ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ

УДК 614.7:616.5/44:615.917

Н.Г. Проданчук, член-корр. АМН Украины, Г.М. Балан, проф.

ХЛОРАКНЕ КАК ИНДИКАТОР ДИОКСИНОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ: КЛИНИКО-ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Институт экогигиены и токсикологии им.Л.И. Медведя, г. Киев

История проблемы хлоракне в токсикологии началась еще в XIX веке. Синдром акнеформных высыпаний на коже у рабочих, подвергающихся воздействию хлорорганических соединений, впервые описан в 1897 г. Фон Бетманом, но как специфическое проявление воздействия хлорированных ароматических соединений этот синдром в эксперименте воспроизведен только в 1941 г. [1, 2]. С 50-х годов прошлого века стали появляться исследования, описывающие акнеформные образования на коже, ассоциированные с системными клиническими проявлениями интоксикаций у рабочих, подвергающихся воздействию хлорированных ароматических соединений: хлорированного нафталена [3, 16, 17], бензахлорнафталена и хлордифенила [4, 5, 7], хлорированных гидрокарбонов [6, 15] и других хлорорганических соединений [8—10, 14, 21, 23]. Good C.K. и соавт. [5] описали эти кожные проявления как галловакс-акне или "кабельная сыпь" у рабочих, подвергающихся длительному воздействию хлорированных нафталенов и дифенилов. Описано развитие хлоракне при воздействии на кожу ряда технических масел, солвента и диэлектриков при производстве кабельной продукции, конденсаторов [16].

С конца 40-х годов в различных странах развернулось производство химических соединений на основе полихлорфенолов: гербицидов на основе 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4,5-Т), 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д), бактериостатического средства гексахлорфена, фунгицида пентахлорофенола и других веществ. У рабочих этих производств имели место акнеформные высыпания на коже [12, 13]. Акнеформный дерматит описан также у рабочих, контактирующих с техническими маслами из неочищенных нефтепродуктов, каменноугольными смолами и их дериватами и другими ароматическими соединениями [7-10]. Только в 80-х годах было обнаружено, что среди полихлорированных ароматических углеводородов наибольшей потенциальной акнегенной активностью обладает 2,3,7,8-тетрахлородибензо-п-диоксин (ТХДД), в то же время 21 изомер этого соединения не обладает этим действием [13, 19, 20, 22]. Было доказано, что акнегенные свойства препаратов обусловлены наличием в молекуле хлорированного соединения кислородоазотных связей. Такие полихлорированные соединения, как пента-, гекса- и гепта-хлорированные диоксины (ПХДД), также являются акнегенными; они в виде примесей находятся в пента-, три- и дихлорфенолах, что обуславливаeт их акнегенность [13, 27]. Потенциальной акнегенной активностью обладают также полихлорированные дибензофураны (ПХДФ) и бифенилы (ПХБ) [4, 5, 13], хлорированные соединения азобензола и азоксибензола [12, 24, 25]. Все эти соединения являются загрязнителями гербицидов, включая также 3,4-дихлоранилин, который используется в качестве исходного сырья при производстве гербицидов диурон, линурон, пропанил и небурон [27].

Акнегенные свойства химических факторов производства гербицидов 2,4,5-Т и 2,4-Д впервые были установлены R. Suskind и соавт. [13, 25, 27]. Авторы еще в 1949 г. описали острое ингаляционное отравление у четырех рабочих, очищавших помещение цеха по производству данных гербицидов и оборудование после аварии на трубопроводе, по которому протекал трихлорфенол [13]. Признаками ингаляционного отравления были: раздражение кожи, слизистой оболочки респираторного тракта и глаз, одышка, головная боль, тошнота, рвота, парестезии в дистальных отделах конечностей. Эти симптомы продолжались 1—2 недели, затем появились акнеформные высыпания на лице, постоянные мышечные боли, фасцикулярные подергивания, боли в грудной клетке, раздражительность, снижение либидо, повышенная зябкость и стойкие парестезии. У одного из четырех больных отмечалось генерализированное развитие хлоракне и периферической нейропатии на фоне умеренных сдвигов функциональных проб печени (нарастание общего количества липидов в сыворотке крови, удлинение протромбинового времени). Через 6 месяцев у рабочих поражение печени и нервной системы прогрессировало, отмечалась персистенция акнеформных высыпаний. Эти изменения наблюдались в течение 4-х лет. Авторы отмечают, что только в 1957 г. токсические примеси процесса производства 2,4,5-Т были идентифицированы как 2,3,7,8-ТХДД. Последующее изучение системной токсичности ТХДД на животных подтвердило его выраженную акнегенную активность [13, 27]. Синдром хлоракне стал рассматриваться как маркер диоксиновой интоксикации, а 2,3,7,8-ТХДД — как наиболее мощный акноген [22, 23, 27].

Результаты изучения особенностей формирования хлоракне в эксперименте на животных при воздействии хлорорганических соединений впервые описаны в 1941 г. [1]. Гистологическое исследование показало, что в основе этого феномена лежит гиперплазия эпидермиса, формирование комедонов и эпидермальных кист [21]. При формировании хлоракне авторы отметили гиперкератинизацию протоков сальных желез, что приводит к альтерации и образованию закрытого кoмедона, содержащего глыбки кожного сала, с последующим формированием концевых ретенционных кист [21, 27]. Эти изменения сальных желез могут быть обратимы, но возможны рецидивы при обычном клиническом течении или повторном воздействии токсического агента. При однократном воздействии смертельных доз 2,3,7,8-ТХДД (1,0 и 5,0 мкг/кг) на макаках-резус [19] отмечены акнеформные высыпания на губах, блефарит, ретенционные кисты мейбомиевых желез век, лицевая алопеция и потеря ресниц, истончение ногтей. Морфологически находили гипер- и метапластические изменения сальных желез (особенно на веках и в наружном слуховом проходе). При этом регистрировали гиперплазию эпителия почечных лоханок, желудка и желчного протока, гиперплазию костного мозга. Следует отметить, что первыми симптомами отравления были отечность и покраснение век, затем потеря массы тела, сухость кожи, сыпь и кровотечения из носа и рта. Гибель животных наступала через 65—116 дней после получения дозы, равной 5 мкг/кг, и через 130—211 дней при воздействии дозы 1 мкг/кг.

Рядом авторов проведено динамическое наблюдение за развитием хлоракне у рабочих с острой интоксикацией 2,3,7,8-ТХДД при производстве гербицида 2,4,5-Т, преимущественно при аварийных ситуациях [13, 22, 27]. Прослежено состояние здоровья у 436 рабочих с интоксикацией 2,3,7,8-ТХДД в течение 30 лет [27], в 86% случаев у больных наблюдался синдром хлоракне в течение 20 лет и в 52,7% случаев — в течение 30 лет. Отмечено также нарастание риска поражения сердечно-сосудистой системы, печени, почек, центральной и периферической нервной системы [33]. Установлена связь между развитием хлоракне и дегенерацией эластичных волокон кожи — акнический эластоз [27]. Neuberger M. et al. [34] обследовали 55 рабочих производства феноксигербицидов (2,4-5Т и 2,4-Д) через 20 лет после окончания воздействия примесей ПХДД. У 16 из них отмечали клинические признаки хлоракне, чаще всего в области углов глаз, щек и лба. У большинства больных с хлоракне регистрировали головные боли, невралгии, развитие депрессий и нарушения половой функции.

В 1976 г. в Италии в Севезо на фабрике, производящей трихлорфенол, произошел взрыв, в результате чего в воздух попало значительное количество трихлорфенола и его примесей, наиболее опасной из которых является ТХДД (2,3,7,8-тетрахлордибензо-n-диоксин). После выпадения ТХДД из воздуха им был загрязнен обширный и густонаселенный участок местности в провинции Севезо, к северу от Милана [35]. Единственным профилактическим мероприятием явилась быстрая эвакуация населения из пораженного района. Сразу же после инцидента у части обследованных лиц отмечали транзиторную лимфоцитопению и быстро проходящие нарушения функции печени. Явной патологии со стороны печени, почек, кроветворных органов, периферической и ЦНС, углеводного, жирового и порфиринового обмена не обнаружено. Выбросу больших объемов 2,4,5-ТХФ, случившемуся в Севезо на заводе ИКМЕСА в результате аварии, сопутствовал выброс 2,3,7,8-ТХДД и других ксенобиотиков типа ПХДД и ПХДФ. От заражения ядовитым облаком близлежащей территории сильно пострадали не менее 500 человек, воздействию диоксинов подверглись несколько тысяч близлежащих поселков, погибли тысячи домашних животных. Считается, что в результате этой аварии было распылено от 2 до 3 кг, а по некоторым оценкам — до 5 кг 2,3,7,8-ТХДД.

После аварии было исследовано содержание ТХДД в крови жителей, проживающих вблизи очага аварии. Несмотря на то, что население в первые сутки было эвакуировано, содержание ТХДД превышало средние уровни у жителей других промышленных районов в 2000—4000 раз [35]. С самого начала токсическое облако накрыло район за пределами завода длиной 5 км и шириной 700 м. На основе уровней ТХДД, обнаруженных в пробах загрязненной почвы, рассчитано, что в этой аварии произошел выброс 2—3 кг ТХДД. Около 80% этого количества отложилось на площади 15 га на расстоянии около 500 м от завода. Концентрации ТХДД в этой зоне (зона А) в отдельных пробах превышали 5000 мкг/м3, в большинстве проб составляли 0,750—4999,9 мкг/м3. В зоне В (около 255 га) концентрации ТХДД не превышали 14,9 мкг/м3, а в контрольном районе — не превышали 4 мкг/м3 [50]. Катамнестическое наблюдение за состоянием здоровья населения, подвергшегося воздействию ТХДД, проводилось международной группой под руководством М.А. Klingberg [36, 43]. Группа, закончив работу в 1984 г., пришла к выводу, что, по-видимому, каких-либо явных неблагоприятных эффектов, связанных с воздействием ТХДД, кроме хлоракне, не наблюдалось [36]. Хлоракне зарегистрировано у 193 человек, которое появилось через 15—20 дней после аварии, но через 8 лет явные признаки заболевания остались только у 20 человек [43]. Содержание ТХДД после аварии в зоне, где проживали обследованные лица, составляло 270—1200 мкг/м2. Никаких значимых нарушений биохимических и цитогенетических показателей у обследованных лиц не выявлено. Среди обследованных детей случаев развития явного хлоракне не выявлено, хотя были отмечены признаки гиперкератоза в области лица [35]. Авторы считают, что сальные железы не были поражены, поскольку они развиваются только в период полового созревания, в связи с этим кожные проявления у обследованных детей, подвергшихся в районе Севезо воздействию ТХДД, не имели типичных для хлоракне кoмедонов. Эпидемиологические исследования отдаленных последствий аварии в Севезо выявили некоторое увеличение случаев саркомы мягких тканей, рака печени, опухолей лимфатической и кроветворной систем. Редкость этих типов опухолей, их незначительный рост не позволяет считать причиной их учащения только действие диоксинов [38, 44, 45].

