ПРОБЛЕМНІ СТАТТІ УДК 614.7:616.5/44:615.917 ХЛОРАКНЕ КАК ИНДИКАТОР ДИОКСИНОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ: КЛИНИКО-ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯИнститут экогигиены и токсикологии им.Л.И. Медведя, г. Киев История проблемы хлоракне в токсикологии началась еще в XIX веке. Синдром акнеформных высыпаний на коже у рабочих, подвергающихся воздействию хлорорганических соединений, впервые описан в 1897 г. Фон Бетманом, но как специфическое проявление воздействия хлорированных ароматических соединений этот синдром в эксперименте воспроизведен только в 1941 г. [1, 2]. С С конца 40-х годов в различных странах развернулось производство химических соединений на основе полихлорфенолов: гербицидов на основе 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4,5-Т), 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты Акнегенные свойства химических факторов производства гербицидов Результаты изучения особенностей формирования хлоракне в эксперименте на животных при воздействии хлорорганических соединений впервые описаны в 1941 г. [1]. Гистологическое исследование показало, что в основе этого феномена лежит гиперплазия эпидермиса, формирование комедонов и эпидермальных кист [21]. При формировании хлоракне авторы отметили гиперкератинизацию протоков сальных желез, что приводит к альтерации и образованию закрытого кoмедона, содержащего глыбки кожного сала, с последующим формированием концевых ретенционных кист [21, 27]. Эти изменения сальных желез могут быть обратимы, но возможны рецидивы при обычном клиническом течении или повторном воздействии токсического агента. При однократном воздействии смертельных доз Рядом авторов проведено динамическое наблюдение за развитием хлоракне у рабочих с острой интоксикацией В 1976 г. в Италии в Севезо на фабрике, производящей трихлорфенол, произошел взрыв, в результате чего в воздух попало значительное количество трихлорфенола и его примесей, наиболее опасной из которых является ТХДД (2,3,7,8-тетрахлордибензо-n-диоксин). После выпадения ТХДД из воздуха им был загрязнен обширный и густонаселенный участок местности в провинции Севезо, к северу от Милана [35]. Единственным профилактическим мероприятием явилась быстрая эвакуация населения из пораженного района. Сразу же после инцидента у части обследованных лиц отмечали транзиторную лимфоцитопению и быстро проходящие нарушения функции печени. Явной патологии со стороны печени, почек, кроветворных органов, периферической и ЦНС, углеводного, жирового и порфиринового обмена не обнаружено. Выбросу больших объемов После аварии было исследовано содержание ТХДД в крови жителей, проживающих вблизи очага аварии. Несмотря на то, что население в первые сутки было эвакуировано, содержание ТХДД превышало средние уровни у жителей других промышленных районов в 2000—4000 раз [35]. С самого начала токсическое облако накрыло район за пределами завода длиной 5 км и шириной 700 м. На основе уровней ТХДД, обнаруженных в пробах загрязненной почвы, рассчитано, что в этой аварии произошел выброс 2—3 кг ТХДД. Около 80% этого количества отложилось на площади 15 га на расстоянии около 500 м от завода. Концентрации ТХДД в этой зоне (зона А) в отдельных пробах превышали 5000 мкг/м3, в большинстве проб составляли 0,750—4999,9 мкг/м3. В зоне В (около 255 га) концентрации ТХДД не превышали 14,9 мкг/м3, а в контрольном районе — не превышали 4 мкг/м3 [50]. Катамнестическое наблюдение за состоянием здоровья населения, подвергшегося воздействию ТХДД, проводилось международной группой под руководством М.А. Klingberg [36, 43]. Группа, закончив работу в 1984 г., пришла к выводу, что, по-видимому, каких-либо явных неблагоприятных эффектов, связанных с воздействием ТХДД, кроме хлоракне, не наблюдалось [36]. Хлоракне зарегистрировано у 193 человек, которое появилось через 15—20 дней после аварии, но через 8 лет явные признаки заболевания остались только у 20 человек [43]. Содержание ТХДД после аварии в зоне, где проживали обследованные лица, составляло 270—1200 мкг/м2. Никаких значимых нарушений биохимических и цитогенетических показателей у обследованных лиц не выявлено. Среди обследованных детей случаев развития явного хлоракне не выявлено, хотя были отмечены признаки гиперкератоза в области лица [35]. Авторы считают, что сальные железы не были поражены, поскольку они развиваются только в период полового созревания, в связи с этим кожные проявления у обследованных детей, подвергшихся в районе Севезо воздействию ТХДД, не имели типичных для хлоракне кoмедонов. Эпидемиологические исследования отдаленных последствий аварии в Севезо выявили некоторое увеличение случаев саркомы мягких тканей, рака печени, опухолей лимфатической и кроветворной систем. Редкость этих типов опухолей, их незначительный рост не позволяет считать причиной их учащения только действие диоксинов [38, 44, 45]. Спустя 30 лет сообщается о превращении в парковую зону площадью 43 га области максимального загрязнения ТХДД [56] вблизи г. Севезо. При анализе состояния гаметогенеза и морфологии половых органов кроликов и мышей, обитающих в парке, отклонений от нормы не обнаружено, что