УДК 614.75; 615.45; 628.474/475

Ю.В. Бардик^*, О.О. Бобильова^**, Л.І. Повякель^**

ЕКОЛОГО-ГІГІЄНІЧНІ ТА ТОКСИКОЛОГІЧНІ ПРОБЛЕМИ ЖИТТЕДІЯЛЬНОСТІ ЛЮДИНИ. ЛІКИ ЯК ПОЛЮТАНТИ ДОВКІЛЛЯ
(Огляд літератури)

^*Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, Україна
^**Інститут екогігієни та токсикологіі ім. Л.І. Медведя, Київ, Україна

Забруднення навколишнього природного середовища продуктами виробництва та життєдіяльності людини супроводжується негативними впливами як на довкілля, так і здоров'я населення. На протязі тривалого часу основна увага науковців була спрямована на визначення в довкіллі, аналіз та розробку заходів по попередженню забруднення такими традиційними токсичними полютантами, якими є важкі метали, пестицидами та стійкими органічними забруднювачами (СОЗ) — поліхлорованими бифенілами, дибензодиоксинами, дибензофуранами, поліциклічними ароматичними вуглеводнями, тощо. Забрудненням об'єктів довкілля речовинами, які не класифікуються як стійкі органічні забруднювачі, не надавалось належної уваги. Так, наприклад, такі біологічно активні речовини, якими являються лікарські препарати (ЛП), донедавна не розглядались як можливі полютанти довкілля.

У 70-і роки були проведені перші роботи по виявленню ЛП у природних поверхневих водах, зразках стічних вод до та після їх очищення, і було встановлено, що природні та синтетичні стероїдні гормони досить стійкі в довкіллі [1, 2]. З середини 80-х років інтерес до проблеми забруднення довкілля ЛП зростає. В центрі уваги з'являються ендокринпорушуючі препарати, ліпідзнижуючі агенти та інші негормональні ЛП, які виявляють біологічні ефекти на живих організмах водного середовища в надзвичайно низьких концентраціях (нг/л) [1, 2]. З 90-х років спектр дослідних класів ЛП значно розширюється. Проведені В США та Європі аналітичні дослідження по визначенню різних ліків та їх метаболітів у грунті, воді, каналізаційних системах, стоках після очисних споруд, поверхневих водоймах, підземних водах та питній воді свідчили про іх значні концентрації (мкг/л) у зразках очищених стічних вод і воді поверхневих водойм [3]. На думку авторів це пов'язано з тим, що сучасні технології очищення каналізаційних стоків, які застосовуються на очисних спорудах, не пристосовані для видалення ЛП [4]. Більшість ЛП визначаються в поверхневих водоймах у концентраціях 1 нг/л — 1 мкг/л [5]. Дослідженнями, проведеними в Німеччині, було показано, що при відповідних умовах такі ЛП, як клофібринова кислота, карбамазепін та йодовані контрастні агенти, проходять через грунт і виявляються в зразках підземних вод. У грунтових водах деяких регіонів США і Німеччини було виявлено у небезпечних для здоров'я людини концентраціях більше тридцяти ЛП (антибіотики, серцеві, жарознижуючі та знеболюючі препарати, тощо) [6, 7]. У слідових концентраціях представники окремих класів лікарських засобів виявлені також і в питній воді [8].

На противагу іншим хімічним забруднювачам, наприклад хлорорганічним пестицидам, поліхлорбифенілам, ЛП призначені для індивідуального використання, і їх надходження у довкілля не має ні географічних, ні кліматичних обмежень. Вони постійно надходять в навколишнє середовище протягом життя людини, тоді як інші полютанти застосовуються спорадично і мають більш просторову гетерогенність. Більшість ЛЗ, на відміну від стійких органічних забруднювачів (СОЗ), не є біокумулятивними та леткими. Але ж при тривалому та постійному надходженні в навколишнє середовище навіть препарати з низькою персистентністю можуть викликати ефекти справжніх стійких полютантів, тому що їх швидкість трансформації та видалення компенсується швидкістю та постійністю надходження. Після застосування пацієнтами, ЛП разом зі своїми хімічними попередниками, продуктами трансформації та метаболітами надходять у довкілля через каналізаційну систему в ненормованих кількостях в залежності від об'ємів споживання. Деякі ЛП виділяються з організму суттєво не зміненими. Інші метаболізуються в організмі оксидазами змішаної функції до більш полярних сполук, які легко виводяться з організму. При цьому, ступінь метаболізації залежить від декількох факторів: індивідуальних особливостей хворого, тривалості курсу прийому ліків та дози. Крім того, на сьогодні існує практика видалення протермінованих ліків та їх залишків у каналізаційну систему.