Спустя 30 лет сообщается о превращении в парковую зону площадью 43 га области максимального загрязнения ТХДД [56] вблизи г. Севезо. При анализе состояния гаметогенеза и морфологии половых органов кроликов и мышей, обитающих в парке, отклонений от нормы не обнаружено, что свидетельствует о высокой эффективности рекреационных мероприятий.

Развитие хлоракне описано у 122 из 200 рабочих завода в Нитро (Западная Вирджиния) [25, 34] после аварийного выброса из трубопровода больших объемов хлорфенола с примесью ТХДД. Динамическое наблюдение показало, что спустя 30 лет проявление хлоракне наблюдались в 55% случаев. Автор отмечает, что возникали хлоракне сравнительно рано — через 1—2 недели после аварии на заводе: на лице, реже на туловище появлялись небольшие бледно-желтые высыпания. У отдельных больных регистрировались гиперпигментация, гирсутизм на пораженных участках.

Обследование 1156 рабочих, занятых на производстве 2,4,5-Т, применявшейся до 1976 г. в качестве гербицида [40], показало, что содержание ТХДД в крови составляло в среднем 16,6 ч. на один трлн. В то же время в крови рабочих, участвовавших в ликвидации аварии на производстве и имевших в анемнезе хлоракне, содержание ТХДД составляло 105,2 ч. на один трлн., у не имевших хлоракне рабочих этой группы уровень ТХДД в крови составлял 42,9 ч. на один трлн. Авторы обосновали регрессионные модели, позволяющие ретроспективно оценивать дозу воздействия ТХДД. Установлено, что если до аварии на заводе хлоракне у рабочих регистрировалось 1—2 случая в год, то после аварии уже через 2 недели выявлено 36 новых случаев данной патологии.

R.R. Suskind et al. [27, 49], изучая состояние здоровья рабочих производства 2,4,5-Т, утверждают, что хлоракне можно рассматривать как частый симптом подострой или хронической интоксикации 2,3,7,8-ТХДД, чаще всего на фоне системных нарушений в организме. Авторы отмечают стойкость проявления данного синдрома у рабочих производства 2,4,5-Т, особенно у рабочих, подвергшихся воздействию контаминантов после аварийных ситуаций — длительность течения хлоракне в 52% случаев превышала 30 лет, а в ряде случаев — с прогредиентным течением. Moses M. et al. [62] исследовали состояние здоровья 226 рабочих производства 2,4,5-Т спустя 30 лет после воздействия ТХДД. Так как степень воздействия ТХДД была неизвестна, а хлоракне считается достаточно надежным индикатором воздействия токсичных доз диоксина, было решено использовать феномен хлоракне как "суррогат" экспозиции и классифицировать изучаемую популяцию по признаку его наличия или отсутствия. Хлоракне было обнаружено у 52% из 226 рабочих. Средняя продолжительность существования остаточных явлений хлоракне составила 26 лет, а в 29 случаях заболевание длилось более 30 лет. У заболевших хлоракне, по сравнению с незаболевшими, было обнаружено значительное увеличение распространенности аномальной гаммаглютамилтрансферазы (GGT) и повышенный средний уровень GGT. Неврологические исследования показали статистически значимое увеличение распространенности сенсорных нарушений у заболевших хлоракне. При стандартизации групп по возрасту выявлено увеличение показателя распространенности половых расстройств и снижения либидо у заболевших хлоракне. Динамическое наблюдение за больными позволило придти к заключению, что даже тяжелые острые токсические эффекты у большинства пострадавших при воздействии ТХДД являются обратимыми и со временем происходит заметное улучшение состояния здоровья. Авторы отмечают, что у некоторых лиц может быть более высокая индивидуальная чувствительность к воздействию ТХДД.

Thiess A.M. et al. [63] проследили динамику состояния здоровья 74 человек, подвергшихся воздействию ТХДД при аварии на заводе по производству трихлорфенола, спустя 27 лет. Общая смертность в этой группе не отличалась от показателей смертности в двух контрольных группах. Из 74 человек у 66 отмечена тяжелая форма хлоракне, длительность этого синдрома в 62% случаев превышала 27 лет. Описаны особенности развития синдрома хлоракне у 80 рабочих, у которых интоксикация ТХДД развилась при производстве пентахлорфената натрия, а также натриевой соли и бутилового эфира 2,4,5-Т [68, 69]. Сообщается, что один рабочий умер от тяжелой острой интоксикации на ранней стадии [68], а у 76 появилось хлоракне. Кроме того были обнаружены следующие симптомы: поздняя порфирия кожи, расстройства метаболизма липидов, порфиринов, углеводов, нарушение обмена протеинов, поражение печени и развитие истощения. Неврологические и электромиографические обследования выявили изменения периферических нервов у 17 человек, впервые установлены у 8 человек на втором году исследования. Наблюдался также неврастенический синдром. У пациентов с поздней порфирией кожи имели место гиперпигментация и гипертрихоз. Экскреция порфиринов с мочой колебалась от 172 до 2230 мг/сут. Авторы отмечают, что хлоракне было локализовано преимущественно на верхних веках, под глазами, на скуловой части щек, за ушами, на коже носа, в отдельных случаях осложнено пиодермией, гранулематозными фолликулитами, грубыми келлоидными рубцами, гиперкератозом. У половины обследованных наблюдались рецидивирующие мейбомииты. В 24% случаев наблюдалась симптоматика поздней кожной порфирии, характеризующейся пигментацией, пузырями и гипертрихозом. Пигментация чаще наблюдалась на лице, шее, верхней части груди, тыле кистей, при этом цвет кожи был от землисто-серого до красновато-синюшного с бронзовым оттенком. Пузыри чаще располагались на тыльной поверхности кистей и лице, имели размеры от просяного зерна до фасоли. Болезнь прогрессировала в течение первых двух лет, затем дерматологические проявления порфирии и неврологические расстройства постепенно сглаживались, однако метаболизм липидов нормализовался очень медленно.

Kleu G. et al. [70] в течение 15 лет наблюдали за группой рабочих с хроническим профессиональным воздействием трихлорфенола. Тяжесть заболевания и характер симптомов варьировали в зависимости от дозы ТХДД. Основными жалобами были хлоракне, снижение половой активности, мышечная слабость, быстрая утомляемость, раздражительность, снижение аппетита, потеря веса и ослабление памяти. Авторы делают вывод о наличии стойких нарушений, в более поздней стадии представленных церебральным дегенеративным синдромом в сочетании с интелектуальной депрессией и неврастенией. Muller H.E. [98] указывает, что воздействие токсичных доз ТХДД сопровождается сначала гиперемией, зудом и сухостью кожи, затем развитием хлоракне и поздней порфирии кожи, обильным выпадением волос на голове и признаками гирсутизма на теле. В то же время отмечается рост длинных тонких темных бровей и ресниц с признаками их выпадения. Указанные изменения сопровождаются дефицитом витамина А и системными нарушениями (гепатомегалия, тошнота, снижение аппетита, кахексия, нарушение тонуса анального сфинктера, гастриты, колиты, язвы желудка и кишечника, неврастения с тенденцией к раздражительности, нарушения сна, эмоциональная лабильность, периферические полиневропатии). May G. [71, 72] проследил динамику хлоракне в течение 10 лет у группы рабочих (46 человек) после аварии на заводе (Германия) из-за воздействия смеси хлорфенол-ТХДД. У половины пострадавших через 10 лет все еще наблюдались незначительные проявления хлоракне, каких-либо других сдвигов в состоянии здоровья уже не выявлялось.

Анализ воздействия на население ТХДД, загрязнявшего дефолиант — гербицид 2,4,5-Т, использованный американской авиацией во Вьетнаме, показал, что спустя 30 лет частота хлоракне у подвергшихся воздействию диоксинов, была достоверно выше, чем у населения контрольной группы [64]. Чаще всего хлоракне регистрировалось на фоне системных нарушений (хронических гепатитов, гастродуоденитов, патологии мочеполовой системы с более частым развитием мочекаменной болезни, эндометриоза, аномалий развития). Наряду с хлоракне достоверно чаще отмечались очаги гиперпигментации и гиперкератоза на коже, а также развитие псориаза и другой патологии кожи [64—67].

В 50-е годы появились сообщения о частых поражениях техническими 2,4,5-Т и трихлорфенолом на химических заводах ФРГ и Франции, причем последствия взрывов в Людвигсхафене (1953 г., завод фирмы БАСФ) и Гренобле (1956 г., завод фирмы "Ром Пуленк") обсуждались широко и детально. Многочисленные случаи поражения рабочих трихлорфенолом в 50-е годы имели место и в США (на заводах фирм "Доу Кемикал", "Монсанто", "Хукер", "Диаманд" и др.) [61]. Однако эти инциденты до конца 70-х годов не были преданы гласности. Частота развития хлоракне вследствие этих происшествий приведена в табл. 1.

Представленные в табл. 1 меры по ликвидации последствий диоксинового заражения территории (захоронение в шахтах и др.) свидетельствуют об отношении страны к потенциальному риску диоксинов. Число больных с хлоракне после аварий и катастроф при производстве ТХВ и 2,4,5-Т в отдельных эпизодах составляет 100% от числа пораженных, в других случаях — 50—80%.

Причины развития хлоракне у рабочих, занятых в производстве и переработке 2,4,5-трихлорфенола, были установлены в 1957 г. почти одновременно тремя группами ученых [13, 27]. Г. Гофман (ФРГ) выделил в чистом виде хлоракногенный фактор технического трихлорфенола, изучил его свойства, физиологическую активность и отнес его к тетрахлордибензофурану. Синтезированный образец этого соединения действительно оказывал на животных такое же действие, как и технический трихлорфенол [61]. В это же время дерматолог К. Шульц (ФРГ) обратил внимание на то, что симптоматика поражения его клиента, работающего с ПХДД, идентична симптоматике поражения техническим трихлорфенолом. Проведенные им исследования показали, что хлоракногенным фактором технического трихлорфенола действительно является 2,3,7,8-ТХДД — неизбежный побочный продукт щелочной переработки симметричного тетрахлорбензола. Одновременно в США в 1957 г. произошел несчастный случай с американским химиком Дж. Дитрихом, который, занимаясь синтезом диоксина и его аналогов, получил сильное поражение с выраженным акнеформным дерматитом, напоминающим поражение кожи техническим трихлорфенолом. Таким образом, в 60-х годах была выявлена причина развития хлоракне при воздействии технического трихлорфенола, установлен факт токсичности ТХДД, ПХДД и ПХДФ и диоксины перестали быть неизвестным "хлоракногенным агентом".

