ТОКСИКОКИНЕТИКА ДИНИТРООРТОКРЕЗОЛА НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ КООРДИНАЦИОННОГО СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ С НИКОТИНАМИДОМ

Луганский государственный медицинский университет

Одними из наиболее опасных в плане развития острых, в том числе смертельных, отравлений являются производные 2,4-динитрофенола, к которым относится и динитроортокрезол (ДНОК) [1, 2]. Вместе с тем, до настоящего времени отсутствуют высокоэффективные и безопасные средства профилактики и лечения отравлений этой группой ксенобиотиков.

Проведенными нами ранее исследованиями установлено [3], что наибольший детоксицирующий эффект в условиях острой пероральной ДНОК-интоксикации проявляет комплексное соединение германия с никотинамидом (МИГУ-2).

Целью настоящей работы было определить основные токсикокинетические параметры ДНОК при использовании с антидотно-лечебной целью МИГУ-2.

Материалы и методы исследования

Опыты проведены на 96 крысах линии Вистар обоего пола, массой 160—220 г. Экспериментальной моделью служил патологический процесс, развивающийся у животных при однократном внутрижелудочном введении 1% водного раствора натриевой соли ДНОК в среднесмертельной дозе (50 мг/кг).

МИГУ-2 вводили животным внутрибрюшинно в разработанном нами ранее дозовом режиме [3]. Концентрацию пестицида в крови определяли в динамике — через 1, 3, 6, 12, 24 ч от момента введения яда в организм по методу [4].

Хемобиокинетические показатели ДНОК вычисляли с помощью разработанных нами ранее компьютерных программ для ЭВМ [4] в рамках одночастевой модели с всасыванием с использованием стандартных методов их расчета [6, 7].

Результаты и их обсуждение

На основании полученных в эксперименте данных концентрации ДНОК в крови в изучаемой динамике нами была построена кинетическая кривая (рисунок), на основании которой осуществляли расчет токсикокинетических параметров яда.

Одним из ключевых этапов токсикокинетики ксенобиотиков, в том числе и ДНОК, является процесс их абсорбции из места введения в системный кровоток, от которого в значительной степени зависит скорость, характер и степень развития отравлений. В связи с этим нами на первом этапе исследований были рассчитаны параметры, характеризующие процесс всасывания, которые приведены в табл. 1.

Анализ данных табл. 1 показывает, что период полуабсорбции ДНОК в контрольной группе (без применения МИГУ-2) отличается сравнительно низкой величиной. Это позволяет утверждать, что исследуемый пестицид в достаточной степени быстро (в течение 20—30 мин) всасывается в системный кровоток, что и обусловливает весьма короткий латентный период в условиях острой интоксикации и быстрое наступление токсического эффекта ДНОК. Тесно связанный обратно пропорциональной зависимостью с периодом полуабсорбции такой кинетический параметр как константа скорости абсорбции ДНОК (контроль), свидетельствует о довольно высокой скорости поступления токсиканта с места аппликации в системный кровоток, следствием чего является развитие токсикодинамических эффектов.

Применение изучаемого координационного соединения германия с никотинамидом при ДНОК-интоксикации реализуется, в значительной степени, модификацией токсикокинетических параметров ДНОК, характеризующих процесс поступления яда в системный кровоток, на что указывает достоверное снижение константы скорости абсорбции яда (в 2,49 раза) и, как следствие, увеличение периода полуабсорбции (в 2,49 раза).

Изменение скорости всасывания ДНОК в организм является одним из важных факторов, обусловливающих уменьшение значения максимальной концентрации яда (на 41,93%) при введении МИГУ-2 в центральной камере кинетической модели, что, в конечном итоге, увеличивает выживаемость животных и способствует более благоприятному течению клинической картины интоксикации.

Немаловажный интерес представляет такой интегральный параметр как общий объем распределения, косвенно характеризующий процесс поступления ДНОК в периферические органы и ткани. Как видно из табл. 1, величина этого параметра в контроле значительно превышает общий объем, что свидетельствует о способности ДНОК к депонированию в организме и, прежде всего, в тканях, богатых липидами и жирами. Исходя из величины периода полураспределения, процесс поступления яда в периферическую камеру кинетической модели распределения (органы и ткани) занимает короткий промежуток времени, что является немаловажным фактором, определяющим скорость наступления ДНОК-интоксикации и тяжесть клинических проявлений. Это также подтверждается величиной AUC, которая в контроле составляет 2535,4 мкг•ч•мл^-1. Полученные данные в полной мере согласуются с ранее проведенными на кафедре фармакологии ЛугГМУ исследованиями токсикокинетики изучаемого производного 2,4-динитрофенола [8].

Как следует из табл. 1, германийорганическое соединение выгодно изменяет процессы перехода изучаемого пестицида в периферические камеры (органы и ткани), о чем свидетельствует увеличение периода полураспределения ДНОК в 1,66 раза. Под влиянием МИГУ-2 депонирование изучаемого яда в значительной степени снижается. При этом объем его распределения и кажущаяся начальная концентрация достоверно уменьшаются на 29,93% и 40,23%, соответственно.