свидетельствует о высокой эффективности рекреационных мероприятий. Развитие хлоракне описано у 122 из 200 рабочих завода в Нитро (Западная Вирджиния) [25, 34] после аварийного выброса из трубопровода больших объемов хлорфенола с примесью ТХДД. Динамическое наблюдение показало, что спустя 30 лет проявление хлоракне наблюдались в 55% случаев. Автор отмечает, что возникали хлоракне сравнительно рано — через 1—2 недели после аварии на заводе: на лице, реже на туловище появлялись небольшие бледно-желтые высыпания. У отдельных больных регистрировались гиперпигментация, гирсутизм на пораженных участках. Обследование 1156 рабочих, занятых на производстве R.R. Suskind et al. [27, 49], изучая состояние здоровья рабочих производства Thiess A.M. et al. [63] проследили динамику состояния здоровья 74 человек, подвергшихся воздействию ТХДД при аварии на заводе по производству трихлорфенола, спустя 27 лет. Общая смертность в этой группе не отличалась от показателей смертности в двух контрольных группах. Из 74 человек у 66 отмечена тяжелая форма хлоракне, длительность этого синдрома в 62% случаев превышала 27 лет. Описаны особенности развития синдрома хлоракне у 80 рабочих, у которых интоксикация ТХДД развилась при производстве пентахлорфената натрия, а также натриевой соли и бутилового эфира Kleu G. et al. [70] в течение 15 лет наблюдали за группой рабочих с хроническим профессиональным воздействием трихлорфенола. Тяжесть заболевания и характер симптомов варьировали в зависимости от дозы ТХДД. Основными жалобами были хлоракне, снижение половой активности, мышечная слабость, быстрая утомляемость, раздражительность, снижение аппетита, потеря веса и ослабление памяти. Авторы делают вывод о наличии стойких нарушений, в более поздней стадии представленных церебральным дегенеративным синдромом в сочетании с интелектуальной депрессией и неврастенией. Muller H.E. [98] указывает, что воздействие токсичных доз ТХДД сопровождается сначала гиперемией, зудом и сухостью кожи, затем развитием хлоракне и поздней порфирии кожи, обильным выпадением волос на голове и признаками гирсутизма на теле. В то же время отмечается рост длинных тонких темных бровей и ресниц с признаками их выпадения. Указанные изменения сопровождаются дефицитом витамина А и системными нарушениями (гепатомегалия, тошнота, снижение аппетита, кахексия, нарушение тонуса анального сфинктера, гастриты, колиты, язвы желудка и кишечника, неврастения с тенденцией к раздражительности, нарушения сна, эмоциональная лабильность, периферические полиневропатии). May G. [71, 72] проследил динамику хлоракне в течение 10 лет у группы рабочих (46 человек) после аварии на заводе (Германия) из-за воздействия смеси хлорфенол-ТХДД. У половины пострадавших через 10 лет все еще наблюдались незначительные проявления хлоракне, каких-либо других сдвигов в состоянии здоровья уже не выявлялось. Анализ воздействия на население ТХДД, загрязнявшего дефолиант — гербицид В 50-е годы появились сообщения о частых поражениях техническими Представленные в табл. 1 меры по ликвидации последствий диоксинового заражения территории (захоронение в шахтах и др.) свидетельствуют об отношении страны к потенциальному риску диоксинов. Число больных с хлоракне после аварий и катастроф при производстве ТХВ и Причины развития хлоракне у рабочих, занятых в производстве и переработке 2,4,5-трихлорфенола, были установлены в 1957 г. почти одновременно тремя группами ученых [13, 27]. Г. Гофман (ФРГ) выделил в чистом виде хлоракногенный фактор технического трихлорфенола, изучил его свойства, физиологическую активность и отнес его к тетрахлордибензофурану. Синтезированный образец этого соединения действительно оказывал на животных такое же действие, как и технический трихлорфенол [61]. В это же время дерматолог К. Шульц (ФРГ) обратил внимание на то, что симптоматика поражения его клиента, работающего с ПХДД, идентична симптоматике поражения техническим трихлорфенолом. Проведенные им исследования показали, что хлоракногенным фактором технического трихлорфенола действительно является В литературе описано развитие хлоракне при случайных пероральных отравлениях смесью диоксинов и диоксиноподобных соединений. Так, в 1968 г. в Японии более 1500 человек отравилось в результате потребления коммерческого рисового масла, случайно загрязненного ПХБ, ПХДД, ПХДФ и полихлорированными кватерфенилами [51, 52]. В 1979 г. подобный случай произошел в Тайване, где число пораженных приближалось к 2000 [53]. Раньше оба этих случая назывались эпизодами Юшо, однако в настоящее время эпизод на Тайване получил название Ю-Ченг. Авторы отмечают, что общее потребление ПХДФ пострадавшими составляло в среднем 3,3—3,8 мг на человека или 0,9 мг/кг массы тела в сутки. Ведущим клиническим проявлением интоксикации был синдром хлоракне, реже отмечались системные нарушения [47, 48], в 20% случаев хлоракне наблюдалось более 30 лет. Сравнение между 16 больными "Юшо" и здоровыми японцами по уровню загрязнения диоксинами и родственными соединениями и по частоте обмена сестринских хроматид в возрасте старше 45 лет показало [53], что содержание у них в крови и в секрете сальных желез