В литературе описано развитие хлоракне при случайных пероральных отравлениях смесью диоксинов и диоксиноподобных соединений. Так, в 1968 г. в Японии более 1500 человек отравилось в результате потребления коммерческого рисового масла, случайно загрязненного ПХБ, ПХДД, ПХДФ и полихлорированными кватерфенилами [51, 52]. В 1979 г. подобный случай произошел в Тайване, где число пораженных приближалось к 2000 [53]. Раньше оба этих случая назывались эпизодами Юшо, однако в настоящее время эпизод на Тайване получил название Ю-Ченг. Авторы отмечают, что общее потребление ПХДФ пострадавшими составляло в среднем 3,3—3,8 мг на человека или 0,9 мг/кг массы тела в сутки. Ведущим клиническим проявлением интоксикации был синдром хлоракне, реже отмечались системные нарушения [47, 48], в 20% случаев хлоракне наблюдалось более 30 лет.

Сравнение между 16 больными "Юшо" и здоровыми японцами по уровню загрязнения диоксинами и родственными соединениями и по частоте обмена сестринских хроматид в возрасте старше 45 лет показало [53], что содержание у них в крови и в секрете сальных желез кожи лица ПХДД и ПХДФ, выраженное в токсических эквивалентах 2,3,7,8-ТХДД, было повышено по сравнению с таковыми у здоровых людей с 47,2 до 304,9 и с 39,7 до 151 пг/г липидов соответственно. При цитологическом анализе лимфоцитов периферической крови не обнаружено различий в частоте обмена сестринских хроматид в группе больных "Юшо" и у лиц контрольной группы, что свидетельствует об отсутствии существенных влияний на генетический аппарат в данном эпизоде отравления.

В России высокий уровень загрязнения производственной среды диоксинами существовал при производстве хлорорганических пестицидов на заводах объединения "Химпром" в городах Уфа, Чапаевск, Дзержинск, Сумгаит, Новочебоксарск и др. [54, 55, 61]. Производство гербицидов 2,4-5Т и 2,4-Д было организовано в Уфе в 1965 г. и при обследовании рабочих в последующие два года у них стал выявляться акнеформный дерматит [55, 58, 59]. У 85 рабочих в возрасте 20—25 лет производства 2,4,5-Т за короткий период контакта с этим соединением возникли выраженные кожные изменения по типу хлоракне, причем у большинства лиц они проявились при длительности контакта от двух месяцев до двух лет. Основную массу больных с кожными проявлениями составляли аппаратчики, слесари, лаборанты, т.е. лица, имевшие наиболее тесный контакт с продуктами производства. Профессиональный характер заболевания определялся возникновением в едином временном периоде однотипных изменений кожи у большинства рабочих данного цеха с одной и той же профессией. Наиболее ранние и тяжелые заболевания кожи отмечались у работающих на станциях, где имелся контакт с 2,4,5-трихлорфенолом, 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислотой и ее эфиром, и где обработка этих продуктов проводилась при высокой температуре и высоком атмосферном давлении, что способствовало усиленному газо- и паровыделению. Ретроспективный анализ показал [55], что обследованные рабочие производства 2,4,5-Т в Уфе жаловались на угревидные высыпания на коже лица, реже на туловище, головную боль, сонливость, раздражительность, утомляемость, общую слабость, боль в области сердца. Почти у половины обследованных выявлены неврологические изменения — оживление сухожильных рефлексов, изменение дермографизма, повышение потливости, снижение чувствительности в дистальных отделах конечностей, вегетативно-сосудистые расстройства преимущественно симпато- адреналового характера [57, 59].

Случаи хлоракне выявлены также у рабочих, связанных с производством ПХБ и ПХДФ в г. Дзержинске, у рабочих производства пентахлорфенола на заводе "Химпром" г. Усолье-Сибирское [59]. Авторы предполагают, что возникновение хлоракне является результатом избирательной индукции диоксином гиперкератинизации популяций клеток, локализующихся в проксимальной части волосяного фолликула, а не следствием метаплазии эпителия сальных желез [59]. Выявление у рабочих нарушения липидного обмена, свертывающей системы крови, увеличение частоты сосудистых расстройств, увеличение биологического возраста позволяет предположить, что диоксины в высоких концентрациях могут являться одним из факторов риска раннего старения организма [57, 59].

Обследование рабочих завода хлорорганических химических удобрений в г. Чапаевске, организованном в 60-х гг., показало, что хлоракне уже через несколько лет работы регистрируется у 32 из 55 обследованных рабочих производства трихлорбензола (ТХБ), гексахлорбензола (ГХБ) и пентахлорфенолята натрия [59, 62]. Через 15 лет акнеформенный профессиональный дерматит был выявлен у 52 из 119 обследованных. В 1975 г. из 288 обследованных рабочих только 15% признаны практически здоровыми. В 1993 г. у 72 работников установлен диагноз хронической диоксиновой интоксикации, акнеформенный дерматит выявлен у 50 человек (70%), токсический гепатит — у 29, вегетативно-сенсорная полиневропатия — у 29, токсический бронхит — у 22 человек. Развитие хлоракне авторы связывают с загрязнением производства хлорорганического синтеза диоксинами, в частности — ТХДД. Об этом свидетельствовало и содержание ПХДД и ПХДФ в крови населения г. Чапаевска в 1997 г.: у жителей, проживающих на расстоянии 1—3 км от завода, — 75,2 ТЭ/г липидов, 3—5 км от завода — 27,0 ТЭ/г липидов, 5—8 км от завода — 24,5 ТЭ/г липидов [54, 59]. Для сравнения — у жителей Германии (1999 г.) — 18,2 ТЭ/г липидов, у жителей Севезо (Италия) в зоне максимального загрязнения в 1998 г. — 230,0 ТЭ/г липидов, а вне зоны загрязнения — 4,9 ТЭ/г липидов.

Показано, что в Чапаевске, отличающемся высокими выбросами в окружающую среду диоксинов по сравнению с Средне-Волжским заводом химикатов (в период действия завода — 740 граммов в год) [54], в 2-х километровой зоне от химического завода, где расположены частные дома с огородами и садами, их среднее содержание в почве составляет 141,3 нг/кг. Среди населения распространено специфическое заболевание — хлоракне, частота которого составляет 12-24% в разных районах города. Среди взрослого населения достоверно выше заболеваемость раком легкого, гортани, пищевода, у беременных женщин — достоверно выше число спонтанных абортов, у детей — энцефалопатия, анемии, врожденные аномалии развития [57, 59].

Частота развития хлоракне в эпизодах основных массовых поражений персонала заводов бывшего СССР диоксинами ПХДД, ПХДФ и ПХБ в процессе изготовления продукции представлено в табл. 2 на основании обобщения литературных данных [54, 55, 59, 61].

Из табл. 2 видно, что во всех представленных эпизодах с выбросами трихлорфенолов (ТХФ), гексахлорбензола (ГХБ), полихлорбифенилов (ПХБ) основным симптомом поражения было хлоракне как следствие примесей диоксинов, частота его колеблется от 63,3 до 100% среди пораженных. Описано развитие хлоракне и при длительном производственном воздействии полихлорфенола [123]. Из 366 обследованных рабочих, которые подвергались воздействию этого вещества, загрязненного ТХДД, от нескольких месяцев до нескольких лет хлоракне выявлено у 42 (17,8%), поздней кожной порфирии не наблюдалось ни в одном случае, но среднее содержание копропорфирина в моче у больных с хлоракне было на 30% выше, что, по мнению авторов, отражает наличие системных изменений и нарушений порфиринового обмена.

В литературе описан и ряд случаев профессионального воздействия различных типов полихлорбифенилов (ПХБ) с развитием хлоракне (табл. 3), однако, к сожалению, частота развития данного синдрома указана не всегда. В то же время авторы проводят параллели между развитем хлоракне и уровнями ПХБ в крови, которые колеблются от 33 до 820 мг/л, причем при более низких уровнях ПХБ в крови преобладает развитие хлоракне, а при высоких концентрациях — сочетание хлоракне с системными нарушениями (функции печени, неврологические симптомы).

Исследованиями ряда авторов выявлено, что хлоракнеподобные поражения в эксперименте могут быть вызваны местной аппликацией или системным введением ТХДД кроликам, нечеловекообразным обезьянам и бесшерстным мышам. Для целей промышленной токсикологии Adams et al. [1] еще в 1941 г. впервые предложил исследовать акнегенную активность полихлорированных ароматических соединений с помощью биопробы на ухе кролика. Тестируемое вещество наносят на внутреннюю поверхность одного уха, а чистый растворитель — на другое. Реакция, свидетельствующая об акнегенной активности, включает образование угрей, утолщение ушной раковины и гиперкератоз. Микроскопическим признаком акнегенного соединения является трансформация клеток сальных желез волосяных фолликулов в клетки, вырабатывающие кератин. Зависимая от дозы акнегенная реакция была обнаружена при проведении указанной пробы с ежедневным нанесением ТХДД в течение 3-х дней подряд в суммарных дозах 1,3 или 10 мкг [73]. Poiger A. et al. [74] при использовании в качестве растворителя ацетона, вазелина или полиэтиленгликоля наблюдали формирование хлоракне при однократной аппликации ТХДД в минимальной дозе (около 1 мкг/ухо). Авторы отмечают, что после аппликации обнаруживаются гиперплазия и гиперкератоз межфолликулярного эпидермиса, кератоз фолликулов сальных желез и образование кератинсодержащих дермальных кист.

В США в экспериментах на волонтерах установлена минимальная доза диоксина, вызывающая хлоракне при кожной аппликации, — 100 мкг [72]. Морфологическими элементами хлоракне были многочисленные кoмедоны бледно-желтого (соломенного) цвета от 1 до 10 мм в диаметре, крупные кистозные образования грязно-серого цвета, холодные абсцессы и гиперкератоз. Нередко развивалась гиперпигментация кожи открытых частей тела и ногтевых пластин, кожи губ (по типу "свинцовой" каймы), слизистой оболочки рта, носа, конъюнктивы, а также развитие мейбомиитов (воспаление мейбомиевых желез в верхних веках). Первыми поражается кожа вокруг глаз, ушных раковин, слуховых проходов,заушной области, в дальнейшем сыпь распространяется на кожу лба, шеи, щек, носа, гениталий (у мужчин часто поражается мошонка), реже — кожа туловища. Кожа конечностей, в отличие от "масляных" угрей, при воздействии ПХДД/ПХДФ редко вовлекается в процесс.

