УДК 616-092-099+616-001

О.В. Бадінов, В.Д. Лук'янчук, д.м.н., Л.В. Савченкова, д.м.н.

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ПАТОГЕНЕЗ ЕНДОТОКСИКОЗУ ПОСТТРАВМАТИЧНОГО ГЕНЕЗУ
(Огляд літератури)

Луганський державний медичний університет

Проблема політравми вже давно є не тільки медичною, але і соціальною проблемою [1—26]. В структурі травматизму мирного часу політравма досягає 12—15% [1]. За даними ВООЗ, серед причин смертності травми займають третє, а серед населення до 40 років — перше місце. Незважаючи на те, що потерпілі з політравмою складають 8—10% усіх, що поступають на стаціонарне лікування, саме на них приходиться до 70% летальних випадків [27, 30, 31]. При цьому смертність від нещасних випадків і травм постійно зростає — в середньому на 1% щорічно [32], що є свідченням недостатньої ефективності лікування таких хворих. Ця проблема може бути вирішена лише шляхом розкриття механізмів формування травматичної хвороби і побудови на цій основі алгоритму фармакотерапії [33].

На протязі 70—80 років ХХ століття вивчались загальні закономірності розвитку реакції організму на травму, особливості перебігу хвороби в посттравматичному періоді. Відомо [34], що викликані травмою порушення функцій життєвоважливих органів і параметрів гомеостазу носять пролонгований характер, мають особливості патогенезу, які не укладаються в рамки традиційних уявлень про травматичний шок.

Всю сукупність патологічних змін і пристосувальних механізмів, що формуються в організмі після травми, стали називати травматичною хворобою [35—38]. На сьогодняшний час встановлено, що при травматичній хворобі реєструється активація вільнорадикальних процесів, які супроводжуються інтенсифікацією процессів перекісного окислення ліпідів (ПОЛ) [36, 103]. Порушення окислювально-відновлювального балансу, в свою чергу, приводять до виникнення токсиніндукованого цитолітичного ефекту, розвітку ендотоксикозу та поліорганної недостатності [39].

Ендотоксикоз є однією з центральних ланок патогенезу травматичної хвороби. Однією із систем організму, що зазнає значних змін при критичних станах різного генезу, є система детоксикації. Порушення функціонування цієї системи приводить до розвитку синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ), який супроводжує захворювання й ускладнення, пов'язані з підвищеним розпадом тканин, посиленням процесів катаболізму, недостатністю функції печінки та нирок. СЕІ виникає при порушенні процесів мікроциркуляції і регуляції агрегатного стану крові і лімфи, газообміну, функції імунореактивної системи та ін. [44—46].

За механізмом розвитку виділяють чотири основні види ендогенної інтоксикації: обмінна, що розвивається внаслідок порушення метаболічних процесів в тканинах, ретенційна, яка є результатом затримки кінцевих чи проміжних продуктів нормального обміну; резорбційна, що формується внаслідок надходження у внутрішнє середовище організму продуктів розпаду тканин, а також інтоксикація при інфекційних процесах, шо обумовлена впливом бактеріальних токсинів [47].

Ступінь ендогенної інтоксикації можна визначити двома підходами: аналітичним та інтегральним [104]. При аналітичному підході оцінюють групу гуморальних маркерів ендогенної інтоксикації: лейкоцитарний індекс інтоксикації, середньомолекулярні олігопептиди, сорбційну здатність еритроцитів, рівні перекисного окислювання ліпідів, глюкози, молочної та піровиноградної кислот, цитокіни, ейкозаноіди, імунні комплекси та інші. До інтегральних маркерів ендогенної інтоксикації відносяться: парамеційний тест, біотестування на мишах із блокованою ретикулоендотеліальною системою, стан свідомості, дослідження центральної гемодинаміки, ЕКГ, ЕЕГ та ін. [47].

Слід зазначити, що ендотоксикоз підсилюється внаслідок аутолізу тканин у результаті хіміопроменевої терапії, ушкоджень під час оперативних втручань, лізису гематом [48]. Супроводжують інтоксикації також порушення дихання, що, як правило, виникають у хворих у критичному стані. Наркотичні речовини, які використовуються під час загальної анестезії та для знеболювання в післяопераційному періоді, крім безпосереднього токсичного впливу, можуть приводити до порушень детоксикуючої функції печінки, знижують фільтраційну функцію нирок, що пригнічує фізіологічні детоксикаційні системи та викликає розвиток вторинної СЕІ [49].

Вважається, що при екстремальних ситуаціях в основі ендотоксикозу та поліорганної недостатності лежать єдині, універсальні механізми [40, 43]. Ключовою ланкою, що запускає процеси розвитку ендотоксикозу, є гіперметаболізм, який виникає у відповідь на системне ушкодження незалежно від етіологічного фактору (інфекція, опіки, радіаційне ушкодження, важка механічна чи комбінована травма).

Сучасні уявлення про молекулярні механізми розвитку ендогенної інтоксикації ґрунтуються на визнанні провідної ролі мембранодеструктивних процесів [55]. Зміни структури та властивостей клітинної мембрани багато у чому обумовлені впливом продуктів ПОЛ, що утворюються при ендотоксикозі з великою швидкістю [56—59].

