинного мозга и центральных проводников чувствительности.

В сочетании с неврологическими нарушениями у всех обследованных отмечались различные абдоминальные синдромы: на фоне хронического субатрофического гастрита в 4 случаях наблюдался эрозивный гастрит с полными эрозиями, в 3 — эрозивный гастродуоденит, в 2 случаях — токсический гепатит с цитолитическим синдромом, в 4 случаях — хронический спастический колит с рецидивирующей кишечной коликой. У 5 больных наблюдалась умеренно выраженная преимущественно нормохромная анемия с ретикулоцитозом.

Содержание Рв в крови у обследованных больных колебалось в пределах 0,26—0,91 мг/л, составляя в среднем 0,44±0,06 мг/л. Уровень Рв в моче колебался от 0,048 до 0,098 мг/л. Содержание АЛК колебалось от 2,9 до 4,2 мг/г креатинина. Уровень копропорфирина варьировал от 126,0 до 435,6 нмоль/г креатинина, не всегда отражая тяжесть интоксикации. У лиц с более высоким содержанием Рв в крови отмечался более выраженный уровень эндотоксикоза с повышенным содержанием СМП и мелких патогенных ЦИК. Основные биохимические сдвиги представлены в таблице.

В клинических проявлениях сатурнизма наблюдалась тесная взаимосвязь между неврологическими и абдоминальными синдромами. Манифестации болей в эпигастральной области и по ходу кишечника, как правило, предшествовали вегетативные пароксизмы с выраженным цефалгическим синдромом. Приступы кишечной колики часто сопровождались вегетативными кризами, тошнотой, рвотой, повышением уровня Рв в крови и моче, гипертермией, гипервентиляционным синдромом, в отдельных случаях наблюдался "неврогенный мочевой пузырь" с задержкой мочеиспускания или с болезненным мочеиспусканием.

Для иллюстрации приводим наблюдение:

Больной Ю., 26 лет, около года работал на частной нелегальной фирме по производству аккумуляторов в подвальном помещении без вентиляции и средств индивидуальной защиты. Около месяца отмечал общую слабость, головную боль, на фоне которых появились острые коликообразные боли в животе, болезненное и затрудненное мочеиспускание, тошнота, рвота. Больной с подозрением на острый живот был госпитализирован в городскую больницу, где в течение недели продолжались рвота, приступообразные боли в животе, стойкий запор, интенсивная головная боль, головокружение, боли и парестезии в конечностях, за неделю отмечалась потеря веса до 15 кг.Больной с подозрением на свинцовую интоксикацию был переведен в клинику Института экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя. Следует отметить, что его напарник по работе был госпитализирован с психозом в психоневрологический диспансер.

Объективно: общее состояние средней тяжести, больной истощен, кожные покровы бледные с землистым оттенком. В неврологическом статусе — слабость конвергенции, легкий горизонтальный нистагм, неустойчивость в позе Ромберга, тремор пальцев вытянутых рук, сухожильные и периостальные рефлексы вялые, быстро истощаются, мышцы конечностей болезненны, нарушение болевой чувствительности по полиневритическому типу. Живот болезненный по ходу кишечника, при пальпации — активная перистальтика с громким "урчанием". При ЭФГС выявлен хронический гастрит, дуодено-гастральный рефлюкс. УЗИ — умеренные диффузные изменения печени, хронический холецистит, застойный желчный пузырь. ЭМГ — умеренное снижение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам верхних и нижних конечностей. Содержание свинца в крови — 0,408 мг/л, в суточной моче — 0,081 мг/л. Гемоглобин — 110 г/л, ретикулоциты — 2,4%. Копропорфирин в моче — 435,6 нмоль/г креатинина, АЛК — 3,2 мг/г креатинина. Рецидивы кишечной колики сопровождались вегетативными кризами симпато-адреналового характера с ознобом, упорной цефалгией, гипертермией, тошнотой, рвотой, запором, повышением уровней копропорфирина и АЛК в крови. На основании клинико-лабораторного обследования больному установлен диагноз: свинцовая интоксикация, астено-вегетативный синдром ІІ ст., хронический спастический колит, рецидивирующая свинцовая колика, вегетативно-сенсорная полинейропатия верхних и нижних конечностей.

У всех обследованных больных после комплексной терапии отмечалось существенное снижение уровня Рв в крови (таблица). Содержание Рв в моче не уменьшилось, в отдельных случаях его уровень несколько повышался, что, видимо, обусловлено вымыванием металла из депо. В процессе лечения отмечено достоверное снижение показателей порфиринового обмена, однако нормализация уровней АЛК и копропорфирина отмечалась лишь в единичных случаях, что свидетельствует о стойкости изменений при свинцовом токсикозе. Показатели эндотоксикоза достоверно снизились лишь на волне 254 нм, а на волне 280 нм наблюдалась лишь тенденция к нормализации. Изменения уровня ЦИК характеризовались достоверным снижением мелких патогенных иммунных комплексов с нарастанием крупных, обладающих детоксикационными свойствами. После лечения существенно уменьшилась выраженность неврологических и абдоминальных нарушений: значительно меньше стали беспокоить головная боль, головокружение, боли и парестезии в конечностях, в эпигастрии и по ходу кишечника, реже наблюдались вегетативные реакции, исчезли рецидивы кишечной колики.