Pastor M.A. et al. [75] сообщают, что каждый из пораженных фолликулов имеет расширенную воронку, которая наполнена кератиноцитами, содержащими базофильные кератиноциты. Сама воронка содержит эозинофильные наслоения, а также гранулы кожного сала. Подкожные сальные железы имеют расширенные протоки, но при этом отсутствует чешуйчатая метаплазия самих желез и их протоков. Отмечается гиперпигментация как следствие активации тирозиназы, вызывающей гиперпродукцию меланина нормальным количеством меланоцитов на протяжении базального слоя эпидермиса и выводного протока. Гранулы меланина импрегнируют также корнеоциты и протоки сальных желез. Авторы считают, что в основе хлоракне лежит пролиферация кератогенной зоны волосяного фолликула и избыточный синтез кератогиалина, а также пролиферация эндотелиальных клеток базального слоя сальных желез. Отмечают также важную роль в развитии хлоракне повышения активности дельтааминолевулиновой кислоты и образования реакционноспособного промежуточного соединения фермента с порфириногеном, который вызывает порфирию. Изучение клеточной кинетики и патогенеза хлоракне показало, что диоксин вызывает перерождение недифференцированных клеток сальных желез в кератиноциты. Это приводит к замещению сальных желез кератиновыми кистами, частичной или полной атрофии желез и формированию комедонов (угрей) [75]. Такие поражения кожи обычно сопровождаются гиперкератозом и акантозом окружающего эпидермиса, а при разрыве фолликулярных кист формируются гранулематозные изменения. Развитие гиперкератоза и акантоза обычно особенно выражено в области щек, век, ушных раковин и может завершаться формированием келлоидных рубцов [73, 74].

В эксперименте на морских свинках показано, что через 1 день после в/б введения в дозе 2 мкг/кг ТХДД в наибольшем количестве накапливается в коже, затем в печени и околопочечной жировой ткани, где его содержание составляло, соответственно, 13,8; 11,4 и 3,2% от дозы/г [36]. В мозге, миокарде и скелетных мышцах его содержание составляло 0,25%/г, это, видимо, связано с меньшим количеством диоксиновых рецепторов в данных органах. Через 15 суток его содержание в печени достигало 29,6%, а в коже снижалось до 6,7%. За 30 дней с экскрементами выводилось 50% введенного количества ТХДД. Изучение токсикокинетики ТХДД у людей [37] показало, что период полувыведения его чрезвычайно высок — у лиц молодого возраста составляет в среднем 5,5 лет, а у пожилого — 11 лет.

В первые сутки диоксины максимально накапливаются в коже, в связи с этим можно предположить, что, обладая высокой липофильностью, они кумулируются в сальных железах кожи и вызывают их метаплазию и гиперкератинизацию. Доказано, что при этом на первых этапах наблюдается гиперпродукция сальных желез с повышенным содержанием липидов и диоксинов в кожном сале [105—107, 109]. Через 2—3 недели после острого воздействия диоксинов эпителий сальных желез частично метаплазирует, из-за гиперпродукции секрета протоки обтурируются и формируются комедоны [105, 108]. Преимущественное формирование хлоракне на лице, ушных раковинах и гениталиях, вероятно, связано с тем, что именно в этих областях преобладают волосяные фолликулы с щетинчатым волосом и с потовыми железами, так называемыми апокриновыми со спиралеобразным протоком (у животных эти железы выделяют секрет со специфическим запахом). Наличие спиралеобразного протока у этих желез, вероятно, способствует его обтурации с последующим развитием сухости кожи и формированием кист. Секрет апокриновых желез у человека не имеет запаха, но содержит вещества, которые легко разлагаются бактериями до продуктов, обладающих запахом. Секрет содержит некоторые метаболиты, гормоны и конечные продукты азотистого обмена [101]. Данных по изменению структуры апокриновых желез при формировании хлоракне мы не встретили, но поскольку поражаются преимущественно фолликулы с щетинчатым волосом с наличием апокриновых желез, спиралеобразный проток которых открывается в фолликуле выше протока сальных желез, можно предположить, что их метаплазия и обтурация также играет важную роль в формировании комедонов (сально-роговых пробок) при воздействии диоксинов.

Известно, что токсические и дизрегуляторные эффекты диоксинов опосредуются через особый цитоплазматический белок — Ah-рецептор (AhR — арилуглеводородный рецептор) с последующей активацией протеинкиназы С [76, 77, 79]. После взаимодействия с лигандом AhR транслоцируется с ядром и взаимодействует со специфическими доминантами ДНК. Результатом является индукция синтеза гидроксилазы арилуглеводородов (монооксидаза, зависящая от цитохрома Р-450), что приводит к созданию мультиферментного комплекса цитохрома Р-448, причем показано, что диоксин приводит к синтезу в организме по крайней мере двух изоформ Р-450 (Р450IAI и Р450IAI2). Учитывая, что именно эти цитохромы связаны с метаболической активацией промутагенов и канцерогенов, предложено использовать их в качестве модели для биологического мониторинга потенциального загрязнения окружающей среды диоксинами и диоксиноподобными соединениями [66, 77, 100].

Большинство исследователей пришли к выводу, что в основе развития основных синдромов интоксикации диоксином, в том числе хлоракне, лежит каскадное усиление изменений экспрессии генов Ah-локуса. Обусловленные этим механизмом плейотропные нарушения функций плазматических мембран приводят к одному из наиболее зловещих последствий воздействия диоксина — метапластическому перерождению клеток, когда усиленный рост и пролиферация реализуются на фоне нарушенной генетической программы. Это сопровождается изменением скорости синтеза жизненно важных белков, ведущим к генерализованной дисфункции клетки и ее гибели [76, 79]. Авторы отмечают, что диоксины обладают чрезвычайно высоким аффинитетом к Ah-рецептору, члену семейства транскрипционных факторов в HLH-PAS. Взаимодействие диоксина с Ah-рецептором и с другими белками обеспечивает дисрегуляторное влияние на генную экспрессию и сигнальную трансдукцию. AhR — высоко консервативен и представлен у всех позвоночных [76]. Особенно высокие уровни Ah-рецепторов обнаружены в эпителиальных клетках сальных желез, что, вероятно, играет роль в формировании хлоракне, в эпителиальных клетках тимуса, что обусловливает атрофию тимуса при воздействии ТХДД, а также в клетках печени, легких, в лимфоцитах и ряде других клеток [76, 79], в то же время в головном мозге, мышцах и семенниках их количество незначительно. Кроме того показано, что диоксины, являясь лигандом AhR, опосредуют через эти рецепторы индукцию ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы, а также накопление порфиринов и супероксидного радикала, которые продуцируют активные формы кислорода, формирующие окислительный стресс, поддерживающий персистенцию патологического процесса, вероятно, и хлоракне [77]. Это подтверждают и исследования [99], показавшие, что введение крысам ТХДД, ПХДФ и ПХБ в дозах 3—100; 6—200 и 10—1000 нг/кг внутрь, соответственно, сопровождается возникновением окислительного стресса в тканях печени и мозга — уровень супероксид-аниона возрастает более чем в 2 раза.

Персистенция хлоракне, мышечные боли, астенизация при интоксикации ТХДД в определенной степени может быть связана с накоплением в тканях простагландинов, являющихся метаболитами арахидоновой кислоты, что связывают с индукцией циклооксигеназ [78]. Процессы гиперкератоза при хлоракне в определенной степени обусловлены усилением экспрессии эпидермального фактора роста (ЭФР) и рецепторов ЭФР при воздействии ТХДД [79]. Формированию хлоракне и гиперкератоза способствуют, видимо, и выявленные при воздействии ТХДД активация сигнальной системы рецептора эпидермального роста, клеточного роста и дифференцировки [100].

Предприняты попытки использования в качестве маркера воздействия диоксинов на организм количественной характеристики внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста в плазме крови людей, подвергшихся их воздействию [79]. Авторы показали, что даже у людей с низким содержанием ТХДД в крови (3—10 ч. на 1 трлн.) уровень внеклеточного домена эпидермального фактора роста повышен до 73 фмоль/мл.

Birnbaum L.S. [80] отмечает, что высокий аффинитет диоксинов к Ah-рецептору обусловливает нарушения процессов сигнальной клеточной дифференцировки, дисрегуляцию генной экспрессии и лежит в основе индукции микросомальных ферментов, иммуно-, эмбрио-, нейро-, гепато-, дерматотоксичности и канцерогенных эффектов. Автор утверждает, что цитотоксическое действие диоксинов связано с дисстабилизацией мембран и стойким повышением содержания Са2+ в цитоплазме с активацией эндонуклеаз, вызывающих фрагментацию ДНК и гибель клеток. Прогрессирование симптомов интоксикации диоксинами, в частности хлоракне и гиперкератинизации, авторы связывают с активацией рецепторов пролиферации, в том числе в макрофагах и нейтрофилах, которая способствует персистенции процессов в коже и даже их прогрессированию. Этот процесс поддерживается также повышенным уровнем фактора некроза опухоли.

Основным способом предупреждения накопления диоксина и его аналогов в организме людей, попавших в зону интенсивного загрязнения данными ксенобиотиками, является эвакуация населения. Лицам, подвергшимся пероральному воздействию диоксинов, в первую очередь промывают желудок водой, раствором поваренной соли, взвесью активированного угля в воде, назначают солевое слабительное с добавлением сорбентов. Одновременно рекомендуется увеличить в рационе питания продукты, содержащие наибольшее количество рибофлавина и/или прием витамина В2 в обычных терапевтических дозах [81]. Полагают, что люмихром, метаболит рибофлавина, проявляет свойства эндогенного лиганда для Ah-рецептора и может конкурировать с диоксином за связь с Ah-рецептором. Эта гипотеза подтверждена экспериментально — введение рибофлавина на фоне воздействия диоксина предупреждало развитие интоксикации, что позволило рекомендовать рибофлавин в качестве антидота при остром воздействии диоксинов и диоксиноподобных веществ [98].

Для коррекции оксидативного стресса в организме при диоксиновой интоксикации обосновано использование эллагиковой кислоты и витамина Е (токоферола) [81]. Roehm D.C. [82] считает целесообразным для усиления элиминации диоксинов из организма использование сауны и мегадоз витаминов (А, Е). Отмечено усиление элиминации липофильных токсикантов при использовании холевых кислот, усиливающих выделение ТХДД с желчью. Лечебный эффект углеродной энергосорбции связан с ингибированием обратного всасывания диоксинов и усилением их перехода из крови в просвет кишечника, что сопровождается снижением концентрации токсиканта в крови, печени и других органах. С этой же целью рекомендуется применение других сорбентов, комплексонов, холелитиков и холеретиков, способствующих выделению диоксинов из печени и других органов при применении углеродной энтеросорбции [83, 86].