Як відомо, однією з причин смерті хворих у термінальній стадії є поліорганна недостатність, синдром послідовного прогресуючого відмовлення органів та систем внаслідок травми чи септичного стану [60, 61]. Деякі автори [34] розглядають синдром поліорганної недостатності (СПОН) як клінічно кінцеву стадію системної метаболічної відповіді організму на травму з розвитком ниркової і печінкової дисфункції [40]. Пусковим же фактором у розвитку гіперметаболізму є ендотоксикоз і так звані медіатори ушкодження. Серед останніх виділяють цитокіни, медіаторні і гормональні аміни, ейкозаноїди, кініни, оксид азоту, ензіми, продукти ПОЛ. Сумарні ефекти, що викликають медіатори ушкодження, формують синдром системної запальної відповіді (ССВО чи SIRS) [44].

На нинішній час виділяють три стадії розвитку ССВО — стадію локальної продукції медіаторів у відповідь на травму, яку можна розцінити як захисну реакцію (загоєння ран, захист клітин організму від патогенних мікроорганізмів); стадію викиду малої кількості медіаторів у кровоток для підтримки гомеостазу; і, нарешті, стадію генералізації запальної реакції, при якій регулюючі системи не здатні забезпечити гомеостаз організму. Вищевказані медіатори проявляють деструктивні функції, насамперед у системі ендотеліоцитів. При цьому розвивається моно- і поліорганна недостатність [34].

Ендотоксикоз можна розглядати як ланку, що замикає "порочне коло" при травматичній хворобі. З одного боку, саме ендотоксикоз є причиною порушення функції більшості органів і систем і формування поліорганної недостатності, з іншого боку, саме порушення функції життєвоважливих органів (печінки, нирок, ШКТ, ЦНС, ССС) приводять до пригнічення процесів детоксикації з розвитком явищ ендотоксикозу [15].

Ендотоксикоз, метаболичний та імунний дистрес є складовими частинами СПОН та його найважливійшими проявами [49]. Крім того саме ендотоксикоз є причиною системної запальної відповіді [47, 48, 50—56] і одним з найважливійших факторів, що визначає перебіг та важкість травматичної хвороби [52].

Інтерес клініцистів привертають критичні стани, в основі яких лежать різноманітні причини (травматична хвороба, перитоніт, опіки, інтоксікація та ін.), які незалежно від етіології мають досить схожу клінічну картину із загальними ланками патогенезу, і характеризуються ознаками системної чи органної недостатності [67].

У ряді випадків, незважаючи на достовірну відсутність явних ознак інфекції, відзначається розвиток чи прогресування СПОН. Цей феномен одержав назву "небактеріальний клінічний сепсис" чи "септичний синдром" чи "синдром системної запальної відповіді", а відповідальність за його ініціювання покладена на кишечник, названий "двигуном СПОН" [40, 65, 66].

Одним з перших органів-мішеней, що піддаються ушкодженню, є легені з розвитком респіраторного дистрес синдрому дорослих (РДСВ) [68]. РДСВ має багатофакторний характер патогенезу та багатокомпонентність порушень структури та функцій легень, поліморфну клінічну симптоматику з відсутністю чітких діагностичних критеріїв, які б визначали лікувальну тактику та дозволили прогнозувати результат захворювання [69]. Одною з основних причин РДСВ вважають непряме ушкодження альвеолярної мембрани внаслідок порушень в першу чергу мікроциркуляції [70]. При цьому саме зрушення балансу вазоактивних речовин, що впливають на легеневу мікроциркуляцію, мають першорядне значення. Крім того збільшується концентрація адреналіну та норадреналіну в змішаній венозній крові, що супроводжується підвищенням вмісту серотонінину та гістаміну. Слід зазначити, що норадреналін, який впливає переважно на післякапілярний відділ мікросудин легень, підвищує їхню проникність, а гістамін збільшує проникність ендотелію бронхіальних венул. Адреналін же, як відомо, звужує в більшому ступені прекапілярні легеневі судини, і тому не бере участі у підвищенні проникності легеневих капілярів та в розвитку РДСВ. На тлі змін судинної проникності особливе значення набуває збільшення капілярного гідростатичного тиску, що викликано серотоніном [71].

У розвитку РДСВ велику роль відіграє також активація калікреїнкінінової системи. Відомо, що брадикінін збільшує проникність бронхіальних венул [72]. При гіпоксемії та підвищенні вмісту в крові простагландину Е₂ брадикінін значною мірою сприяє підвищенню проникності мікросудин легень [72]. При цьому відзначається секвестрація тромбоцитів та лейкоцитів з ушкодженням капілярної мембрани та розвитком інтерстиціального набряку [73]. Однак патогенез останнього при РДСВ до кінця не ясний. Існуючі гіпотези вважають його причинами мікроемболії, активацію комплементу, імунологічні реакції та прямий вплив токсинів [74]. Можливо, що саме ушкодження легеневих судин приводить до інтерстиціального набряку та розвитку РДСВ. При цьому блокада комплементу чи синтезу простагландинів сприяють виживанню тварин з РДСВ [75].

Наступні зміни при ендотоксикозі — прогресуючий колапс альвеол, зниження комплайнса та шунтування легеневого кровотока. До ушкодження альвеолярної мембрани приводять і циркулюючі в крові при критичному стані протеолітичні ферменти та ендотоксини. Інтерстиціальний набряк викликає ушкодження легеневого сурфактанта та порушення функції макрофагів, що провокує приєднання інфекції [76]. При РДСВ відзначається також виражене порушення механічних властивостей легень [77].