Після попадання у каналізаційну систему і надходження до очисних споруд ЛЗ видаляються за допомогою механізмів мікробної деградації (що приводить до розкладу на продукти з меншою молекулярною вагою, а іноді — до повної мінералізації на СО₂ і Н₂О), а також шляхом сорбції на тверді частки, які потім видаляються з мулом. Біотрансформація органічних молекул може відбуватись через один або більше механізмів: окислювального деалкілювання, декарбоксилювання, епоксидації, ароматичного гідроксилювання, ароматичного негетерологічного та гетерологічного кільцевого розщеплення, гідролізу, дегалогенізації, нітроредукції. Одним із шляхів попадання ЛП в довкілля являється скидання оброблених відходів від фармакологічних виробництв або стоки із очисних споруд у поверхневі водойми. Останній шлях супроводжується розведенням залишків ліків. Після очисних споруд залишки фармпрепаратів деконцентруються, попадаючи в грунт. Головні шляхи деградації ліків: у поверхневих водоймах — аеробна біодеградація, гідроліз і фотодеградація; у грунті — аеробна біодеградація; у мулі на очисних спорудах — анаеробна біодеградація. Менш значущими шляхами деградації є гідроліз і фотоліз у вологих поверхневих грунтах, гідроліз і анаеробна біодеградація в більш глибоких шарах грунту [4, 9]. Деякі з цих активних хімічних речовин і їх метаболіти широко розповсюджені, проявляють стійкість і біоконцентруються в поверхневих водах на рівні з добре відомими хлорорганічними полютантами. Літературні дані свідчать про те, що більшість сполук ЛЗ витримують біодеградацію, і в кінці кінців попадають в очищену воду, частина ЛЗ перетворюється в розчинні форми з утворенням кон'югатів, які за певних умов дисоціюють у довкіллі на вихідні сполуки. Вважається, що всі метаболіти та продукти трансформації, які утворились від дисоційованої вихідної сполуки до продуктів фотолізу, можуть проявляти в довкіллі більшу або меншу фізіологічну активність. Якщо ЛЗ в процесі очищення стічних вод не елімінуються або не біодеградують, вони надходять в поверхневі водойми й можуть попадати в систему водопостачання питної води, що створює потенційний непрямий їх вплив на людину. Слід зазначити, що більшість ЛП не піддаються екстенсивній мікробній деградації [4, 9].

Іншими шляхами забруднення навколишнього середовища ЛП є їх застосування в ветеринарії як прискорювачів росту на тваринницьких, птахо- та рибних фермах. При використанні рідкого перегною, компосту курячого посліду або мулу після очисних споруд як добрива, ці препарати безпосередньо надходять у довкілля. Через грунт вони можуть попадати в підземні води, а ЛП, які використовуються в рибних господарствах, — прямо в поверхневі води. Крім того, у зв'язку з відсутністю сортування побутового сміття, існує ймовірність надходження ЛП у довкілля з полігонів побутових відходів [10].