На модели острой интоксикации 2,3,7-ТХДД показано, что наиболее эффективными средствами снижения смертности являлись соли оксиэтилендифосфоновой кислоты, обладающие мембраностабилизирующими свойствами, а также комплексные рецептуры, включающие a-токоферол, ретинола пальмитат, аскорбиновую кислоту и активированный уголь [84].

Установлено лечебно-профилактическое действие мембраностабилизирующего корректора метаболизма димефосфона при остром отравлении диоксином лабораторных и сельскохозяйственных животных [85]. В опытах на крысах показано, что добавление к пище 0,5%-ного динатрия протопорфирина в количестве 4 г вызывало повышение в 2,1 раза выведения с фекалиями 2,3,4,7,8-ТХДД, который добавлялся к пище [87].

Morita Kunimasa et al. [87] сообщают о значительном повышении экскреции диоксинов из организма при употреблении зеленого чая. Изучение всасывания из ЖКТ, экскреции с калом и содержания в печени ПХДД, ПХДФ и ПХБ у крыс, потреблявших в течение 10 дней зеленый чай Matcha, показало [87], что их выведение по сравнению с контрольной группой крыс увеличилась в 9,1; 2,4 и 4,4 раза, соответственно. Содержание же данных ксенобиотиков в печени крыс, получавших зеленый чай, составило 26—67, 20—75 и 79%, соответственно, по сравнению с контролем, на основании чего авторы приходят к выводу, что чай Matcha можно использовать в комплексной терапии интоксикации диоксинами и диоксиноподобными соединениями. Кроме того, катехины зеленого чая и его главный компонент — эпигаллокатехингаллат, а также флавоноиды (лютеолин, кверцетин) и кофеиновая кислота оказывают антиоксидантный эффект.

В эксперименте доказано усиление более чем на 30% элиминации из организма ПХДД/ПХДФ при добавлении к пище кленбутерола в количестве 2 мг/кг на протяжении последующих 16 дней после 10-дневного поступления в организм с пищей 0,6—2,7 мг ПХДД/ПХДФ [110]. При этом суммарная жировая масса через 16 дней снижалась в среднем на 28%, а мышечная масса возрастала на 25%.

Для регуляции функции детоксицирующей монооксигеназной системы печени при воздействии гетероциклических соединений экспериментально обосновано применение малотоксичных соединений (N-фенил-N-бензилгликолурил, фенил-a-дифенилметилмочевина и дибензгидрилмочевина) [88].

В эксперименте при отравлении диоксином отмечено антитоксическое и антиканцерогенное действие длительного использования с пищей цветной капусты [113], капусты брокколи [114]. Длительное применение древесного угля и холистирамина способствовало регрессу хлоракне у больных с болезнью Юшо [115], а также при профессиональном воздействии ПХБ [116,117], особенно при сочетании с витамином А [117,118]. Отдельные исследователи отмечали в эксперименте усиление экскреции ПХБ у крыс при добавлении нехлорированного парафина в пищу [119]. Детоксицирующие свойства нехлорированных парафинов используются в народной медицине при отравлении различными ксенобиотиками (в виде парафиновых гранул).

Ряд авторов считает [89, 90], что для местного лечения хлоракне, как и обычных акне, следует применять противовоспалительные средства и витамины. Для местного противовоспалительного лечения используют различные мази. В качестве их основ не рекомендуются вазелин и ланолин, обладающие комедогенным действием. Для приготовления мазей обычно используется силиконовая основа или различные эмульгаторы. В зависимости от степени выраженности воспалительных и продуктивных процессов в очагах угревой сыпи в наполнитель мази вводятся в возрастающих концентрациях ихтиол, деготь, нафталан, борная, салициловая кислоты и их сочетания. Может быть использована серно-дегтярная мазь. Папулезно-пустулезные элементы обрабатываются 1—2% спиртовыми растворами анилиновых красителей. Для ускоренного рассасывания крупных инфильтративных узлов применяют "лепешки" из чистого ихтиола. При торпидно протекающих абсцедирующей и флегмонозной формах хлоракне показаны 0,05% химотрипсиновый или 1% мефенамовый кремы. Эти препараты можно вводить и с помощью ионофореза через 30—40 минут после обработки очагов поражения 40—50% раствором димексида. При присоединении пиодермии и абсцедирования кожи рекомендуются антибиотики широкого спектра действия (эритромицин, тетрациклин, лимециклин, миноциклин, рифампицин и др.). При флегмонозных и инфильтративных формах подключают нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, мисулид, нимесил и др.). При явлениях гиперкератоза и наличия пигментированных участков кожи в качестве кератолических средств применяются салициловая, молочная, бензойная кислоты, резорцин. Нам представляется целесообразным в этих случаях длительное применение энзимотерапии (вобэнзим и аналоги), но в литературе ссылок на этот метод лечения при хлоракне мы не встретили.

Одним из трудноподдающихся лечению проявлений интоксикации диоксином является симптомокомплекс поздней кожной порфирии. Наиболее часто используются в этих случаях препараты хинолинового ряда длительно, в течение 4—6 месяцев. При тяжелых формах порфирии показано применение гемосорбции, плазмофереза.

В последние годы для лечения акнеформных дерматитов, в том числе и хлоракне, псориаза, фотодерматозов, широко используются ретиноиды, играющие важную роль в жизнедеятельности кожи, функции зрительного анализатора и репродукции [89—91]. Известно, что обычные ретиноиды (третинат, неотигазон) эффективны в клинической практике, но имеют серьезное побочное действие. Сейчас появились новые препараты, которые наряду с положительным лечебным эффектом имеют минимум побочных действий. Новейшие ретиноиды представляют собой генерацию рецепторспецифических соединений, способных конкурировать с диоксинами за связь с лигандом Ah-рецептора [89, 90]. Они в зависимости от химической структуры делятся на три генерации. К первой относятся неароматические соединения, включающие трансретиноивую кислоту (третиноин) и ее цисизомеры (изотретиноин). Вторая генерация включает моноароматические соединения — препараты, обычно используемые для лечения псориаза (этритинат и ацетритин). Третья генерация представлена аротиноидами, включающими полиароматические изомеры ретиноевой кислоты, используемые для лечения акне и хлоракне [89—91]. К этой генерации ретиноидов относится адапален и тазаротен. Согласно исследованиям [97, 96], адапален и тазаротен, производные ароматической нафтоевой кислоты, взаимодействуют с молекулами специфического ретиноидного рецептора, являются конкурентами диоксинов, так как связываются с лигандом Ah-рецептора. С 1996 г. эти препараты широко используются как топическое лечение акне и хлоракне [90—95]. Авторы отмечают, что эта группа препаратов тормозит ороговение эпидермиса, способствует слущиванию отмерших клеток, выравнивает поверхность кожи, угнетает усиленную секрецию сальных желез, уменьшает выраженность воспаления, способствует вскрытию закрытых угрей и их заживлению без образования рубцов. Препараты оказывают благоприятное влияние на синтез коллагена и эластина, способствуют накоплению гликозаминогликана и гидратации кожи, за счет чего поддерживают эластические свойства кожи и препятствуют формированию кератоза. Эти средства в виде мази или геля применяют 1 раз в сутки длительно на протяжении 12—24 недель (тазаротен — 0,1% гель, третиноин — 0,025—0,04% гель, адапален — 0,1% гель); рекомендуются схемы лечения с нарастанием дозировок данных препаратов или чередование малых и больших доз в течение 4—8 месяцев в зависимости от тяжести состояния. Следует отметить, что и при применении новейших ретиноидов описаны как регресс, так и бурный рецидив хлоракне.

Особый интерес представляет сообщение Geusan A. еt al. [122] в 2001 г. о развитии хлоракне у двух женщин, сотрудниц текстильного института (Австрия), при этом производственный контакт с ТХДД не установлен, но не исключено воздействие 2,4-5-трихлорфенола в химической лаборатории института. По крайней мере, в одной из лабораторий высокая концентрация ТХДД обнаружена в резервуаре воды и внутри дренажной системы. Первая больная 30 лет обратилась к дерматологам в марте 1998 г. с острым акнеподобным дерматозом (связывает свое заболевание с переводом в новое офисное помещение в институте). В связи с тем, что локализация комедонов была характерна для хлоракне (лицо, ушные раковины, слуховые проходы, гениталии), была заподозрена диоксиновая интоксикация, которая была подтверждена обнаружением самого высокого уровня ТХДД в крови, когда либо выявленного у человека — 144000 пг/г липидов крови. Этот уровень соответствует 1,6 мг ТХДД в организме или дозе 25 мкг/кг веса. Сообщается, что заболевание у больной прогрессировало в течение года, после комплексной терапии с включением ретиноидов был отмечен существенный регресс высыпаний хлоракне, затем, несмотря на применение ретиноидов, вновь появилось бурное высыпание хлоракне с формированием крупных болезненых комедонов. Кроме хлоракне больная отмечала тошноту, перидическую рвоту, боли в эпигастрии, снижение аппетита. При этом установлены умеренный лейкоцитоз, нормохромная анемия и тромбоцитопения, вторичная аменоррея. В октябре 1999 г. в пунктате костного мозга у больной патологических сдвигов не выявлено, гормональный профиль практически не изменялся. Больная с апреля 1998 г. принимала изотретинаин (0,7 мг/кг, Basel, Switzezland), в декабре 1998 г. его кумулятивная доза составила 13 г, но клинический эффект не был достигнут. В связи с рецидивом и бурной манифистацией хлоракне был назначен метилпреднизолон (40 мг/день), анальгетики и антибиотики, а также масляный сорбент "Олестра" [111].

Вторая пациентка 27 лет с умеренным высыпанием хлоракне была коллегой первой больной, наряду с хлоракне у нее отмечались системные признаки тяжелой интоксикации, содержание ТХДД в крови составляло 26000 пг/г липидов, что соответствовало 0,4 мг ТХДД в организме и дозовой нагрузке — 6 мкг/кг веса тела. У больной с осени 1997 г. имелись симптомы гастроинтестинальной патологии, изменений биохимических и иммунологических показателей не выявлено. Одновременно были обследованы еще 30 коллег, работающих в том же институте, анализ крови на ТХДД показал, что у двух мужчин и одной женщины его содержание составило 856; 149 и 93 пг/г липидов крови соответственно, однако признаков интоксикации не выявлено. Авторы подчеркивают, что несмотря на чрезвычайно высокие уровни ТХДД у второй больной (26000 пг/г липидов), были лишь единичные высыпания хлоранке. Это удивительный факт, поскольку в последние годы было доказано, что хлоракне появляется при уровнях ТХДД в крови приблизительно 1000 пг/г липидов [124, 125 ]. Авторы обращают внимание на возможные индивидуальные вариации проявлений хлоракне и допускают, что концентрации ТХДД в коже этих больных, видимо, значительно превышали их уровни в крови. Считают, что человек менее чувствителен к летальным дозам ТХДД, так как LD50 для морских свинок 0,6—2,0 мкг/кг массы тела, т.е. значительно ниже уровней у данных больных. Авторы думают, что интоксикация ТХДД может иметь место и при отсутствии клинических проявлений, а при выявлении хлоранке в типичной локализации должно быть обязательное обследование больного на содержание диоксина в биосредах.