кожи лица ПХДД и ПХДФ, выраженное в токсических эквивалентах В России высокий уровень загрязнения производственной среды диоксинами существовал при производстве хлорорганических пестицидов на заводах объединения "Химпром" в городах Уфа, Чапаевск, Дзержинск, Сумгаит, Новочебоксарск и др. [54, 55, 61]. Производство гербицидов Случаи хлоракне выявлены также у рабочих, связанных с производством ПХБ и ПХДФ в г. Дзержинске, у рабочих производства пентахлорфенола на заводе "Химпром" г. Усолье-Сибирское [59]. Авторы предполагают, что возникновение хлоракне является результатом избирательной индукции диоксином гиперкератинизации популяций клеток, локализующихся в проксимальной части волосяного фолликула, а не следствием метаплазии эпителия сальных желез [59]. Выявление у рабочих нарушения липидного обмена, свертывающей системы крови, увеличение частоты сосудистых расстройств, увеличение биологического возраста позволяет предположить, что диоксины в высоких концентрациях могут являться одним из факторов риска раннего старения организма [57, 59]. Обследование рабочих завода хлорорганических химических удобрений в г. Чапаевске, организованном в Показано, что в Чапаевске, отличающемся высокими выбросами в окружающую среду диоксинов по сравнению с Средне-Волжским заводом химикатов (в период действия завода — 740 граммов в год) [54], в Частота развития хлоракне в эпизодах основных массовых поражений персонала заводов бывшего СССР диоксинами ПХДД, ПХДФ и ПХБ в процессе изготовления продукции представлено в табл. 2 на основании обобщения литературных данных [54, 55, 59, 61]. Из табл. 2 видно, что во всех представленных эпизодах с выбросами трихлорфенолов (ТХФ), гексахлорбензола (ГХБ), полихлорбифенилов (ПХБ) основным симптомом поражения было хлоракне как следствие примесей диоксинов, частота его колеблется от 63,3 до 100% среди пораженных. Описано развитие хлоракне и при длительном производственном воздействии полихлорфенола [123]. Из 366 обследованных рабочих, которые подвергались воздействию этого вещества, загрязненного ТХДД, от нескольких месяцев до нескольких лет хлоракне выявлено у 42 (17,8%), поздней кожной порфирии не наблюдалось ни в одном случае, но среднее содержание копропорфирина в моче у больных с хлоракне было на 30% выше, что, по мнению авторов, отражает наличие системных изменений и нарушений порфиринового обмена. В литературе описан и ряд случаев профессионального воздействия различных типов полихлорбифенилов (ПХБ) с развитием хлоракне (табл. 3), однако, к сожалению, частота развития данного синдрома указана не всегда. В то же время авторы проводят параллели между развитем хлоракне и уровнями ПХБ в крови, которые колеблются от 33 до 820 мг/л, причем при более низких уровнях ПХБ в крови преобладает развитие хлоракне, а при высоких концентрациях — сочетание хлоракне с системными нарушениями (функции печени, неврологические симптомы). Исследованиями ряда авторов выявлено, что хлоракнеподобные поражения в эксперименте могут быть вызваны местной аппликацией или системным введением ТХДД кроликам, нечеловекообразным обезьянам и бесшерстным мышам. Для целей промышленной токсикологии Adams et al. [1] еще в 1941 г. впервые предложил исследовать акнегенную активность полихлорированных ароматических соединений с помощью биопробы на ухе кролика. Тестируемое вещество наносят на внутреннюю поверхность одного уха, а чистый растворитель — на другое. Реакция, свидетельствующая об акнегенной активности, включает образование угрей, утолщение ушной раковины и гиперкератоз. Микроскопическим признаком акнегенного соединения является трансформация клеток сальных желез волосяных фолликулов в клетки, вырабатывающие кератин. Зависимая от дозы акнегенная реакция была обнаружена при проведении указанной пробы с ежедневным нанесением ТХДД в течение В США в экспериментах на волонтерах установлена минимальная доза диоксина, вызывающая хлоракне при кожной аппликации, — 100 мкг [72]. Морфологическими элементами хлоракне были многочисленные кoмедоны бледно-желтого (соломенного) цвета от 1 до 10 мм в диаметре, крупные кистозные образования грязно-серого цвета, холодные абсцессы и гиперкератоз. Нередко развивалась гиперпигментация кожи открытых частей тела и ногтевых пластин, кожи губ (по типу "свинцовой" каймы), слизистой оболочки рта, носа, конъюнктивы, а также развитие мейбомиитов (воспаление мейбомиевых желез в верхних веках). Первыми поражается кожа вокруг глаз, ушных раковин, слуховых проходов,заушной области, в дальнейшем сыпь распространяется на кожу лба, шеи, щек, носа, гениталий (у мужчин часто поражается мошонка), реже — кожа туловища. Кожа конечностей, в отличие от "масляных" угрей, при воздействии ПХДД/ПХДФ редко вовлекается в процесс. Pastor M.A. et al. [75] сообщают, что каждый из пораженных фолликулов имеет расширенную воронку, которая наполнена кератиноцитами, содержащими базофильные кератиноциты. Сама воронка содержит эозинофильные наслоения, а также гранулы кожного сала. Подкожные сальные железы имеют расширенные протоки, но при этом отсутствует чешуйчатая метаплазия самих желез и их протоков. Отмечается гиперпигментация как следствие