Деякі ліки за кордоном мають подвійне використання як ЛП, так і в якості пестицидів, що збільшує кількість попадання ЛЗ в навколишнє середовище. Серед них є такі відомі й широковживані препарати, як парацетамол та кофеїн. Так, наприклад, ацетамінофен (парацетамол) — розповсюджений знеболюючий препарат, успішно застосовується для контролю популяції коричневої деревинної змії в США. Кофеїн — стимулятор центральної нервової системи, використовується у концентраціях вище 0,5% як репелент та засіб для знищення равликів і слизняків. Згідно законодавства США, на Гавайях він застосовується для регулювання популяції жаб Coqui (100—200 фунтів на акр). 4-амінопіридин — М, Н- холіноміметик, антагоніст курареподібних препаратів та блокатор калієвих каналів мембран клітин мозку, одночасно використовується як авіцид. Він є основною діючою речовиною препарату авітрол, призначеного для контролю популяції голубів. Похідні азахолестеролу, які регулюють рівень ліпідів крові, є інгібіторами репродуктивної системи гризунів та птахів, здатні викликати тимчасову статеву стерильність. На їх основі створений авіцид орнітрол — хемостерилянт, який також використовується для контролю популяції голубів [11, 12]. Антикоагулянт варфарин входить до складу родентицидів першого покоління і застосовується як отрута для гризунів (щурі, миші) [13]. Триклозан — загальний біоцид, токсикант (5-хлор-2-[2,4-дихлорфеноксі]фенол) і антисептичний засіб, який має виражену антибактеріальну активність, часто використовується як антимікробний інгредієнт при виготовленні зубних паст ("Маклінз" та ін.), мила ("Сейфгард" та ін.), шампунів, косметики, антисептичних розчинів і пластичних матеріалів, що застосовуються в медицині [14]. Він має також і неспецифічний тип дії — порушує мембрани клітин та впливає на синтез ліпідів. В США зареєстрований як пестицид. Деякі антибіотики використовуються для обробки садів від патогенних мікроорганізмів [15]. Наведені дані про застосування ЛП у якості пестицидів свідчать про додаткове навантаження на довкілля та його небезпечність для об'єктів навколишнього середовища.

Слід зазначити, що ЛП володіють специфічною біологічною активністю. Кожен терапевтичний клас має певні біохімічні мішені, проте для більшості ЛП ймовірна наявність декількох мішеней/рецепторів. Вони виявляють свою фізіологічну дію як на субклітинному, клітинному й тканинному рівні, так і на рівні організмів людини і тварини. Фауна (птахи, жуки, хробаки, комахи і мікроорганізми), яка живиться перегноєм, підпадає під безпосередній вплив ветеринарних ліків та їх метаболітів при надходженні в грунт. Ці організми можуть піддаватися як прямому негативному впливові ліків, так і опосередкованому — через накопичення залишків ліків по харчовим ланцюгам [4]. Попадаючи в довкілля, ЛП продовжують впливати на живі організми і тому є небезпечними забруднювачами з непередбачуваними наслідками, особливо для водної біоти. Можливі механізми дії та біохімічні шляхи впливу на водну біоту ще не зовсім відомі, проте дані літератури вказують на підвищену чутливість саме водних екосистем. Проведеними дослідженнями було показано, що нестероїдні протизапальні засоби та глюкокортикоїди на рівні ppm і нижче впливають на метаболізм колагену в деяких видів риб, що приводить до порушення або блокування процесу регенерації плавників [8]. Блокатори кальцієвих каналів у значній мірі пригнічують сперматогенну активність у окремих водних організмів [16]. Особливу небезпеку для об'єктів довкілля представляють цитотоксичні препарати [17,18], антибіотики та дезінфектанти [19], гормональні препарати та речовини, які імітують їх дію, порушуючи ендокринну систему [1, 2, 20], препарати з психотропною й наркотичною дією [21].

Серед більш ніж десяти класів антибіотиків значний ризик для здоров'я населення та довкілля представляють аміноглікозиди, b-лактами, макроліди, хінолони, сульфонаміди та тетрацикліни. Антибіотики цих класів найбільш широко вживаються як в медицині, так і ветеринарії. І, тому, вони є найбільш значними забруднювачами поверхневих водойм. Широке використання різних класів антибіотиків приводить до більш швидкого розвитку мультірезистентності у патогенних (штамів) мікрофлори. Згідно проведених в США розрахунків, концентрація антибіотиків в необроблених стічних водах була в межах від 3,9 до 27,0 нг/л [22].