Debora MacKenzie [111] сообщает об успешном применении картофельных чипсов "Олестра" (американская компания Procter& Gamble), содержащих повышенное количество жиров, в комплексной терапии двух вышеописанных случаев. Автор отмечает, что употребление жирной пищи способствует выделению диоксинов, которые мигрируют из липидов подкожножировой клетчатки в липиды крови, а оттуда в кишечник. Жирная пища "Олестра" создает более выраженный концентрационный градиент межу липидами кишечника и крови и ускоряет удаление токсинов, учитывая, что более 40% всех диоксинов удаляется через кишечник. Обе больные употребляли в день до 90 г картофельных чипсов "Олестра", которые являются масляным сорбентом, не перевариваются и не поглощаются в организме, проходя через желудочно-кишечный тракт существенно не изменяются, способствуют более частому опорожнению кишечника. Применение данного жирового сорбента уменьшало выраженность хлоракне и снижало содержание диоксинов в крови у первой больной до 30000 пг/г липидов. Механизм его антитоксического действия продолжает изучаться. Авторы обсуждают целесообразность применения липосакции, резкого снижения веса при лечении отравления диоксинами, но отмечают, что в эксперименте потеря веса сопровождается повышением содержания диоксинов в мозговой ткани, в связи с чем данные методы лечения требуют дальнейшего изучения.

В эксперименте не выявлено усиления экскреции диоксиноподобных соединений из организма у животных с интоксикацией при голодании и снижении массы тела [120]. Концентрация их в крови после 1 дня голода увеличилась на 126%, однако экскреция диоксиноподобных соединений из организма после 3 дней голода не усилилась. Отмечено также [121], что отсутствие в корме витамина А также не влияло ни на адсорбцию, ни на экскрецию данных токсикантов (коэффициент адсобрции в этих условиях составлял 100%, а выделение диоксиноподобных соединений — 0,2% полученной дозы в сутки). Авторы пришли к заключению, что при голодании и снижении массы тела при интоксикации диоксинами и диоксиноподобными соединениями увеличивается их содержание в крови, что может усилить гепатотоксические и нейротоксические эффекты, тогда как интенсивность экскреции не изменяется.

Обобщая результаты применения различных средств и способов лечения синдрома хлоракне, можно придти к заключению, что, к сожалению, до настоящего времени отсутствуют высокоэффективные методы реабилитационной терапии, даже при использовании интенсивного комплексного лечения наблюдаются рецидивы кожных проявлений, несмотря на снижение содержания диоксинов в крови. Это обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований по оптимизации лечения данной патологии. Основные принципы современной терапии синдрома хлоракне представлены ниже:
- длительное применение средств, способных конкурировать с диоксином за место связывания с AhR (III генерация ретиноидов-аротиноиды: 0,1% тазаротен, 0,025—0,04% гель-третиноин, 0,1% адапален, изотретинаин и др.);
- использование мегадоз витаминов А, В2, Е;
- применение средств, способствующих экскреции диоксинов и ДПС (углеродная энтеросорбция, комплексоны, холелитики, холеретики, кленбутерол, холестирамин, а также гемосорбция, плазмаферез, масляные сорбенты типа "Олестра" и др.);
- назначение мембраностабилизаторов и цитопротекторов (кортикостероидов, оксиэтилендифосфоновой кислоты, димефосфона, предуктала, тиотриазалина, милдроната и др.);
- применение антиоксидантов (витамины Е, С и др.);
- противовоспалительные и рассасывающие средства (ихтиол, дёготь, нафталан, борная, салициловая кислоты, антибиотики широкого спектра действия, энзимотерапия, препараты хинолинового ряда и др.);
- употребление продуктов питания, обладающих детоксицирующими и антиоксидантными свойствами (зеленый чай, капуста цветная, брокколи, морковь, тыква, облепиха и др.).

Дифференциальная диагностика хлоракне проводится с вульгарными угрями, медикаментознозависимыми угрями (при приеме стероидов, андрогенов, эстрогенов, оральных контрацептивов, бромидов, изониазида и др.), с периоральным дерматитом, эозинофильным пустулярным фолликулитом (при иммуносупрессивных состояниях, при СПИДе), с краснухой, инфекционными фолликулитами. Отличительной чертой хлоракне является локализация (верхние веки, скулы, щеки, ушные раковины, заушная область, мошонка, реже туловище), обязательное развитие мейбомиитов, чаще на верхних веках, гиперкератоза, гиперпигментации, а в поздних стадиях — кожной порфирии. Кроме того, в большинстве случаев хлоракне развивается на фоне других отдельных или полисистемных проявлений интоксикации.

Схема формирования комедона при хлоракне представлена на рис. 1, типичное проявление хлоракне в заушной области представлено на рис. 2.

Таким образом, синдром хлоракне является специфическим но не всегда дозозависимым индикатором острой или хронической интоксикации диоксинами и диоксиноподобными соединениями, основным проявлением которого является формирование сально-роговой пробки (комедона) в волосяном фолликуле, гиперкератоза и гиперпигментации. В основе хлоракне лежит избирательная индукция гиперкератинизации клеток, локализующихся в проксимальной части волосяного фолликула и эндотелиальных клеток базального слоя сальных желез вследствие обилия Ah-рецепторов в данных зонах, усиления экспрессии и активации сигнальной системы рецептора эпидермального фактора клеточного роста и дифференцировки, повышения внеклеточного домена эпидермального фактора роста в крови и уровня фактора некроза опухоли. Формированию и персистенции данного синдромокомплекса, видимо, способствует активация в клетках протеинкиназы С, эндонуклеазы, тирозиназы в меланоцитах, нарушение порфиринового обмена, развитие окислительного стресса и дисстабилизация клеточных мембран (рис. 3). Лечение хлоракне в современных условиях направлено на использование средств, способных конкурировать с диоксином за место связывания с ah-рецепторами, с обязательным применением антиоксидантов, антигипоксантов, мембраностабилизаторов, а также средств и методов, усиливающих элиминацию токсиканта из организма.

