РАЗРАБОТКА ДОЗОВОГО РЕЖИМА ГЕРМАНИЙОРГАНИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ МИГУ-2 НА МОДЕЛИ ОСТРОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДНОК-ИНТОКСИКАЦИИ

Луганский государственный медицинский университет

Динитрофенольные соединения широко используются в промышленности и сельском хозяйстве. Особое внимание среди них заслуживает динитроортокрезол (ДНОК), который, в основном, применяется в качестве пестицидного препарата универсального типа действия [1, 2] и отличается наибольшей опасностью среди нитрофенолов.

Вследствие нарушений технологических процессов на производстве, а также несоблюдения правил работы с токсичными веществами, возникают случаи острых, в том числе и со смертельным исходом, ДНОК-интоксикаций [2].

В настоящее время лечение и предупреждение отравлений ДНОК сводится к общепринятым мерам интенсивной детоксикации организма, а также профилактическому введению лекарственных препаратов, направленных на снижение процессов абсорбции, увеличение элиминации ДНОК и активации ферментов монооксигеназной гидроксилирующей системы печени, в частности цитохрома Р-450 [2]. Однако, вследствие своей неспецифичности, вышеуказанные мероприятия профилактики и лечения ДНОК-интоксикаций не оказывают желаемого лечебно-профилактического эффекта.

Результаты проведенных нами ранее скрининговых исследований позволили установить, что наибольшую лечебно-профилактическую активность на модели острой пероральной (ЛД₅₀) ДНОК-интоксикации проявляет координационное германийорганическое соединение МИГУ-2, при этом индекс его терапевтической эффективности (ИТЭ) составляет 1,69, что и явилось обоснованием его дальнейшего изучения.

В связи с этим целью настоящего исследования была разработка оптимального дозового режима МИГУ-2 на модели острой пероральной ДНОК-интоксикации.

Материалы и методы исследования

Опыты проведены на крысах линии Вистар обоего пола массой 160—190 г. ДНОК вводили перорально в виде 1% водного раствора натриевой соли. МИГУ-2 вводили внутрибрюшинно в виде 1% водной суспензии в дозах [0; 100; 200] мг/кг за [90; 60; 30] мин до начала острой ДНОК-интоксикации и через 5 мин после поступления яда в организм в дозах [0; 100; 200] мг/кг. С целью облегчения математических расчетов, а также снижения степени искажения влияния того или иного фактора на математическую модель, вводимые дозы и время их введения выражали в условных единицах [3], т.е. — 1 соответствовало дозе 0 мг/кг, 0 — 100 мг/кг, +1 — 200 мг/кг, что касается времени введения, — 1 — соответствовало введению МИГУ-2 за 90 мин до поступления яда в организм; 0 — за 60 мин, а +1 — за 30 мин.

Полученные в эксперименте данные обрабатывали математически с помощью специально разработанной нами компьютерной программы. В качестве показателя эффективности изучаемого германийорганического соединения использовали такой интегральный показатель, как выживаемость животных (%).

Результаты и их обсуждение

В результате проведенных исследований нами получены данные о выживаемости животных при введении различных доз МИГУ-2 в различное время (табл. 1).

С целью удобства дальнейшего математического анализа они разделены в соответствии с временем профилактического введения на 3 группы. В первую группу вошли показатели выживаемости крыс при введении МИГУ-2 за 90 мин до поступлении яда в организм, во вторую — за 60 мин, в третью — за 30 мин.

Таким образом, трехфакторный эксперимент нами был сведен к системе трех двухфакторных [3].

В дальнейшем, на основании полученных в опыте данных, нами были рассчитаны функции зависимости выживаемости от вводимых доз МИГУ-2.

Расчет коэффициентов полинома зависимости выживаемости животных от доз и экспозиции введения МИГУ-2 имеет вид:

E(d₁,d²)=a⁰+a₁d₁+a₂d₂+a₁₁d₁₂+a₂₂d₂₂+a₁₂d₁d₂,

где d₁ — время введения препарата, d₂ — доза, а₁, а₂, а₁₁, а₁₂, а₂₂ — коэффициенты.

Анализ проведен с использованием табл. 2. В этом случае коэффициенты полинома определяли как частное от деления суммы произведений результатов каждого эксперимента по плану на вектор, приведенный в соответствующем столбце, на соответствующее значение С_j.

Так, например, для первой группы наблюдения при анализе выживаемо-сти коэффициент полинома a₀ определяется следующим образом:

a₀=[(-1•0)+(-1&3149;)+(-1•16,66)+(-1•50,0)+(5•16,66)+(2•16,66)+(2•33,33)+(2•0)+(2•0)]/9=18,514

Все последующие вычисления проводились аналогичным образом.

В результате соответствующей обработки фактического материала, получена информативная математическая модель (P_{информативности}>95%) [3], адекватно описывающая в кодированном виде влияние изучаемого соединения на выживаемость и среднюю продолжительность жизни крыс в условиях острой ишемии головного мозга. После устранения статистически незначимых членов, получены модели в виде уравнений регрессии, которые описывают зависимость эффекта от доз и времени введения изучаемого препарата в различные сроки введения.

formula ,

где Е_-1(d₁,d₂) — функция зависимости выживаемости от вводимых доз МИГУ-2 при профилактическом введении за 90 мин до момента ДНОК-интоксикации, Е₀(d₁,d₂) — функция зависимости выживаемости от вводимых доз МИГУ-2 при профилактическом введении за 60 мин до момента ДНОК-интоксикации, Е₊₁(d₁,d₂) — функция зависимости выживаемости от вводимых доз МИГУ-2 при профилактическом введении за 30 мин до момента ДНОК-интоксикации.

В связи с невозможностью графического анализа полученной системы уравнений вследствие того, что она представлена в четырехмерном пространстве, нами она представлена в виде трех плоскостей (рис. 1).

В дальнейшем проведен математический анализ полученной системы уравнений путем приравнивая частных производных первого порядка [4] к нулю с последующим вычислением точек экстремума (максимума). В результате математических вычислений нами установлен оптимальный дозовый режим применения МИГУ-2 при острой пероральной ДНОК-интоксикации, который заключается в следующем: за 48 мин до начала поступления ДНОК в организм необходимо внутримышечно ввести 87,34 мг/кг МИГУ-2 и 112,87 мг/кг через 5 мин после поступления яда в организм, при этом выживаемость животных составляет 83,43-89,71% от контроля.

Таким образом, проведенная нами серия исследований позволила разработать оптимальный дозовый режим применения МИГУ-2 при острой пероральной ДНОК-интоксикации. Введение изучаемого германийорганического соединения достоверно увеличивает выживаемость животных при отравлении ДНОК.

Литература
1. Мельников Н.Н. Пестициды: Химия, технология, применение. —М.: Хи-мия, 1987. —710 с.
2. Кравец Д.С., Левицкий Е.Л., Сичанова Е.В. Токсикология динитрофе-нольных соединений и лечение вызванных ими отравлений (обзор) // Современные проблемы токсикологии. —2000. —№3. —С. 16—20.
3. Рафалес Э.Э., Николаев Н.И. Некоторые методы планирования математического анализа биологических эксперементов. —К.: Наукова думка, 1971. —157 с.
4. Бронштейн И.Н., Семендяев К.А. Справочник по математике. —М.: Наука, 1967. —608 с.

| Зміст |