Таким образом, в клинической картине сатурнизма отмечается тесная взаимноотягощающая связь между неврологическими нарушениями и синдромами поражения пищеварительной системы. Особенно ярко они выражены при развитии свинцовой кишечной колики. Выраженность нейросоматических взаимовлияний зависит от уровня Рв в крови, нарушений порфиринового обмена, метаболического эндотоксикоза и интенсивности формирования патогенных ЦИК. Для коррекции этих нарушений при лечении свинцовой интоксикации наряду с хелатотерапией целесообразно использовать нейропротекторы, мембраностабилизаторы, энтеросорбенты, антиоксидантные и иммуномодуляторные средства.

Литература
1. Трахтенберг И.М. Книга о ядах и отравлениях. Очерки токсикологии. —Киев: Наукова думка, 2000. —366 с.
2. Скальный А.В., Есенин А.В. Мониторинг и оценка риска воздействия свинца на человека и окружающую среду с использованием биосубстратов человека // Токсикол. вестник. —1996. —№6. —С. 16—23.
3. Скальный А.В. Свинец —основной загрязнитель —металл у детей в Российской Федерации. // Сб. докл. Международ. совещания "Влияние свинца и других тяжелых металлов на здоровье детей"., 19—21 сент. 1995, Москва. М., 1995. —С. 65—68.
4. Бабенко Г.А. Свинцевий токсикоз як універсальний патогенний фактор у формуванні хвороб // Мед. газета. —1994. —№7. —С. 33—34.
5. Зайцева Н.В., Тырыкина Т.И., Землянова М.А., Уланова Т.С. Влияние на здоровье населения выбросов свинца автотранспортом // Гигиена и санитария. —1999. —№3. —С. 3—4.
6. Зербино Д.Д., Соломенчук Т.Н., Поспишиль Ю.А. Свинец —этиологический фактор поражения сосудов: основные доказательства // Арх. патологии. —1997. —№1. —С. 9—12.
7. Корбакова А.И., Соркина Н.С., Молодкина Н.Н., Ермоленко А.Е., Веселовская К.А. Свинец и его действия на организм // Мед. труда. —2001. —№5. —С. 29—34.
8. Finkelstein Yoram, Markowitz Morri E, Rosen Yohn F. Low —level leadinduced neurotoxicity in children. An update on central nervous system effects // Brain Res. Rev. —1998. —27, №2. —P. 168—176.
9. Ландриган Филипп. Современные проблемы эпидемиологии и токсикологии профессионального воздействия свинца // Гигиена труда и профзаболевания —1991. —№6. —С. 25—27.
10. Трахтенберг И.М., Короленко Т.К., Утко Н.А. Свинец и окислительный стресс // Совр. пробл. токсикол. —2001. —№4. —С. 50—54.
11. Луговской С.П., Легкоступ Л.А. Механизмы биологического действия свинца на пищеварительную систему // Совр. пробл. токсикол. —2002. —№2. —С. 45—50.
12. Зербино Д.Д., Соломенчук Т.М. Свинець: ураження судинної системи // Україський медичний часопис. —2002. —№2, —С. 79—82.
13. Любченко П.Н. Интоксикационные заболевания органов пищеварения. —Воронеж, 1990. —184 с.
14. Беккельман И., Пфистер Э. Нейротоксические эффекты многолетней экспозиции свинцом. // Мед. труда. —2001, №5. —С. 22—25.
15. Дейнека С.Є. Свинцева інтоксикація в експерименті: моделювання та отримані ефекти // Вест. гигиены и эпидемиологии. —1999. —№2. —С. 25—29.
16. Klassen C.D., Shoeman D.W. Biliari excretion of lead in rats, rabbits and dogs // Toxicil. appl. Pharm. —1978. —V. 29, №3. —P. 434—446.
17. Мамбеева А.А.Поражение желудочно-кишечного тракта при свинцовой интоксикации. —Алма-Ата, 1975. —190 с.
18. Кундиев Ю.И., Стежка В.А., Дмитруха Н.Н. и др. Зависимость изменения иммунных и биохимических механизмов поддержания гомеостаза от материальной кумуляции свинца в организме // Мед. труда. —2001. —№5. —С. 11—17.
19. Mylroil A.A., Collins H, Hill G. Altered activity of erythrocyte superoxide dismutase, and ceruloplasmin in rats ingesting lead acetate // Trace Subst. Environ. Health. 16. Columbia. Miss., 1982. —P. 305—310.
20. Lachant Neil A, Tomoda AKIO, Tanaka Kouchi. Inhibition of the photese phosphate shunt by lead a potential mechanism for hemolysis in lead poisoning // Blood. —1984. —V. 63, N3. —P. 518—524.
21. Луговський С.П. Апоптоз епітелію слизової оболонки тонкої кишки щурів при свинцевій інтоксикації // Совр. пробл. токсикол. —2002. —№3. —С. 50—55.