Литература
1. Adams E.M., Irish D.D., Spencer H.C., Rowe V.K. The response of rabbit skin to compounds reported to have caused acneform dermatitis // Ind. Med. Hyg. Sect. —1941. —N2. —P. 1—4.
2. Ashe W.F., Suskind R.R. Report on chloracne cases, Monsanto Chemical Company, Nitro, West Virginia. Kettering Laboratory, Cincinnati, OH 1949 and 1950.
3. Collier E. Poisoning by chlorinated naphthalene // Lancet. —1942. —N1. —P. 72—74.
4. Fulton W.B., Matthews J.L. A preliminary report on dermatological and systemic effects of exposure to hexachloronaphthalene and chlorodiphenyl. Pennsylvania Departament of Labor and Industry, Harrisburg, PA, 1936, P. 1—15 (Special bulletin №43).
5. Good C.K., Pensky N. Halowax acne ("cable rash"): A cutaneous eruption in marine electricians due to certain chlorinated naphthalenes and diphenyls // Arch. Dermatol. Syphilol. 1943. —V. 48. —P. 251-257.
6. Greenberg L., Mayers M.R., Smith A.R. The systemic effects resulting from exposure to certain chlorinated hydrocarbons // J. Ind. Hyg. Toxicol. —1939. —V. 21. —P. 29—30.
7. FUSS. Chloracne. Tagung d Vereinig Suedwestdeutsch Dermat. Heidelburg. 1936, (Report 62).
8. Dalderup L.M. Safety measures for taking down buildings contaminated with toxic materials // J. Soc. Geneesk. 1974. —V. 52. —P. 582—585.
9. Donnel H.D., Hoffman R.E. Pilot study times beach Missouri. Presentation at meeting of AMACSA Advisory Panel on Toxic Substances., 13 December, 1983.
10. Bleiberg J., Wallen M., Brodkin R., Applebaum IL. Industrially acquired porphyria // Arch. Dermatol. —1964. —V. 89. —P. 793—797.
11. Allen J.R., Barsotti D.A., Van Miller J.P., Abrahamson L.J., Lalich J.J. Morphological changes in monkeys consuming a diet containing low levels of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // Food Cosmet. Toxicol. —1977. —V. 15. —P. 401—410.
12. Hill R.H., Rollen Z.J., Kimbrough R.D., Groce D.F., Needham L.L. Tetrachloroazobenzene in 3,4-dichloroaniline and its herbicidal derivatives: Propanil, diuron, linuron and neburon //Arch Environ Health. —1981. —V. 36. —P. 11—14.
13. Suskind R.R. Chloracne, "the hallmark of dioxin intoxication" //Scand. J. Work Environ. Health. —1985. —N11. —P. 165—171.
14. Keley E.F. Acne from synthetic wax (Halowax) // Urol Cutaneous. —1943. —47. —P. 238—239.
15. Mayers M.R., Silverberg M.G. Skin conditions resulting from exposure to certain chlorinated hydrocarbons // J. Ind. Hyg. Toxicol. —1938. —V. 20. —P. 244—258.
16. Peck S.M. Dermatitis from cutting oils, solvents and dielectrics, including chloracne //J. Am. Med. Assos. —1944. —V. 129. —P. 190—196.
17. Inagami K., Koga T., Kikuchi M., Hashimoto M., Takahashi H. Expirementas study of hairless mice following administration of rice oil used by a Yusho patient// Fukuoka Igaku Zasshi. —1969. —V. 60. —P. 548—553.
18. May G. Cloracne from the accidental production of tetrachlorodibenzodioxin // Br. J. Ind. Med. 1973. —V. 30. —P. 276—283.
19. McConnell E.E., Moore J.A., Dalgard D.W. Toxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in Rhesus monkeys (Macaca mulatta) following a single oral dose // Toxicol. Appl. Pharmacol. —1978. —V. 43. —P. 175—187.
20. Oliver R.M. Toxic effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-1,4-dioxin in laboratory workes // Br.J.Ind. Med. —1975. —V. 32. —P. 49—53.
21. Puhvel S.M., Sakamoto M., Ertl D.C., Reisner R.M. Hairless mice as models for chloracne: A study of cutaneous changes induced by topical application of established chloracnegens // Toxicol Appl Pharmacol. —1982. —V. 64. —P. 492—503.
22. Poland A., Glover E., Kende A.S., DeCamp M., Giandomenico C.M. 3,4,3',4'-Tetracloroazoxybenzene and azobenzene: Potent inducers of aryl hydrocarbon hydroxylase //Science. —1976. —V. 194. —P. 627—630.
23. Schwartz L. Occupationalacne // NY State. J. Med. 1943. —V. 43. —P. 1711—1718.
24. Scarisbrick D.A., Martin J.V. Biochemical changes associated with chloracne in workers exposed to tetrachloroazobenzene and tetrachloroazoxybenzene // J. Soc. Occup. Med. 1981. —V. 31. —P. 158—163.
25. Suskind R.R. A clinical and environment survey, Monsanto Chemical Company, Nitro, West Virginia, Kettering Laboratory, Cincinnati, OH, 1953 (Report of the Kettering Laboratory, 1953).
26. Sundstrom G., Jansson B., Renberg L. Determination of the toxic impurities 3,3',4,4'-tetrachloroazobenzene and 3,3',4,4'-tetrachlorozoxybenzene in commercial diuron, linuron and 3,4-dichloroaniline samples // Chemosphere. —1978. —V. 7. —P. 973—979.
27. Suskind R.R., Hertzberg V.S. Human health effects of 2,4-5-T and it's toxic contaminants // J. Am. Med. Assoc. —1984. —V. 251. —P. 2372—2380.
28. Zack J.A., Suskind R.R. The mortality experience of workers exposed to tetrachlorodibenzodioxin in a trichlorophenol process accident // J.Occup. Med. —1980. —V. 22. —P. 11—14.
29. Thiess A.M., Frentzel-Beyme R., LinkR Mortality study of persons exposed to dioxin in a trichlorophenol — process accident that occurred in the BASF A G on November 17, 1953 // Am. J. Ind. Ned. —1982. —V. 3. —P. 179—189.
30. US Air Force, School of Aerospace Medicine. Project ranch hand II: An. epidemiological investigation of health effects on Air Force personnel following exposure to herbicides: baseline mortality studies. Brooks Air Force Base, US Air Force School of Aerospace Medicine, Texas, 1983.
31. Yueliang L.G., Mei-Lin Yu, Chen-Chin H., Walter J. Chloracne, Goiter, Arthritis, and Anemia after Polychlorinated Biphenyl Poisoning: 14 —Year Follow-Up of the Taiwan Yucheng Cohort // Environ. Health Perspect. —1999. —V. 107. —P. 715—719.
32. Takao Iida, Hironori Hirakawa, Tsuguhide Hori. Follow-up survey of dioxins and related chemicals in the blood of Yusho partients in 2002 // Organohalogen compounds. —2004. —V. 66. —P. 2491—2496.
33. Thomke F. Jung D., Besser R., Roder R. Increaced risk of sensory neuropathy in workers with chloracne after exposure to 2,3,7,8-polychlorinated dioxins and furans // Acta Neurol. Scand. —1999. —V. 100. —P. 1—5.
34. Neuberger M., Kundi M., Jager R. Langzeitbeobachtung von Chloraknefallen nach Dioxinbelastung —vorlaufige Ergebnisse: / Vortr. 5. Kongr. Ges. Hyg. und Umweltmed. Aachen, 6—8 Marz, 1997.
35. Reggiani G. Medical problems raised by the TCDD contamination iv Seveso // Arch. Toxicol. —1978. —V. 40, №3. —P. 161—168.
36. Gasiewich T.A., Neal R.A. 2,3,7,8-TCDD tissue distribution, excretion, and effects on clinical chemical parameters in guinea pigs // Toxicol. and Appl. Pharmacol. —1979. —51, №2. —P. 329—339.
37. Van der Molen G.W., Koojiman S.A.L.M. The estimation of elimination rates of persistent compounds: A re-analysis of 2,3,7,8-TCDD levels in Vietnam veterans // Chemosphere. —1998. —37, №9—12. —S. 1833—1844.
38. Regione Lombardia. Final report and recommendations of the 6th International Steering Committee Meeting, Milan, 19—21 February, 1984, Milan, Regione Lombardia, pp. 1—17.
39. Crow K.D. Chloracne. A critical review including a comparison of two series of cases of acne from chlornaphtalene and pitch fumes // Trens. St. John's Hosp. Dermatol. Soc. —1970. —V. 56. —P. 79—99.
40. Heederik Dick, Hooived Mariette. Modelling of 2,3,7,8-TCDD, levels in a cohort of workers with exposure to phenoxy herbicids and chlorophenols // Chemosphere. —1998. —37. №9—12. —С. 1743—1754.
41. Calvert Geoffrey M., Sweeney M.H. Evaluation of diabetes mellitus, serum glucose, and thyroid function among United States workers exposed to TCDD // Occup. and Environ. Med. —1999. —56. №4. —P. 270—276.
42. Nishumura Noriko, Miyabara Yuicht. Immynohistochemical localization of thyroid stimulating hormone induced by a low oral dose of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in female Sprague-Daw-ley rats // Toxicology. —2002. —V. 171, №2—3. —P. 73—82.
43. Mocarelli P., Needham L.L., Morocchi A., Patterson D.G. Brambilla P., Gerthoux P.M. Meazza L., and V. Carreri. Serum concentrations of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and test results from selected residents of Seveso, Italy // J. Toxicol. Environ. Hlth. 1999. —32. —P. 357—366.
44. Patterson F.G., Todd G.D., Turner W.E., Maggio V., Alexander L.R., and L.L. Needham. Levels of non-orto-substituted polychlorinated biphenils, dibenzo-p-dioxins, and dibenzofurans in human serum and adipose tissue // Environ. Health Perspect. —1994. —101, Suppl. 1. —P. 195—204.
45. Fingerhut M.A., Halperin W.E., Marlow D.A., Piacitelli L.A., Hanchlar P.A., Sweeney M.H., Gireife A.L., Dill P.A., Steenland K., and A.J. Surunda. Cancer mortality in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // N. Engl. J.Med. —1991. —324. —P. 212—218.
46. Beck H., Dross A., and W.Mattar. PCDD and PCDF exposure and levels in humans in Germany // Environmental Health Perspectives. —1994. —102, Suppl. 1. —P. 173—185.
47. Aoku Y. PCB, PCDD and PCDF as endocrine disrupters —what we have learned from Yusho disease // Arch. Environ. Health. —1986. —41 (2) —P. 100—103.
48. Juo Y.L., Hsu C.C., Rogan W.J. Chloracne, goiter, arthritis, and anemia after polychlorinated biphenyl poisoning: 14-Year Follow-Up of the Taiwan Yucheng Cohort // Health Perspect. —1999. —107. —P. 715—719.
49. Suskind R.R., Hertzberg V.S. Human Health Effects of 2,4,5-T and its Toxic Contaminants // J. of the Amer. Med. Association. —1984. —№18. —P. 2372—2380.
50. Pocchiari F. 2,3,7,8-TCDD decontamination // Ecol. Bull. —1978. —27. —P. 67—70.
51. Masuda Y. Kuroki H., Haraguchi K. PCDF and related compounds in human from Yusho and Yu-Cheng incidents // Chemosphere. —2001 —15. —P. 1621—1628.
52. Takao Lida, Hironori Hiakawa. Follow-up survey of dioxins and related chemicals in the blood of Yusho patients in 2002 // Organohalogen compounds. —2004. —66. —P. 2491—2499.
53. Nagayama Junya, Nagayama Mayumi. Comparison between "Yusho" patients and of dioxins and related chemicals and frequency of sister chromatid exchanges // Chemosphere. —2001. —43, №4—7. —P. 931—936.
54. Ревич Б., Аксель Е., Двойрин В., Сотсков Ю., Онищенко Т. Диоксины в окружающей среде г. Чапаевска Самарской области и здоровье населения // Диоксины супертоксиканты 21 в. —1998. —№3. —C. 35—63.
55. Башарова Г.Р. Медико-биологические последствия воздействия диоксинов / Автореферат дисс. канд. мед. наук. —М., 1996.
56. Garagna S., Zuccotti M., Vecchi M.L. Human-dominated ecosystems and restoration ecology: Seveso today // Chemosphere. —2001. —43. №4—7. —P. 577—585.
57. Круглов Э.А., Амирова З.К., Сибиряк С.В. Итоговый отчет по результатам выполнения Республиканской программы "Диоксины в 1996 г.". —УФА: ИППЭП, 1996. —37 с.
58. Пантелеев А.А. Особенности кожных изменений у человека и животных при воздействии 2,3,7,8-тетрахлордибензо-n-диоксина / Автореф. дисс. … канд. мед. наук. —С.-Пб, 1996. —25 с.
59. Ревич B.A. Последствия воздействия стойких органических загрязнений на здоровье населения. —М., 2000. —48 с.