Одним з компонентів СПОН при критичному стані будь-якої етіології є гостра печінково — ниркова недостатність (ОПНН), що за частотою виникнення займає друге місце після дихальної недостатності [36, 39]. Дослідники вважають [37, 39], що будь-яка шокова ситуація викликає неспецифічну реакцію організму, і у ранній термін аналогічна адаптаційному синдрому. Істотну роль у патогенезі ОПНН відводять порушенням кровообігу в печінці. Відзначено високий рівень кореляції між тяжкістю токсичної гепатопатії та зниженням печінкового кровотоку. Про роль гіпоксії в патогенезі ОПНН свідчить зниження рО2 у воротній вені, а також пряма кореляція між регіонарною гіпоксією печінки та зниженням печінкового кровотоку [37, 39]. Разом з тим не встановлені істотні зміни об'ємного артеріального кровотоку в печінці, що, ймовірно, обумовлено централізацією кровообігу в критичних умовах.

У печінці при критичному стані внаслідок травматичного стану виникають ознаки гідропічної та жирової дистрофії, порушення білкового обміну [18, 79]. При цьому пригнічення функціонування системи детоксикації організму швидко приводить до виражених порушень процесів дезамінування, переамінування, зниженню активності та вмісту основних компонентів монооксигеназної системи гепатоцитів [80]. Встановлено виражене зниження активності анілінгідроксилази й амідопірин-М-метілази, а також вмісту в печінці мікросомальних білків, у тому числі цитохромів Р-450 та b₅, що свідчить про формування так званого цитолітичного синдрому та розвиток "traumatic hepatosis" [81].

Гиперферментемію в умовах травматичного ушкодження прийнято розцінювати як неспецифічну реакцію організму на вплив компресійного фактору надмірної інтенсивності [52] з порушенням проникності біомембран та ішемізації клітин. Підвищення рівня креатинкінази, лактатдегідрогенази, АЛТ, АСТ, гаммаглутамілтранспептідази спостерігається на тлі збільшення вмісту загального білірубіна, сечовини, креатиніна, ліпідів [82, 95]. В міру залучення в процес паренхіми печінки відзначається зниження активності аденозиндезамінази [45, 46] та лужної фосфатази [48], що може свідчити про розвиток гострої печінкової недостатності.

У потерпілих з політравмою пригнічення функції печінки може зберігатися протягом багатьох місяців та навіть років після травми. При цьому в макрофагах печінки виявляються деструктивно-дегенеративні зміни, що сприяють розвитку токсемії, пригнічують функцію імунної системи та процесів регенерації [72].

Порушення функції нирок, як прояв СПОН при травматичному ушкодженні, відбувається в результаті виділення ендотоксинів та проявляється різними видами дистрофічно-некротичних змін епітелію нефрону [78, 83, 84].

При травматичному ушкодженні [72] має місце зниження рівня тихорєцького глікогену, що розцінюється як ефект симпато-адреналовой стрес-реакції. Надалі ж за принципом зворотного зв'язку поступово знижується рівень АКТГ, а рівень кортизола — підвищується [53]. Одночасно відбувається стимуляція ренін-ангіотензин-альдостеронової системи внаслідок зниження артеріального тиску, активації симпатичної нервової системи та зниження об'єму циркулюючої крові [24, 55, 56, 58, 76, 77, 85]. Ці уявлення покладені в основу гіпотези, відповідно до якої судинозвужувальна дія компонентів зазначеної системи у початкових фазах ОНН при травматичному шоку регулюється посиленим синтезом простагландинів у нирках, що приводить до спазму прегломерулярних артеріол, перерозподілу кровотоку і зменшенню клубочковой фільтрації з формуванням вираженого ендотоксикозу, підтвердженого за допомогою парамеційного тесту та визначення рівня середніх молекул, надлишкові кількості яких прийнято вважати неспецифічним маркером ендогенної інтоксикації [15, 19, 22, 57, 92, 98, 99].

Давно відомо, що кишечник є потенційним джерелом токсичного впливу завдяки кишковим бактеріям та їхнім токсинам [91]. Про те, що ендотоксини кишкового походження відіграють важливу роль у патогенезі експериментального необоротного шоку, було відомо ще у 60-х роках ХХ століття, але тільки в 80-х роках були отримані переконливі дані про здатність бактерій та продуктів їхньої життєдіяльності переходити в екстремальних умовах з кишечнику в судинне русло, що одержало назву "бактеріальна транслокація". Цей феномен неможливий у здорових людей завдяки кислотності шлунка, моториці кишечнику, у меншій мері солям жовчних кислот, імуноглобулінам (Ig), ентероцитам з ацидофільною зернистістю [90].

Довгі роки зміни з боку слизової оболонки верхніх відділів травного тракту при травматичному ендотоксикозі розглядалися як посмертні, але, особливо у останні 20 років, до даної проблеми став виявлятися підвищений інтерес. Незважаючи на численні дослідження проблема лікування стресових виразок та кровотеч при масивних травмах, опіках, шоку, нирковій недостатності, РДСВ і сепсисі залишається надзвичайно складною [78].

Відомо, що рН шлункового вмісту та пепсин відіграють важливу роль у патогенезі стресових, у тому числі і травматичного генеза, ерозий та виразок [92]. Крім цього суттєве значення приділяється також гіпоксії та енергетичному дефіциту слизової оболонки, зміні її рН, впливу гистамину та рефлюксу жовчі. Серед наслідків ішемії слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ШКТ) відзначають підвищення інтрамуральної рН, порушення кислотно — основного балансу слизової оболонки з ушкодженням слизуватого бар'єру [92].