активации тирозиназы, вызывающей гиперпродукцию меланина нормальным количеством меланоцитов на протяжении базального слоя эпидермиса и выводного протока. Гранулы меланина импрегнируют также корнеоциты и протоки сальных желез. Авторы считают, что в основе хлоракне лежит пролиферация кератогенной зоны волосяного фолликула и избыточный синтез кератогиалина, а также пролиферация эндотелиальных клеток базального слоя сальных желез. Отмечают также важную роль в развитии хлоракне повышения активности дельтааминолевулиновой кислоты и образования реакционноспособного промежуточного соединения фермента с порфириногеном, который вызывает порфирию. Изучение клеточной кинетики и патогенеза хлоракне показало, что диоксин вызывает перерождение недифференцированных клеток сальных желез в кератиноциты. Это приводит к замещению сальных желез кератиновыми кистами, частичной или полной атрофии желез и формированию комедонов (угрей) [75]. Такие поражения кожи обычно сопровождаются гиперкератозом и акантозом окружающего эпидермиса, а при разрыве фолликулярных кист формируются гранулематозные изменения. Развитие гиперкератоза и акантоза обычно особенно выражено в области щек, век, ушных раковин и может завершаться формированием келлоидных рубцов [73, 74]. В эксперименте на морских свинках показано, что через 1 день после в/б введения в дозе 2 мкг/кг ТХДД в наибольшем количестве накапливается в коже, затем в печени и околопочечной жировой ткани, где его содержание составляло, соответственно, 13,8; 11,4 и 3,2% от дозы/г [36]. В мозге, миокарде и скелетных мышцах его содержание составляло 0,25%/г, это, видимо, связано с меньшим количеством диоксиновых рецепторов в данных органах. Через 15 суток его содержание в печени достигало 29,6%, а в коже снижалось до 6,7%. За 30 дней с экскрементами выводилось 50% введенного количества ТХДД. Изучение токсикокинетики ТХДД у людей [37] показало, что период полувыведения его чрезвычайно высок — у лиц молодого возраста составляет в среднем 5,5 лет, а у пожилого — 11 лет. В первые сутки диоксины максимально накапливаются в коже, в связи с этим можно предположить, что, обладая высокой липофильностью, они кумулируются в сальных железах кожи и вызывают их метаплазию и гиперкератинизацию. Доказано, что при этом на первых этапах наблюдается гиперпродукция сальных желез с повышенным содержанием липидов и диоксинов в кожном сале [105—107, 109]. Через 2—3 недели после острого воздействия диоксинов эпителий сальных желез частично метаплазирует, из-за гиперпродукции секрета протоки обтурируются и формируются комедоны [105, 108]. Преимущественное формирование хлоракне на лице, ушных раковинах и гениталиях, вероятно, связано с тем, что именно в этих областях преобладают волосяные фолликулы с щетинчатым волосом и с потовыми железами, так называемыми апокриновыми со спиралеобразным протоком (у животных эти железы выделяют секрет со специфическим запахом). Наличие спиралеобразного протока у этих желез, вероятно, способствует его обтурации с последующим развитием сухости кожи и формированием кист. Секрет апокриновых желез у человека не имеет запаха, но содержит вещества, которые легко разлагаются бактериями до продуктов, обладающих запахом. Секрет содержит некоторые метаболиты, гормоны и конечные продукты азотистого обмена [101]. Данных по изменению структуры апокриновых желез при формировании хлоракне мы не встретили, но поскольку поражаются преимущественно фолликулы с щетинчатым волосом с наличием апокриновых желез, спиралеобразный проток которых открывается в фолликуле выше протока сальных желез, можно предположить, что их метаплазия и обтурация также играет важную роль в формировании комедонов (сально-роговых пробок) при воздействии диоксинов. Известно, что токсические и дизрегуляторные эффекты диоксинов опосредуются через особый цитоплазматический белок — Ah-рецептор (AhR — арилуглеводородный рецептор) с последующей активацией протеинкиназы С [76, 77, 79]. После взаимодействия с лигандом AhR транслоцируется с ядром и взаимодействует со специфическими доминантами ДНК. Результатом является индукция синтеза гидроксилазы арилуглеводородов (монооксидаза, зависящая от цитохрома Большинство исследователей пришли к выводу, что в основе развития основных синдромов интоксикации диоксином, в том числе хлоракне, лежит каскадное усиление изменений экспрессии генов Ah-локуса. Обусловленные этим механизмом плейотропные нарушения функций плазматических мембран приводят к одному из наиболее зловещих последствий воздействия диоксина — метапластическому перерождению клеток, когда усиленный рост и пролиферация реализуются на фоне нарушенной генетической программы. Это сопровождается изменением скорости синтеза жизненно важных белков, ведущим к генерализованной дисфункции клетки и ее гибели [76, 79]. Авторы отмечают, что диоксины обладают чрезвычайно высоким аффинитетом к Ah-рецептору, члену семейства транскрипционных факторов в HLH-PAS. Взаимодействие диоксина с Ah-рецептором и с другими белками обеспечивает дисрегуляторное влияние на генную экспрессию и сигнальную трансдукцию. AhR — высоко консервативен и представлен у всех позвоночных [76]. Особенно высокие уровни Ah-рецепторов обнаружены в эпителиальных клетках сальных желез, что, вероятно, играет роль в формировании хлоракне, в эпителиальных клетках тимуса, что обусловливает атрофию тимуса при воздействии ТХДД, а также в клетках печени, легких, в лимфоцитах и ряде других клеток [76, 79], в то же время в головном мозге, мышцах и семенниках их количество незначительно. Кроме того показано, что диоксины, являясь лигандом AhR, опосредуют через эти рецепторы индукцию ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы, а также накопление порфиринов и супероксидного радикала, которые продуцируют активные формы кислорода, формирующие окислительный стресс, поддерживающий персистенцию патологического процесса, вероятно, и хлоракне [77]. Это подтверждают и исследования [99], показавшие, что введение крысам ТХДД, ПХДФ и ПХБ в дозах 3—100; 6—200 и 10—1000 нг/кг внутрь, соответственно, сопровождается возникновением окислительного стресса в тканях печени и мозга — уровень супероксид-аниона возрастает более чем в 2 раза. Персистенция хлоракне, мышечные боли, астенизация при интоксикации ТХДД в определенной степени может быть связана с накоплением в тканях простагландинов, являющихся метаболитами арахидоновой кислоты, что связывают с индукцией циклооксигеназ [78]. Процессы гиперкератоза при хлоракне в определенной степени обусловлены усилением экспрессии эпидермального фактора роста (ЭФР) и рецепторов ЭФР при воздействии ТХДД [79]. Формированию хлоракне и гиперкератоза способствуют, видимо, и выявленные при воздействии ТХДД активация сигнальной системы рецептора эпидермального роста, клеточного роста и дифференцировки [100]. Предприняты попытки использования в качестве маркера воздействия диоксинов на организм количественной характеристики внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста в плазме крови людей, подвергшихся их воздействию [79]. Авторы показали, что даже у людей с низким содержанием ТХДД в крови (3—10 ч. на 1 трлн.) уровень внеклеточного домена эпидермального фактора роста повышен до 73 фмоль/мл. Birnbaum L.S. [80] отмечает, что высокий аффинитет диоксинов к Ah-рецептору обусловливает нарушения процессов сигнальной клеточной дифференцировки, дисрегуляцию генной экспрессии и лежит в основе индукции микросомальных ферментов, иммуно-, эмбрио-, нейро-, гепато-, дерматотоксичности и канцерогенных эффектов. Автор утверждает, что цитотоксическое действие диоксинов связано с дисстабилизацией мембран и стойким повышением содержания Са2+ в цитоплазме с активацией эндонуклеаз, вызывающих фрагментацию ДНК и гибель клеток. Прогрессирование симптомов интоксикации диоксинами, в частности хлоракне и гиперкератинизации, авторы связывают с активацией рецепторов пролиферации, в том числе в макрофагах и нейтрофилах, которая способствует персистенции процессов в коже и даже их прогрессированию. Этот процесс поддерживается также повышенным уровнем фактора некроза опухоли. Основным способом предупреждения накопления диоксина и его аналогов в организме людей, попавших в зону интенсивного загрязнения данными ксенобиотиками, является эвакуация населения. Лицам, подвергшимся пероральному воздействию диоксинов, в первую очередь промывают желудок водой, раствором поваренной соли, взвесью активированного угля в воде, назначают солевое слабительное с добавлением сорбентов. Одновременно рекомендуется увеличить в рационе питания продукты, содержащие наибольшее количество рибофлавина и/или прием витамина В2 в обычных терапевтических дозах [81]. Полагают, что люмихром, метаболит рибофлавина, проявляет свойства эндогенного лиганда для Ah-рецептора и может конкурировать с диоксином за связь с Ah-рецептором. Эта гипотеза подтверждена экспериментально — введение рибофлавина на фоне воздействия диоксина предупреждало развитие интоксикации, что позволило рекомендовать рибофлавин в качестве антидота при остром воздействии диоксинов и диоксиноподобных веществ [98]. Для коррекции оксидативного стресса в организме при диоксиновой интоксикации обосновано использование эллагиковой кислоты и витамина Е (токоферола) [81]. Roehm D.C. [82] считает целесообразным для усиления элиминации диоксинов из организма использование сауны и мегадоз витаминов (А, Е). Отмечено усиление элиминации липофильных токсикантов при использовании холевых кислот, усиливающих выделение ТХДД с желчью. Лечебный эффект углеродной энергосорбции связан с ингибированием обратного всасывания диоксинов и усилением их перехода из крови в просвет кишечника, что сопровождается снижением концентрации токсиканта в крови, печени и других органах. С этой же целью рекомендуется применение других сорбентов, комплексонов, холелитиков и холеретиков, способствующих выделению диоксинов из печени и других органов при применении углеродной энтеросорбции [83, 86]. На модели острой интоксикации Установлено лечебно-профилактическое действие мембраностабилизирующего корректора метаболизма димефосфона при остром отравлении диоксином лабораторных и сельскохозяйственных животных [85]. В опытах на крысах показано, что добавление к пище 0,5%-ного динатрия протопорфирина в количестве 4 г вызывало