Таким образом, анализ процессов распределения ДНОК из центрального кровотока в периферические камеры показывает, что при лечебно-профилактическом введении МИГУ-2 за счет значительной модификации процессов распределения и депонирования яда происходит снижение интенсивности его токсикодинамических эффектов.

Учитывая центральную роль печени и почек в реализации токсического действия изучаемого производного 2,4-динитрофенола, целесообразно было изучить его кинетические процессы в этих органах. Полученные результаты представлены в табл. 2.

ДНОК в контрольной группе животных достаточно интенсивно поступает в печень и почки, о чем свидетельствуют константы скоростей абсорбции и периоды полуабсорбции. Применение же МИГУ-2 в условиях отравления ДНОК снижает интенсивность поступления яда в изучаемые органы, на что указывает модификация токсикокинетических параметров, характеризующих процесс перехода яда из крови в изучаемые периферические камеры. При этом снижается максимальная концентрация ДНОК в печени и почках крыс.

Под влиянием МИГУ-2 усиливается процесс "исчезновения" ДНОК из анализируемых органов вследствие увеличения в них экскреторно-элиминационных процессов в 2 и 1,6 раза, соответственно, а также уменьшается среднее время пребывания яда в печени и почках с одновременным снижением его депонирования, о чем свидетельствует достоверное изменение площади под фармакокинетической кривой (табл. 2).

Следовательно, одной из компонент протекторной активности координационного соединения германия с никотиновой кислотой является его способность уменьшать скорость и количество поступившего яда в жизненноважные органы, предупреждая накопление и ускорение процессов переноса ДНОК в центральную камеру.

Наиболее важным этапом токсикокинетики ксенобиотиков, в том числе и ДНОК, является процесс элиминации из центральной камеры кинетической модели распределения. Исследуемый токсикант имеет период полуэлиминации 27,83 ч^-1 (табл. 1), что объясняется сравнительно длительной персистенцией яда в организме, в основном за счет липофильных депо в маловаскуляризированных органах и тканях [2]. При этом скорость "исчезновения" ДНОК из организма без проведения фармакокоррекции довольно низкая, о чем свидетельствует величины k_el и Cl_T. Короткая фаза абсорбции, наличие депо, а также слабая интенсивность процесса элиминации обусловливают длительное (37,31 ч) пребывание ксенобиотика в организме.

В группе животных, леченных МИГУ-2 экскреторно-элиминационные процессы ДНОК из крови крыс протекают в 1,3 раза интенсивнее, чем в контроле, о чем свидетельствует увеличение константы скорости элиминации и уменьшение периода полуэлиминации. При этом скорость "очищения" центрального кровотока от яда увеличивается в 1,33 раза, а среднее время пребывания пестицида в организме сокращается на 9 ч вследствие ускорения его выведения и снижения скорости и степени всасывания в системный кровоток в условиях фармакокотерапии МИГУ-2.

Анализ кинетики свидетельствует, что ДНОК вследствие своей высокой липофильности активно всасывается в организм, где депонируется и длительное время персистирует. Это, вероятно, является следствием поражения энергозависимых процессов почечной экскреции вследствие разобщения процессов окислительного фосфорилирования, характерного для ДНОК [1, 2]. Применение с лечебно-профилактической целью МИГУ-2 формирует выгодные, в плане детоксикации, изменения токсикокинетики изучаемого пестицида, направленные на снижение его абсорбции из ЖКТ, скорости и степени поступления яда в печень и почки, а также ускоряет элиминацию яда из различных биосред организма, что способствует уменьшению депонирования яда.

Таким образом, одним из механизмов лечебно-профилактического действия МИГУ-2 при острой пероральной ДНОК-интоксикации является модификация всех этапов токсикокинетики яда, что значительно снижает степень его токсического воздействия на организм в целом, и, в частности, на жизненноважные метаболизирующие и экскреторные органы.

Литература
1. Лукьянчук В.Д. Молекулярные основы механизма токсического действия и разработка принципов детоксикации динитрофенольных соединений. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. —К., 1988. —42 с.
2. Кравець Д.С. Токсикокінетика динітроортокрезолу в умовах профілактичного застосування силібору з ацетатом a-токоферолу. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. —К., 2001. —20 с.
3. Лукьянчук В.Д., Бабенко М.Н., Кравец Д.С. Разработка дозового режима германийорганического соединения МИГУ-2 на модели острой пероральной ДНОК-интоксикации // Современные проблемы токсикологии. —2005. —№1. —С. 47—50.
4. Буркацкая Е.Н., Лысина Г.Г., Карпенков В.Н. Лабораторная диагностика интоксикаций пестицидами. —М., 1978. —232 с.
5. Кравец Д. С. Оптимизация методических приемов расчета параметров хемобиокинетики с помощью прикладных программ для ЭВМ // Український медичний альманах. —2000. —Т. 1., №2. —С. 90—91.
6. Лук'янчук В.Д., Кравець Д.С. Введення до загальної фармакокінетики (навчальний посібник). —Луганськ: ВАТ "Луганська обласна друкарня", 2004. —116 с.
7. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.Н. Фармакокинетика. —М.: Медицина, 1980. —423 с.
8. Січанова О.В., Кравець Д.С. Вплив силібору на модифікацію хемобіокінетики дінітроортокрезолу // Ліки. —1999. —№2. —С. 86—89.

| Зміст |