Існує думка, що простагландини, які представлені у слизовій оболонці шлунка у великій концентрації, відіграють захисну роль на початку ульцерації у критичних хворих. Антацидні властивості простагландинів зв'язують із впливом на жовчні кислоти, стимуляцією секреції НСО₃⁺ та збільшенням продукції слизу. Ряд авторів вважає, що захисна дія простагландинів полягає в стимуляції транспорту іонів Сl^- [91, 93].

Численними дослідженнями [6, 90, 94, 95], доведено, що саме міокардіальна недостатність (токсична міокардіопатія) має істотне значення в патогенезі СПОН. Вона визначається як нездатність серця підтримати адекватний ударний та хвилинний об'єм для задоволення збільшених метаболічних потреб, насамперед у міокарді, в умовах ендотоксикозу та поліорганної недостатності.

Порушення гемодинаміки є однією з найбільш важливих клінічних маніфестацій критичного стану у фазі поліорганної недостатності. Відомо, що порушення водно-електролітного балансу при травматичній хворобі — одна з причин розвитку серцево-судинної недостатності (ССН) [96]. Тому у патогенезі травматичного токсикозу формуванню гиперкаліємії придается велике значення [6, 54, 90, 94, 95]. Токсичність іонів К⁺ перевищує таку в порівнянні з іншими речовинами, що містяться у м'язовій тканині. Так, показана чітка залежність між вмістом у плазмі іонів Nа⁺, К⁺ та Са²⁺ і змінами ЕКГ у хворих з політравмою. Це, імовірно, обумовлено недостатньою потужністю натрій-калієвого насосу в результаті порушення функціонування Nа⁺, К⁺-АТФ-ази й активації Na+, Ca2+-білка, що приводить до надлишкового нагромадження калію та кальцію в міокарді [94]. Збільшення концентрації кальцію пред'являє підвищені вимоги до кальцієвого насосу саркоплазматичного ретикулуму. Обмежена ж потужність цього насосу стає причиною незавершеності діастоли і як наслідок ССН [96].

Необхідно брати до уваги вплив на скорочувальну здатність міокарду при травматичній хворобі явищ ендотоксикозу, викликаного як розпадом білків у зоні компресії тканин, так і порушенням функції нирок [63], що позначається на кровопостачанні міокарда, а отже і його скорочувальній здатності [95]. Адекватна оцінка цих змін є особливо важливою, оскільки є основою для судження не тільки про тяжкість та прогноз патологічного процесу, але також багато в чому визначає обсяг лікувальних заходів [93, 97].

Одним з найважчих змін у системі згортання крові при більшості критичних станів, у тому числі при травматичній хворобі, є синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром). В його основі лежить утворення тромбоцитарно-фібринових згустків, в результаті чого виникають ішемічні, геморагічні та некротичні зміни в життєвоважливих органах, що багато в чому і визначає розвиток СПОН [98]. Доведено, що активація системи згортання крові при травматичному ушкодженні відбувається внаслідок всмоктування в кров продуктів клітинного розпаду та метаболізму з ушкоджених тканин та згущення крові через перерозподіл рідини в міжклітинний простір [6, 50]. При цьому відбувається виснаження факторів протизгортаючої та фібринолітичної систем крові, що приводить до формування порочного кола внутрішньосудинної коагуляції та порушенню лізису тромбів [89]. Наслідком цього є пригнічення функцій добре васкуляризованих життєвоважливих органів — нирок, печінки, головного мозку, формування ішемічної гіпоксії тканин та органів з наступним розвитком розповсюджених дистрофічних та некробіотичних змін в них, як прояв ендотоксикозу та вторинної поліорганної недостатності [18, 99—101]. Перша стадія ДВЗ-синдрому (фаза гіперкоагуляції) пов'язана з появою в крові тромбопластину. Друга фаза ДВЗ-синдрому (коагулопатія споживання) характеризується зменшенням вмісту компонентів згортання крові за рахунок їх "витрати" на утворення множинних тромбів та підвищення фібринолітичної активності, що клінічно виявляється крововиливами різної локалізації. Третя фаза (фібриноліз), починаючись як активна захисна реакція, у підсумку формує як патологічний процес, що характеризується особливо важкими проявами геморрагій. Четверта фаза (реконвалісценції) можлива лише при успішному лікуванні СПОН [86, 87, 99, 102].

Комплекс структурно-функціональних порушень більшості органів та систем, індукованих токсичним агентом, імунологічні, біохімічні та судинні розлади приводять також до порушення проникності гемато-енцефалічного бар'єру та викликають дифузні й місцеві зміни центральної нервової системи. Психоневрологічні розлади, що мають місце при травматичній хворобі, протікають довгостроково та важко. Вони мають назву токсична енцефалопатія чи полінейропатія, що є неодмінним компонентом СПОН [26]. При розвитку печінкової недостатності і її прогресуванні розвивається особлива клінічна симптоматика, що характеризується як гепатоцеребральна недостатність [39, 90].

Розлади в організмі, що виявляються при токсичній енцефалопатії, обумовлені головним чином токсичним та гипоксичним набряком головного мозку з гемодинамічними та ліквородинамічними змінами. В механізмі порушень мікроциркуляції при ішемії мозку мають значення набряк ендотелію судин, зміни реології крові, утворення конгломератів еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів, що дозволяє говорити про роль ДВЗ-синдрому в патогенезі психоневрологічних розладів при ендотоксикозі [99].