повышение в 2,1 раза выведения с фекалиями Morita Kunimasa et al. [87] сообщают о значительном повышении экскреции диоксинов из организма при употреблении зеленого чая. Изучение всасывания из ЖКТ, экскреции с калом и содержания в печени ПХДД, ПХДФ и ПХБ у крыс, потреблявших в течение 10 дней зеленый чай Matcha, показало [87], что их выведение по сравнению с контрольной группой крыс увеличилась в 9,1; 2,4 и 4,4 раза, соответственно. Содержание же данных ксенобиотиков в печени крыс, получавших зеленый чай, составило 26—67, 20—75 и 79%, соответственно, по сравнению с контролем, на основании чего авторы приходят к выводу, что чай Matcha можно использовать в комплексной терапии интоксикации диоксинами и диоксиноподобными соединениями. Кроме того, катехины зеленого чая и его главный компонент — эпигаллокатехингаллат, а также флавоноиды (лютеолин, кверцетин) и кофеиновая кислота оказывают антиоксидантный эффект. В эксперименте доказано усиление более чем на 30% элиминации из организма ПХДД/ПХДФ при добавлении к пище кленбутерола в количестве 2 мг/кг на протяжении последующих 16 дней после 10-дневного поступления в организм с пищей 0,6—2,7 мг ПХДД/ПХДФ [110]. При этом суммарная жировая масса через 16 дней снижалась в среднем на 28%, а мышечная масса возрастала на 25%. Для регуляции функции детоксицирующей монооксигеназной системы печени при воздействии гетероциклических соединений экспериментально обосновано применение малотоксичных соединений (N-фенил-N-бензилгликолурил, фенил-a-дифенилметилмочевина и дибензгидрилмочевина) [88]. В эксперименте при отравлении диоксином отмечено антитоксическое и антиканцерогенное действие длительного использования с пищей цветной капусты [113], капусты брокколи [114]. Длительное применение древесного угля и холистирамина способствовало регрессу хлоракне у больных с болезнью Юшо [115], а также при профессиональном воздействии ПХБ [116,117], особенно при сочетании с витамином А [117,118]. Отдельные исследователи отмечали в эксперименте усиление экскреции ПХБ у крыс при добавлении нехлорированного парафина в пищу [119]. Детоксицирующие свойства нехлорированных парафинов используются в народной медицине при отравлении различными ксенобиотиками (в виде парафиновых гранул). Ряд авторов считает [89, 90], что для местного лечения хлоракне, как и обычных акне, следует применять противовоспалительные средства и витамины. Для местного противовоспалительного лечения используют различные мази. В качестве их основ не рекомендуются вазелин и ланолин, обладающие комедогенным действием. Для приготовления мазей обычно используется силиконовая основа или различные эмульгаторы. В зависимости от степени выраженности воспалительных и продуктивных процессов в очагах угревой сыпи в наполнитель мази вводятся в возрастающих концентрациях ихтиол, деготь, нафталан, борная, салициловая кислоты и их сочетания. Может быть использована серно-дегтярная мазь. Папулезно-пустулезные элементы обрабатываются 1—2% спиртовыми растворами анилиновых красителей. Для ускоренного рассасывания крупных инфильтративных узлов применяют "лепешки" из чистого ихтиола. При торпидно протекающих абсцедирующей и флегмонозной формах хлоракне показаны 0,05% химотрипсиновый или 1% мефенамовый кремы. Эти препараты можно вводить и с помощью ионофореза через 30—40 минут после обработки очагов поражения 40—50% раствором димексида. При присоединении пиодермии и абсцедирования кожи рекомендуются антибиотики широкого спектра действия (эритромицин, тетрациклин, лимециклин, миноциклин, рифампицин и др.). При флегмонозных и инфильтративных формах подключают нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, мисулид, нимесил и др.). При явлениях гиперкератоза и наличия пигментированных участков кожи в качестве кератолических средств применяются салициловая, молочная, бензойная кислоты, резорцин. Нам представляется целесообразным в этих случаях длительное применение энзимотерапии (вобэнзим и аналоги), но в литературе ссылок на этот метод лечения при хлоракне мы не встретили. Одним из трудноподдающихся лечению проявлений интоксикации диоксином является симптомокомплекс поздней кожной порфирии. Наиболее часто используются в этих случаях препараты хинолинового ряда длительно, в течение 4—6 месяцев. При тяжелых формах порфирии показано применение гемосорбции, плазмофереза. В последние годы для лечения акнеформных дерматитов, в том числе и хлоракне, псориаза, фотодерматозов, широко используются ретиноиды, играющие важную роль в жизнедеятельности кожи, функции зрительного анализатора и репродукции [89—91]. Известно, что обычные ретиноиды (третинат, неотигазон) эффективны в клинической практике, но имеют серьезное побочное действие. Сейчас появились новые препараты, которые наряду с положительным лечебным эффектом имеют минимум побочных действий. Новейшие ретиноиды представляют собой генерацию рецепторспецифических соединений, способных конкурировать с диоксинами за связь с лигандом Ah-рецептора [89, 90]. Они в зависимости от химической структуры делятся на три генерации. К первой относятся неароматические соединения, включающие трансретиноивую кислоту (третиноин) и