60. Танаева Л.Г. Особенности влияния загрязнения среды полихлорированными бифенилами на здоровье населения на примере г.Серпухова. Автореф. дисс. канд. мед. наук. —М., 2000. —21 с.
61. Майстренко В.Н., Хамитов Р.З., Будников Г.К. Эколого-аналитический мониторинг супертоксикантов. —М.: Химия, 1996.
62. Reggiani G. Medical problems raised by the TCDD contamination in Seveco // Arch. Toxicol. —1978. —40, N3. —P. 161—188.
63. Capyto R., Monti M. Cloracne and TCDD // J. Amer. Acad. Dermat. —1988. —V. 19, N5. —P. 812—819.
64. Le Hong Thom, Manh Hung Tran. Health related war dioxin in Vietnam today, methodological approarch in evaluation // Organohalogen compounds. —2004. —V. 66. —P. 3708—3714.
65. Jongbloet P.H., Roeleveld N. Where the boys aren't: Dioxin and the sex ratio // Environmental Health Perspectives. —2002. —V. 110(1). —P. 1—3.
66. Schecter A. Dioxins and health. Plenum Press, New York, 2003. —P. 3—18.
67. Schettler T., Stein J., Reich F. In harms' way: toxic threats to child development / 2000, Cambridge, MA: Greater Boston Physicans for Social Responsibility.
68. Jirasek L., Kalensky J., Kubec K. et al. Acne chlorina, porphyria cutanea tarda and other manifestations of general poisoning during the manufacture of herbicides. Part II // Cesk. Dermatol. —1974. —49. —P. 145—157.
69. Pazderowa-Vejlupkova J., Lucas E. Chronic poisoning by 2,3,7,8-TCDD // Pracov. Lek. —1980. —V. 32. —P.204—209.
70. Klen G., Goltz R., Late and lasting damage resulting from the chronic occupational action of chlorophenol compounds // Med. Klin. —1971. —V. 66. —P. 53—58.
71. May G. Chloracne from the accidental production of tetrachlorodibenzodiodioxin // Br. J. ind. Med. —1973. —V. 30. —P. 276—283.
72. May G. Tetrachlorodibenzodioxin: a survey of subjects ten years after exposure // Br. J. ind Med. —1982. —V. 39 —P. 128—135.
73. Jones E.L., Krizek H. A techic for testing acnegenic potency in rabbits, applied to the potent acnegen 2, 3, 7, 8 —TCDD // J. Invest. Dermatol. —1962. —V. 39. —P. 511—517.
74. Poiger H., Schlatter Ch. Influence of solvents and adsorbents on dermal and intestinal absorbtion of TCDD // Food Cosmet. Toxicol. —1980. —V. 18. —P. 477—481.
75. Pastor M.A., Carrasco L. Chloracne: histopathologis findins in one case // J. Cutan. Pathol. —2002, 29(4). —P. 193—199.
76. Gustafsson J.A. Receptor Ah. —Mediated toxicity // Teratology. —1998. —58. N1. —P. 16—20.
77. Sugihara Kazumi, Kitamura Shigeguki Aryl hydrocarbon receptor (AhR)-mediated induction of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase activity by 2,3,7,8-TCDD // Biochem. and Biophys. Res. Commun. —2001. —281, N5. —P. 1093—1099.
78. Wolfle D., Marotzki S., Dartsch D. Induction of cyclooxygenase expression and enhancement of malignant cell transformation by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioxin // Carcinogenesis. —2000. —21, N1. —P. 15—21.
79. Smith S., Schecter A. Quantitation of the extracellular domain of epidermal grow factor receptor in the plasma of dioxin-exposed individuals // Amer. J. Ind. Med. —1998. —34. N1. —P. 1—5.
80. Birnbaum L.S. Risk characterization of dioxin // Environ and Mol. Mutagenes —2000. —V. 35. —P. 12—14.
81. Ezdihar A. Hassoun, Vodhanel J., Abushaban A. The modulatory effects of ellagic acid and vitamin E succinate on TCDD-induced oxidative stress in different brain regions of rats after subchronic exposure // J. Biochem. Mol. Toxicol. —2003. —18. —P. 196—203.
82. Roehm D.C. Effects a program of sauna baths and megavitamins on adipose DDE and PCBs and on clearing of symptoms of agent orange (dioxin) toxicity // Clinical Research. —1983. —V. 31. —P. 243—245.
83. Root D.E., Lionelli G.T. Excretion of a lipophilic toxicant through the sebaccous glands: A case report // Journal of Toxicology Cutaneous. —1987. —V. 6. —P. 13—17.
84. Sova R., Krivenchuk V., Schushurina N., Dmitrenko M., Snoz S. Screening of means for dioxin poisoning treatment on model of rat acute 2,3,7-trichlorodibenzo-p-dioxin intoxication // Toxicol. Lett. —2001. —V. 123. —P. 86—85.
85. Галиев Э.А. Разработка методов диагностики и средств защиты при отравлении животных диоксином // Автореф. дисс. канд. биол. наук. —Казань, 2000. —19 с.
86. Мурин М.Б., Бражник Н.П., Кирьянов В.В. К проблеме профилактики интоксикации диоксинами // Воен.-мед.ж. —2000. —321, №7б. —C. 18—23.
87. Morita Kunimasa, Matsueda Takahiko // Fukuoka acta med. —1999. —90, N5. —P. 162—170.
88. Ахмеджанов Р.Р. Средства регуляции ферментативных систем детоксикации среди гетероциклических азотсодержащих соединений. / Автореф. дис. докт. биол. наук. —Томск, 2001. —43 с.
89. Rapp D.A., Brenes G.A., Feldman S.R. Anger and Acne: Implications for Quality of hife, Patient Satisfaction and clinical Care // Br. J. Dermatol. —2004. —151 (1). —P. 183—189. 90. Diane S., Berson M.D. Tepical Retinoids in Primary Care Practice // Br. J. Dermatol. —2004. —152 (2). —P. 1—14.
91. Bershad S. Developments in topical retinoid therary for acne // Semin Cutan Meg Surg. —2001. —V. 20. —P. 154—161.
92. Millikan L.E. The rationale for using a topical retinoid for inflammatory acne // Am. J. Clin. Dermatol. —2003. —V. 4. —P. 75—80.
93. Bershad S.V. The modern age of acne therapy: a review of current treatment options // Mt. Sinai J. Med. —2001. —V. 68. —P. 279—286.
94. Nagpal S. Chandraratna RAS. Recent developments in receptor — selective retionoids // Curr Pharm Des. —2000. —V. 6. —P. 919—931.
95. Guenther L.C. Optimizing treatment with topical tazarotene // Am. J. Clin. Dermatol. —2003. —V. 4. —P. 197—202.
96. Wolf J.E. Potential anti-inflammatory effects of topical retinoids and retinoid analogues // Adv. ther. —2002. —V. 19. —P. 109—118.
97. Cunliffe W.J., Danby F.W., Dunlap F. Randomized, controlled trial of the efficacy and safety of adapalene gel 0,1% and tretinoin cream 0,05 % in patients with acne // Eur. J. Dermatol. —2002. —V. 12. —P. 350—354.
98. Muller H.E. The risks of dioxin to human health. Umwelt and Gesundheit // Versicherungmedizin. —1993. —45. —P. 50—58.
99. Hassoun E.A., Li Feng. The relative abilities of TCDD and it's congeners to induce oxidative stress in the hepatic and brain tissues of rats after subchronic exposure // Toxicology. —2000. —145, N2—3. —P. 103—113.
100. Grassman Jean A., Masten Scott A. Animal models of human response to dioxins // Environ. Health Perspect. —1998. —106, N2. —P. 761—775.
101. Хэм А., Кормак Д. Гистология. —М.: Мир, 1983. —T. 4. —C. 60—65.
102. Baccarelli A., Mocarelli P., Patterson D.J. Immunologic effect of dioxin: new results from seveso and comparison with other studies // Environ. Health Perspect. —2002. —110. —P. 1169—1173.
103. Warner M., Eskenazi B., Mocarelli P., Jerthoux P.M. Serum dioxin comparison and breast cancer risk in the Seveso women`s health study // Environ Health Perspect. —2002. —110. —P. 625—628.
104. Mackenzie Debora. Fast food. Olesta helps your body make short work of PCBs and dioxins // New Scientist. —1999. —№10. —P. 10—12.
105. Root D.E. & Lionelli of a lipophilic toxicant through the sebaccous glands: A care report // Journal of Toxicology Cutaneous & Ocular Toxicology. —1987. —6. —P. 13—17.
106. Shuster S. & Thody A.J. The control and measurement of sebum production // Journal of Investigative Dermatology. —1974. —62. —P. 172—90.
107. Abe T., Mayuzumi J., Kikuchi N. & Arai S. Seasonal variations in skin temperature, skin pH, evaporative water loss and skin surface lipid values on human skin // Chemical and Pharmacological Bulletin. —1980. —28. —P. 387—92.
108. Epstein E.N. & Epstein W.I. New cell formation in human sebaceous glands // Journal of Investigative Dermatology. —1966. —46. —P. 453—457.
109. Downing D.T., Strauss J.S., Ramasastry P. et al. Measurement of the time between synthesis and surface excretion of sebaceous lipids in sheep and man. Journal of Investigative Dermatology. —1975. —64. —P. 215—19.
110. Shappell N.W., Billey L.O., Feil V.J. Effects of clenbuterol on body stores of PCDF and PCDD // J. Anim. Sci. —2002. —80, №9. —P. 2461—2475.
111. Olestra help your body make short work of PSBs and dioxins // New Scientist. —1999. —№10. —P. 10—15.
112. Bethesda, Md. Yo-jo Diet Redistributes Toxins in body Tissue; Olestra plus Caloric Cut Boosts Toxic Excretion // American Physiological Society. —2004. —№12. —P. 3—7.
113. Stoewsand G.S. & Babish J.B. Inhibition of hepatic toxicities from polybrominated biphenyis and aflatoxin B, in rats fed cauliflower // J. of Environment. and Patholog. Toxicol. —1978. —2. —P. 399—406.
114. Zhand Y., Talalay P., Cho C.J. A major inducer of anticarcinogenic protective enzymes from broccoli: isolation and elucidation of structure // Proceeding of the National Academy of Sciences (USA). —1992. —V. 89. —P. 2399—2403.
115. Imavura M. & Tung T.C. A trial of fasting cure for PSB poisoned patients in Taiwan //American Journal of Industrial Medicine. —1984. —5. —P. 147—153.
116. Guzelian P.S. Chlordecone poisoning: A study in approaches for detoxification of humans exposed to cnvironmental chemicals // Drug Metabolivm Reviews. —1982. —13. —P. 663—79.
117. Wagstaff D.J. Effects of chlorinated naphthalenes on liver levels of detoxication enzymes and vitamin A // Toxicol. and applied pharmacol. —1973. —25. —P. 490—491.
118. McConnell E.E., Harris M.W. & Moore J.A. Studies on the use of activated charcoal and cholestyramine lot reducing the body burden of polybrominated biphenyls //Drug Chemical Toxicology. —1980. —3. —P. 277—292.— 119. Richter E., Klein W., Korte F. Paraffin-stimulated excretion et 2,4,6,2,4-petilachlorobiphenyl by rats // Toxicology and Applied Pharmacology. —1979. —V. 50. —P. 17—23.
120. Narbonne J.F.,Jillet J. Intoxication par les polychlorobiphenyles et facteurs nutritionnels. Relargage des PCB ches le rat an cours d`un jeune total // Toxicol. Eur.Res. —1979. —2, №1. —P. 35—39.
121. Narbonne J.F. Intoxication par les polychlorobiphenyles et facteurs nutritionnels. Infuence d`un regime carence en vitamine A sur l`accumulation des PCB cher le rat // Toxicol. Eur. Res. —1979. —2, №1. —P. 43—45.
122. Grusan A., Abraham K., Jeissler K. Severe 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) intoxication: clinical and laboratory effects //Environ. Health Perspectives. —2001. —V. 109, №8. —P. 1—5.
123. Hryhorczuk D.O., Wallace W.H., Persky V. A Morbidity Stydy of Former Pentachlorophenol-production Workers // Environ. Health Perspectives. —1998. —V. 106, №7. —P. 1—8.
124. Coenraads P.J., Olie K. Blood lipid concentration of dioxins and dibenzofurans cansing chloracne // Br. J. Dermatol. —1999. —V. 141. —P. 694—697.
125. Needham L.L., Gerthoux P.M., Pattersson D.J. Serum dioxin levels in Seveso, Haly, popylation in 1976 // Teratog. Carcinog. Mutagen. —1998. —V. 17. —P. 225—240.


| Зміст |