Виникнення токсичної енцефалопатії обумовлено не тільки прямим впливом токсинів, але є і наслідком гіпоксії, РДСВ [72], гіпергідратації (токсична нефропатія), порушень системи гемокоагуляції (ДВЗ-синдром), токсичної гепатопатії, а також порушень центральної та органної гемодинаміки [39].

Таким чином, аналіз даних літератури свідчить, що в розвитку ендотоксикозу різного, в тому числі посттравматичного генезу, мають місце прямий вплив токсинів з ушкоджених тканин та порушення функції детоксикуючої системи організму, що одночасно є і причиною і наслідком синдрому поліорганної недостатності при травматичній хворобі.

Література
1. Чернов А.П., Рынденко С.В., Феськов А.Э. Вопросы клинико-нозологической структуры сочетанных повреждений // Проблеми військової охорони здоров'я. —Київ: Янтар, 2002. —С. 105—111.
2. Денисенко В.Н., Бурлика В.В., Король С.А., Бондаренко В.В. Оценка тяжести и прогноз травматического шока у пострадавших с сочетанной травмой // Там же. —С. 8—15.
3. Корж М.О., Талькут В.О., Егупенко В.В. Стратегічні напрямки профілактики дорожньо-транспортного травматизму в Україні // Там же. —С. 53—57.
4. Корчиков Д.Г., Чемирис А.И., Кудлевский А.В., и др. Еще раз о терминологии и классификации множественных и сочетанных повреждений // Там же. —С. 58—64.
5. Ніколаєва Н.Г. Політравма та травматична хвороба з погляду дитячого травматолога // Там же. —С. 73—79.
6. Рощін Г.Г., Новіков Ф.М., Барамія Н.М., та ін. Розлади у хворих з політравмою викликані вжиттям психоактивних речовин // Там же. —С. 80—86.
7. Слисарь В.И. Оценка тяжести состяния ребенка с политравмой // Там же. —С. 86—92.
8. Феськов А.Э, Никонов В.В. Практическое значение прогнозирования при политравме // Там же. —С. 93—98.
9. Хвысюк Н.И., Рынденко В.Г., Бойко В.В., Зайцев А.Е. Некоторые аспекты оказания помощи пострадавшим с множественными и сочетанными повреждениями // Там же. —С. 99—104.
10. Ярославская С.Н. Актуальные проблемы политравмы у детей // Там же. —С. 111—115.
11. Бендерук А.С., Хайловский Е.В., Малыш И.Р. Опыт организации центра экстремальной медицины в промышленном регионе // Там же. —С. 123—128.
12. Брусніцина М.О. Медична допомога ураженим на пожежах на догоспитальному етапі // Там же. —С. 129—133.
13. Гур'єв С.О. Барамія Н.М., Заруцький Я.Л. та ін. Полісистемні та поліорганні пошкодження як проблемне питання медицини // Там же. —С. 150—164.
14. Десетерик В.И. Дунай О.Г., Губарик В.П., Михно С.П., Шаповалюк В.В. Проблемы оказания этапной медицинской помощи при политравме в условиях криворожского региона // Там же. —С. 164—169.
15. Костиков Ю.П., Феськов А.Э., Гильборг Г.Н. Анализ летальности в отделении политравмы многопрофильной больницы // Там же. —С. 170—175.
16. Логай І.М., Красновид Т.А. Про стан надання в Україні невідкладної медичної спеціалізованої допомоги при пошкодженнях ока // Там же. —С. 175—181.
17. Матійко А.С. Організаційні питання екстремальної медицини та строки оперативних втручань при поєднаній травмі // Там же. —С. 181—188.
18. Павліжян Ю.І. Проблемні аспекти політравми в агропромисловому регіоні // Там же. —С. 188—195.
19. Поляченко Н.М., Рожін Г.Г., Мазуренко О.В. та ін. Про систему надання невідкладної медичної допомоги постраджалим з травмою —підсумки досліджень // Там же. —С. 199—206.
20. Шалимов А.А., Гайко Г.В., Рощин Г.Г. та ін. Концептуальные аспекты оказания неотложной помощи пострадавшим с травмой // Клінічна хірургія. —1998. —№7. —С. 44—55.
21. Avery, Nathens, Gregoty et al. Maier Effectiveness of State Trauma Systems: a National tvolnation // American Association for the surgery of trouma. —1999. —№3 —Р. 150.
22. Aghafabian, Zsppincoff. Emergency Medicine: the cove curriculum. // Raven Publishers. —1998. —№6. —Р. 1490.
23. Obertack U., Neudeck F., Wihs H., Schmit-Neuerdurg K. Еmergency care and treatmtnt costs of polytrauma patients // Langenbecks Arch Chir Jupp Kongress. —1996. —№113. —P. 641—645.
24. Trankey D. Initial treatment of patsents with extensive trauma. // N Engl. J. Med. —1991. —№324. —P. 1259—1263.
25. Wick M., Ekkirnkamp A., Muhr G. The epidemiology of multiple trauma // Chirurg. —1997. —№11 —P. 8—10.
26. Усенко Л.В., Панченко Г.В., Куликов С.Б. Опыт организации и тактики оказания экстренной специализированной помощи пострадавшим с тяжелой политравмой // Проблеми військової охорони здоров'я. —Київ: Янтар, —2002. —С. 207—211.
27. Климовицкий В.Г., Шпаченко Н.Н., Пастернак В.Н. и др. Современные тенденции травматизма в угольной промышленности и оказание экстренной помощи пострадавшим с шахтной травмой // Клінічна хірургія. —1998. —№7. —С. 43—52.