ее цисизомеры (изотретиноин). Вторая генерация включает моноароматические соединения — препараты, обычно используемые для лечения псориаза (этритинат и ацетритин). Третья генерация представлена аротиноидами, включающими полиароматические изомеры ретиноевой кислоты, используемые для лечения акне и хлоракне [89—91]. К этой генерации ретиноидов относится адапален и тазаротен. Согласно исследованиям [97, 96], адапален и тазаротен, производные ароматической нафтоевой кислоты, взаимодействуют с молекулами специфического ретиноидного рецептора, являются конкурентами диоксинов, так как связываются с лигандом Ah-рецептора. С 1996 г. эти препараты широко используются как топическое лечение акне и хлоракне [90—95]. Авторы отмечают, что эта группа препаратов тормозит ороговение эпидермиса, способствует слущиванию отмерших клеток, выравнивает поверхность кожи, угнетает усиленную секрецию сальных желез, уменьшает выраженность воспаления, способствует вскрытию закрытых угрей и их заживлению без образования рубцов. Препараты оказывают благоприятное влияние на синтез коллагена и эластина, способствуют накоплению гликозаминогликана и гидратации кожи, за счет чего поддерживают эластические свойства кожи и препятствуют формированию кератоза. Эти средства в виде мази или геля применяют 1 раз в сутки длительно на протяжении 12—24 недель (тазаротен — 0,1% гель, третиноин — 0,025—0,04% гель, адапален — 0,1% гель); рекомендуются схемы лечения с нарастанием дозировок данных препаратов или чередование малых и больших доз в течение 4—8 месяцев в зависимости от тяжести состояния. Следует отметить, что и при применении новейших ретиноидов описаны как регресс, так и бурный рецидив хлоракне. Особый интерес представляет сообщение Geusan A. еt al. [122] в 2001 г. о развитии хлоракне у двух женщин, сотрудниц текстильного института (Австрия), при этом производственный контакт с ТХДД не установлен, но не исключено воздействие 2,4-5-трихлорфенола в химической лаборатории института. По крайней мере, в одной из лабораторий высокая концентрация ТХДД обнаружена в резервуаре воды и внутри дренажной системы. Первая больная 30 лет обратилась к дерматологам в марте 1998 г. с острым акнеподобным дерматозом (связывает свое заболевание с переводом в новое офисное помещение в институте). В связи с тем, что локализация комедонов была характерна для хлоракне (лицо, ушные раковины, слуховые проходы, гениталии), была заподозрена диоксиновая интоксикация, которая была подтверждена обнаружением самого высокого уровня ТХДД в крови, когда либо выявленного у человека — 144000 пг/г липидов крови. Этот уровень соответствует 1,6 мг ТХДД в организме или дозе 25 мкг/кг веса. Сообщается, что заболевание у больной прогрессировало в течение года, после комплексной терапии с включением ретиноидов был отмечен существенный регресс высыпаний хлоракне, затем, несмотря на применение ретиноидов, вновь появилось бурное высыпание хлоракне с формированием крупных болезненых комедонов. Кроме хлоракне больная отмечала тошноту, перидическую рвоту, боли в эпигастрии, снижение аппетита. При этом установлены умеренный лейкоцитоз, нормохромная анемия и тромбоцитопения, вторичная аменоррея. В октябре 1999 г. в пунктате костного мозга у больной патологических сдвигов не выявлено, гормональный профиль практически не изменялся. Больная с апреля 1998 г. принимала изотретинаин (0,7 мг/кг, Basel, Switzezland), в декабре 1998 г. его кумулятивная доза составила 13 г, но клинический эффект не был достигнут. В связи с рецидивом и бурной манифистацией хлоракне был назначен метилпреднизолон (40 мг/день), анальгетики и антибиотики, а также масляный сорбент "Олестра" [111]. Вторая пациентка 27 лет с умеренным высыпанием хлоракне была коллегой первой больной, наряду с хлоракне у нее отмечались системные признаки тяжелой интоксикации, содержание ТХДД в крови составляло 26000 пг/г липидов, что соответствовало 0,4 мг ТХДД в организме и дозовой нагрузке — 6 мкг/кг веса тела. У больной с осени 1997 г. имелись симптомы гастроинтестинальной патологии, изменений биохимических и иммунологических показателей не выявлено. Одновременно были обследованы еще 30 коллег, работающих в том же институте, анализ крови на ТХДД показал, что у двух мужчин и одной женщины его содержание составило 856; 149 и 93 пг/г липидов крови соответственно, однако признаков интоксикации не выявлено. Авторы подчеркивают, что несмотря на чрезвычайно высокие уровни ТХДД у второй больной (26000 пг/г липидов), были лишь единичные высыпания хлоранке. Это удивительный факт, поскольку в последние годы было доказано, что хлоракне появляется при уровнях ТХДД в крови приблизительно 1000 пг/г липидов [124, 125 ]. Авторы обращают внимание на возможные индивидуальные вариации проявлений хлоракне и допускают, что концентрации ТХДД в коже этих больных, видимо, значительно превышали их уровни в крови. Считают, что человек менее чувствителен к летальным дозам ТХДД, так как LD50 для морских свинок 0,6—2,0 мкг/кг массы тела, т.