28. Зборомирский В.В., Малиновский Ю.Ф., Полищук Н.Е. и др. Организационные принципы оказания медицинской помощи пострадавшим с политравмой // Сборник научных трудов ХГКБСНП. —Харьков: Основа, 2000. —Вып. 3. —С. 35—40.
29. Михайлик Ю.Г., Красовский О.Ю. Особенности интенсивной терапии пострадавших с политравмой на догоспитальном этапе. // Сборник научных трудов ХГКБСНП. —Харьков: Основа, 2000. —Вып. 4. —С. 193—197.
30. Гринев М.В., Фролов Г.М. Хирургическая тактика при шокогенных множественных и сочетаных травмах опорно-двигательного аппарата // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. —1994. —№4. С. 4—8.
31. Рынденко В.Г., Зайцев А.Е., Бойко В.В. и др. Состояние оказания помощи пострадавшим с политравмой // Сборник научных трудов ХГКБСНП. —Харьков: Основа, 2000. —Вып. 3. —С. 40—43.
32. Гайко П.В. Стан ортопедо-травматологічної служби і перспективи її розвитку в Україні // ХІІ з'їзд травматологів-ортопедів України: Матеріали з'їзду. —Київ, 1996. —С. 1—2.
33. Корж М.О, Танькут В.О., Філіпенко В.А. и др. Медичні проблеми автодорожнього травматизму // Сборник научных трудов ХГКБСНП. —Харьков: Основа, 2001. —Вып. 4. —С. 23—26.
34. Калинкин О.Г., Калинкин А.О. К патогенезу травматической болезни // Проблеми військової охорони здоров'я. —Київ: Янтар, 2002. —С. 34—43.
35. Флорикян А.К. Травматическая болезнь. // Международный медицинский журнал. —1999. —Т. 5, №1. —С. 106—109.
36. Шейко В.Д. Перебіг травматичної хвороби при політравмі // Клінічна хірургія. —1998. —№9. —С. 70—73.
37. Шейко В.Д. Принципи лікування травматичної хвороби при політравмі // Клінічна хірургія. —1998. —№11. —С. 44—47.
38. Золотухін С.Е. Травматична хвороба у шахтарів глибоких вугільних шахт Донбасу // Клінічна хірургія. —1998. —№10. —С. 33—36.
39. Дерябин И.И., Насонкин О.С. Травматическая болезнь. —Л., Медицина, 1987. —304 с.
40. Лейдерман И.Н., Руднов В.А., Клейн А.В., Николаева Э.К. Синдром гиперметаболизма —универсальное звено патогенеза критических состояний // Вестник интенсивной терапии. —1997. —№3. —С. 17—23.
41. Шапо В.П., Нестеренко А.Н., Гюльмамедов Ф.И., Гюльмамедов П.Ф. Сепсис и синдром системного воспалительного ответа (обзор литературы) // Анест. и реанимация. —1998. —№4. —С. 60—64.
42. Barton R., Cerra F. The hypermetabolizm multiple organ failure sendrome // Chest. —1989. —№5. —Р. 115—116.
43. Barton R. Nutrition Support in critical illness // NCP. —1994. —№9. —Р. 127—139.
44. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы // Вестник интенсивной терапии. —1999. —№3. —С. 19—20.
45. Bone R.S. SIRS and CARS // Crit. Care. Med. —1996. —№7. —Р. 115—118.
46. Барабанли Ш.Р., Коган М.М., Яременко А.В. та ін. Застосування фраксипарину в комплексній терапіїї ендогенної інтоксикації в післяопераційному періоді у хворих на рак легень // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. —2001. —№2 (Д). —С. 59—60.
47. Дритак В.І., Домбрович М.І., Загорська Н.О., Корицький Г.І. Ендотоксикоз у клінічній онкології. —Тернопіль: Укрмедкнига, 1999. —125 с.
48. Костенко В.С. Возможности плазмафереза в комплексной терапии синдрома эндогенной интоксикации. Новый отечественный аппарат для проточного, фильтрационного плазмафереза АПФ-1 "Гемофер" // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. —2001. —№2 (Д). —С. 57—59.
49. Шапо В.П., Несторенко А.Н., Джоджуа Т.В. Эндогенная интоксикация и синдром системного воспалительного ответа при критических состояниях // Біль, знеболювання і інтесівна терапія. —2000. —№1 (Д). —С. 75—77.
50. Шапо В.П., Гюльмамедов Ф.И., Несторенко А.Н., др. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS —синдрома системного воспалительного ответа // Анестезиология, реаниматология. —1997. —№6. —С. 48—53.
51. Власов А.П., Тарасова Т.В., Судакова Г.Ю. и др. О влиянии антиоксидантов на выраженность эндотоксикоза при экспериментальном перитоните // Экспериментальная и клиническая фармакология. —2000. —Т. 63, №6. —С. 58—61.
52. Коробков А.А. Комплексообразующие свойства сывороточных белков при синдроме длительного раздавливания и их модификация пентоксифиллином // Буковинський медичний вісник. —2001. —№1. —С. 170—173.
53. Методичні рекомендації по вивченню зв'язування лікарських засобів з білками сироватки крові / О.І. Луйк, В.Д. Лук'янчук, Д.В. Кравець, О.А. Коробков. —Київ-Луганськ: ІБОНХ, ЛДМУ, 1999. —70 с.
54. Мищенко Е.М., Коробков А.А. Теоретическое обоснование комбинированной фармакотерапии синдрома длительного раздавливания // Тези доповідей IV міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. —Тернопіль, 2001. —С. 159.
55. Основы патогенеза и подходы к фармакотерапии синдрома длительного раздавливания: Методические рекомендации / В.Д. Лукьянчук, Е.М. Мищенко, А.А. Коробков, Д.М. Болгов. —Луганск, 2001. —26 с.
56. Болгов Д.М., Савченкова Л.В., Лук'янчук В.Д. Патогенетичні основи формування синдрому тривалого роздавлювання // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. —2001. —Т. 2, №1. —С. 89—97.
57. Міщенко К.М., Болгов Д.М., Коробков О.А. Сучасні уявлення про патогенез гострої ниркової недостатності при краш-синдромі // Тези доповідей VIII конгресу Світової Федерації Українських лікарських товариств. —Львів-Трускавець, 2000. —С. 395.
58. Болгов Д.М. Фармакокорекція рівня міоглобіну в умовах тривалої компресійної травми // Збірник тез І Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю "Політравма —сучасна концепція надання медичної допомоги". —Київ, 2002. —С. 141.
59. Чайко Г.В. Стан ортопедо-травматологічної служби та перспективи її розвитку в Україні // XII з'їзд травматологів-ортопедів України: Матеріали з'їзду. —Київ, 1996. —С. 1—2.
60. Шейко В.Д. Перебіг травматичної хвороби при політравмі // Клінічна хірургія. —1998. —№9—10. —С. 70—73.
61. Renz B.M., Feleciano D.V. Unnecessary laparotomies for trauma: a prospective study of mobidity // J. Trauma. —1995. —№38. —P. 271—278.
62. Ерохин И.А. Тяжелая сочетанная травма как форма экстремального состояния организма человека / Актуальные проблемы множественных сочетанных травм. —Санкт-Петербург, —1992. —С. 8—10.
63. Нечаев Э.В., Ерохин И.А. Хирургия войны и хирургия катастроф. Общие проблемы и пути их решения / Актуальные проблемы военно-полевой хирургии и хирургии катастроф. —Санкт-Петербург, 1994. —С. 7—19.
64. Сингалевский А.Б., Малых И.Ю. Летальность при различных видах тяжелой сочетанной травмы. Всеросийская научная конференция. —Санкт-Петербург, 2001. —С. 106—107.
65. Денисенко В.Н., Бурлука В.В., Заруцкий Я.Н. и др. Клинико-патофизиологическое обоснование феномена взаимного отягощения у пострадавших при сочетанной закрытой травме // Проблеми військової охорони здоров'я. —Київ: "Янтар", 2002. —С. 15—2.
66. Mytlen M.G., Lebb A..R. The rob of gatmucosal pypoprfusion in the pathogenesis of post operative organdysfuncfion // Intensive Cove Medicine. —1994. —№20. —Р. 203—209.
67. Cramp I.M., Duncan D.A. Wears R. Analysis of multiple organ sytem failure in trauma and nontrauma patient // Amer. Surg. —1988. —№12. —P. 72—78.
68. Pape B.C., Remmers D., Regel G., Tschorne H. The inflnense of injury pattern and injury severity on posttraumatic pulmonary complications after in tramedulary stabilization of long-bone fractures // Orthopade. —1995. —№2. —P. 164—172.
69. Курапов Е.П., Ворлих М.И. Тактика лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. —1999. —№2(Д). —С. 35—38.
70. Кравчук Р.Я., Лучко А.С. Респіраторний дистрес —синдром дорослих у практиці інтенсивної терапії // Львівський медичний часопис. —1996. —№2. —С. 20—24.
71. Курапов Е.П., Хрипаченко И.А., Вороник М.И. Протеолитические ферменты и пути их введения в комплексное лечение респираторного дистресс-синдрома // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. —1998. —№1. —С. 37—41.
72. Рябов Г.А., дорохов С.И., Мещеряков Г.А., Скобелев Е.И. Принципы оптимизации инфузионной терапии критических сосстояний // Анестезиология и реаниматология. —1991. —№6. —С. 3—7.
73. Schuster D.P. Kollef M.N. A cute respiratory distress syndrome // Dis Mon. —1996. —№5. —Р. 27—33.
74. Ushida M., Okajima K., Muracama K. et al. Effect of human urinary thrombomobulin on endotoxin —induced intravascular coagulation and pulmonary vascular injury in rats // Am. J. Hematol. —1997. —№2. —Р. 118—123.
75. Саушев И.В., Чистяков С.И. Острые нарушения баланса жидкостных секторов малого круга кровообращения в раннем постшоковом периоде // Шестой Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. —Москва, 1996. —224 с.
76. Daurinas E.E., Tsidemiadon Z.B., Pitaridis M.T. et al. The regional production of citocines and lactate in sepsis —retated multiple organ failure // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —1997. —№1. —Р. 53—59.
77. Багдатьев В.Е., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Респиратоный дистресс — синдром у взрослых / Вестник интенсивной терапии. —1997. —№3. —С. 7—13.
78. Meakins I.,Marshall I. The gastrointestinal tract:the "motor" of MOF. //Arc. Iurg. —1996. —V. 121. —Р. 197—201.
79. Ivanov D.E., Puchin'ian D.M. Ziver functional disorbers in traumatic stress // Usp. Fiziol. Nauk. —1998. —№1. —Р. 58—71.
80. Брюсов П.Г., Назаренко Г.И., Житин В.Н. Прогнозирование в медицине катастроф. —Томск: изд-во Томского университета, 1995. —240 с.