е. значительно ниже уровней у данных больных. Авторы думают, что интоксикация ТХДД может иметь место и при отсутствии клинических проявлений, а при выявлении хлоранке в типичной локализации должно быть обязательное обследование больного на содержание диоксина в биосредах. Debora MacKenzie [111] сообщает об успешном применении картофельных чипсов "Олестра" (американская компания Procter& Gamble), содержащих повышенное количество жиров, в комплексной терапии двух вышеописанных случаев. Автор отмечает, что употребление жирной пищи способствует выделению диоксинов, которые мигрируют из липидов подкожножировой клетчатки в липиды крови, а оттуда в кишечник. Жирная пища "Олестра" создает более выраженный концентрационный градиент межу липидами кишечника и крови и ускоряет удаление токсинов, учитывая, что более 40% всех диоксинов удаляется через кишечник. Обе больные употребляли в день до 90 г картофельных чипсов "Олестра", которые являются масляным сорбентом, не перевариваются и не поглощаются в организме, проходя через желудочно-кишечный тракт существенно не изменяются, способствуют более частому опорожнению кишечника. Применение данного жирового сорбента уменьшало выраженность хлоракне и снижало содержание диоксинов в крови у первой больной до 30000 пг/г липидов. Механизм его антитоксического действия продолжает изучаться. Авторы обсуждают целесообразность применения липосакции, резкого снижения веса при лечении отравления диоксинами, но отмечают, что в эксперименте потеря веса сопровождается повышением содержания диоксинов в мозговой ткани, в связи с чем данные методы лечения требуют дальнейшего изучения. В эксперименте не выявлено усиления экскреции диоксиноподобных соединений из организма у животных с интоксикацией при голодании и снижении массы тела [120]. Концентрация их в крови после 1 дня голода увеличилась на 126%, однако экскреция диоксиноподобных соединений из организма после 3 дней голода не усилилась. Отмечено также [121], что отсутствие в корме витамина А также не влияло ни на адсорбцию, ни на экскрецию данных токсикантов (коэффициент адсобрции в этих условиях составлял 100%, а выделение диоксиноподобных соединений — 0,2% полученной дозы в сутки). Авторы пришли к заключению, что при голодании и снижении массы тела при интоксикации диоксинами и диоксиноподобными соединениями увеличивается их содержание в крови, что может усилить гепатотоксические и нейротоксические эффекты, тогда как интенсивность экскреции не изменяется. Обобщая результаты применения различных средств и способов лечения синдрома хлоракне, можно придти к заключению, что, к сожалению, до настоящего времени отсутствуют высокоэффективные методы реабилитационной терапии, даже при использовании интенсивного комплексного лечения наблюдаются рецидивы кожных проявлений, несмотря на снижение содержания диоксинов в крови. Это обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований по оптимизации лечения данной патологии. Основные принципы современной терапии синдрома хлоракне представлены ниже: Дифференциальная диагностика хлоракне проводится с вульгарными угрями, медикаментознозависимыми угрями (при приеме стероидов, андрогенов, эстрогенов, оральных контрацептивов, бромидов, изониазида и др.), с периоральным дерматитом, эозинофильным пустулярным фолликулитом (при иммуносупрессивных состояниях, при СПИДе), с краснухой, инфекционными фолликулитами. Отличительной чертой хлоракне является локализация (верхние веки, скулы, щеки, ушные раковины, заушная область, мошонка, реже туловище), обязательное развитие мейбомиитов, чаще на верхних веках, гиперкератоза, гиперпигментации, а в поздних стадиях — кожной порфирии. Кроме того, в большинстве случаев хлоракне развивается на фоне других отдельных или полисистемных проявлений интоксикации. Схема формирования комедона при хлоракне представлена на рис. 1, типичное проявление хлоракне в заушной области представлено на рис. 2. Таким образом, синдром хлоракне является специфическим но не всегда дозозависимым индикатором острой или хронической интоксикации диоксинами и диоксиноподобными соединениями, основным проявлением которого является формирование сально-роговой пробки (комедона) в волосяном фолликуле, гиперкератоза и гиперпигментации. В основе хлоракне лежит избирательная индукция гиперкератинизации клеток, локализующихся в проксимальной части волосяного фолликула и эндотелиальных клеток базального слоя сальных желез вследствие обилия Ah-рецепторов в данных зонах, усиления экспрессии и активации сигнальной системы рецептора эпидермального фактора клеточного роста и дифференцировки, повышения внеклеточного домена эпидермального фактора роста в крови и уровня фактора некроза опухоли. Формированию и персистенции данного синдромокомплекса, видимо, способствует активация в клетках протеинкиназы С, эндонуклеазы, тирозиназы в меланоцитах, нарушение порфиринового обмена, развитие окислительного стресса и дисстабилизация клеточных мембран (рис. 3). Лечение хлоракне в современных условиях направлено на использование средств, способных конкурировать с диоксином за место связывания с ah-рецепторами, с обязательным применением антиоксидантов, антигипоксантов, мембраностабилизаторов, а также средств и методов, усиливающих элиминацию токсиканта из организма. Литература |