81. Marshall I.S., Cook D.I., Christou N.V., Bernard G.D., Sprung C.Z., Sibbald W.I. Multiple Organ Disfunction Score: A reliable descriptor of a complex clinical oufcome. // Crit. Care Med. —1995. —V. 23, №10. —P. 1638—1652.
82. Trenkler S. Normonization of procedures, standarts, gniolelines in anasthesiology and intesive care medicine —on what level? // Anasthesiologie, Intensivmedezin, Nofallmedezin, Schemsherapie. —1998. —V. 33, №3. —287 р.
83. Тихонов В.С., Казаков И.В., Кравцов В.Н. и др. Аминокислоты и общий блок плазмы. Выделения и катаболизм их при гемофильтрации у больных с острой почечной недостаточностью // Тер. архив. —1993. —№11. —С. 67—70.
84. Рябов С.И., Наточин Ю.В. Функциональная нефрология. —С. Пб: Лань, —1997. —304 с.
85. Келина Н.Ю., Шикунова Л.Г., Василькова В.Г. и др. К вопросу о параметрической оценке развития интоксикационного синдрома у больных с деструктивно-воспалительными заболеваниями органов брюшной полости в раннем послеоперационном периоде // Материалы I съезда анестезиологов и реаниматологов Юга Росии. —Ростов-на-Дону, 2001. —328 с.
86. Чурляев Ю.А., Лычев В.Г., Епифанцева Н.Н. и др. Тромбоцитарный гемостаз у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Анестезиология и реаниматология. —1996. —№5. —С. 14—17.
87. Beuth N., Kotchi M., Kosprzak N.A. et al. Tissue plasminogen activotor (T-PA)and tissue plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in patients after head iniuri. // Nevrologia I Nevrochirurgia Polska. —1996. —№ 30(3). —Р. 427—434.
88. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести стостояния больных и полиорганной дисфункции //Анестезиология и реаниматология. —2000. —№3. —С. 29—33.
89. Налапко Ю.И. Использование оценочных систем в определении тяжести травмы — первый шаг к стандарту интенсивной терапии (обзор) // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. —1999. —№2 (Д). —С. 16—26.
90. Лашина И.М., Жукова Л.Д., Жигайло А.А. и др. О профилактике транслокации флоры при ожоговой травме // Материалы Третьей межобластной научно-практической конференции анестезиологов. —Луганск, 1999. —С. 112.
91. Zamberts S.W., Bruining H.A., Iong F.H. Corticosteroid therapu in severe illness // New Engl Imede. —1997. —V. 337, №18. —P. 1285—1292.
92. Каньшина Н.Ф., Даровский Б.Д., Чижиков О.П. Клинико-анатомические проявления поражения кишечника при шоке // Архив патологии. —1991. —Т. 53, №2. —С. 76—79.
93. Rothwell P.M., Zawler P.G. Prediction of outcome in intensive care patients using endocrine parameters // Crit Care Med. —1995. —V. 23, №2. —P. 78—83.
94. Замятин П.Н., Шапкин В.Е., Шевчук В.А. и др. Особенности интенсивной терапии гемодинамических и реологических нарушений при проникающих ранениях сердца // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. —2000. —№ 1(Д). —С. 185—186.
95. Семендяй М.И. Особенности противошоковых мероприятий и инфузионной терапии при огнестрельных проникающих ранениях груди // Там же. —С. 210—211.
96. Калинкин О.Г., Курапов Е.П., Калинкин А.О. Интенсивная терапия, энергетическое и пластическое обеспечение у больных с политравмой // Там же. —С. 173—174.
97. Климовицкий В.Г., Каоинкин О.Г., Гридасова Е.И. Пути повышения эффективности лечения больных с тяжелой механической травмой // Матеріали ХІІІ з'їзду травматологів-ортопедів України. —Донецьк, 2001. —С. 15—18.
98. Takanashi Y., Shinonaga V., Koh E. et al. Coagulation disorgers as earli predictor of brain iniuri. No to shinkei // Brain I Newe. —1998. —V. 48, №11. —Р. 1009-1013. 99. Гаджиев М.-Р.Г. ДВС. Синдром при тяжелой травме черепа и головного мозга // Вопросы нейрохирургии. —1991. —№3. —С. 8—10.
100. Bone R.C. A personal experience with SIRS and MODS // Crit. Care. Med. —1996. —V. 24, №8. —Р. 1417—1418.
101. Черний В.И. Принципы диагностики и лечения энцефалопатий, обусловленных критическими состояниями // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. —2000. —№ 1(Д). —С. 416—418.
102. Гурляев Ю.А., Лычев В.Г., Павленко А.А. и др. О возможных механизмах нарушения фибринолиза у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Анестезиология и реаниматология. —1996. —№1. —С. 37—39.
103. Коробков О.А., Лук'янчук В.Д., Міщенко К.М. Вплив пентоксифіліну на динаміку ферментативної активності сироватки крові шурів у раньому посткомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання // Український журнал екстремальної медицини. -2001. —№3. —С. 74—78.
104. Савченкова Л.В., Болгов Д.М., Коробков О.А. Обґрунтування шляхів фармакокорекції шахтної травми // Проблеми військової охорони здоров'я. —Київ: Янтар, 2002. —С. 441—443.