В аналітичних дослідженнях, проведених в Німеччині на присутність 18 антибіотиків, було показано, що пеніціліни, які чутливі до гідролізу, та тетрацикліни, які мають здатність до адсорбції і утворення преципітатів, не були виявлені в стоках після очищення, в підземних та поверхневих водах. Макроліди та сульфонаміди визначали в межах мкг/л [23]. Ципрофлоксацин у витоках із лікарень був в межах 3—87 мкг/л [19].

При надходженні у довкілля антибіотики, як було приведено вище, підлягають процесам сорбції, абіотичній та біотичній транформації. Ці процеси безпосередньо впливають на їх долю, транспорт в об"єктах довкілля та біологічну активність. Здатність до адсорбції може свідчити про стійкість антибіотиків у довкіллі. Значну здатність до адсорбції проявляють тетрацикліни, макроліди та фторхінолони. Першим етапом абіотичної трансформації є гідроліз, найбільш чутливими до гідролізу є b-лактами, іншим — фотодеградація, яка впливає на стійкість антибіотиків у поверхневих шарах водойм. Тетрацикліни та фторхінолони найбільш чутливі до фотодеградації [22].

До процесу біотичної трансформації найбільш чутливі аміноглікозиди, b-лактами та макроліди. Хінолони, сульфонаміди та тетрацикліни більш стійки. В дослідженнях на тест-системах було показано, що антибіотики проявляють значну антибактеріальну активність проти різних груп бактерій, які присутні в стічних водах [24, 25]. А токсичні ефекти для водоростей та дафній спостерігаються в дуже низьких концентраціях (5—100 мкг/л) [26, 27, 28]. В процесі експерименту [29] тільки деякі антибіотики частково біодеградували, більшість були стійки. Генотоксичність таких антибіотиків, як фторхінолони та метронідазол не зникала на протязі експерименту. В дослідженнях зразків вологого плодородного грунту було показано, що циклоспорин А біодеградує через декілька місяців, що свідчить про те, що біодеградація антибіотиків на станціях очистки та в об'єктах довкілля не відбувається і реально не видаляє антибіотики, а антибіотики проявляють якісні та кількісні ефекти на постійну мікробну спільноту в мулі [30].

Небезпечність антибіотиків для довкілля пов'язана з бактеріальною токсичністю, прискоренням проліферації резистентних патогенних мікроорганізмів та порушенням структури мікробної спільноти, яка впливає на процеси у навколишньому середовищі, наприклад, з природними циклами, що пов'язані з вищими харчовими ланцюгами. Вважається, що збільшення резистентності до антибіотиків та інших антибактеріальних агентів, патогенної флори є серйозною медичною проблемою, яка складає велику небезпеку для здоров"я людини. Відомо, що ЄС рекомендує обережне застосування антимікробних засобів для лікування людини з урахуванням визначення чутливості та мінімальної ефективної дози антибіотика. Антибіотики не повністю метаболізуються хворими. Особливо стійки до біотрансформації фторхінолони. Після застосування з організму пацієнта виводиться біля 65% антибіотика у неметаболізованому стані і біля 17% — у вигляді метаболітів [22].

Наявність антибіотиків у поверхневих водоймах та питній воді в якості забруднювачів може представляти значний ризик для здоров'я людини.

Дані літератури свідчать, що сульфонаміди і фторхінолони та в меншій мірі макроліди стійкі та мобільні у водному середовищі. Тетрацикліни можуть бути стійкими значний період часу, але менш мобільні. Аміноглікозіди та b-лактами найменш стійкі в об'єктах довкілля.

Цитотоксичні препарати, які застосовуються головним чином для лікування онкологічних хворих, діють як неспецифічні алкілюючі агенти. Вони мають високу реакційну здатність, не зв'язуються зі специфічними рецепторами. Механізм їх дії пов'язаний в основному з порушенням синтезу і структури ДНК та пошкодженням внутрішньоклітинних процесів, які приводять до загибелі клітини. Тому, при надходженні у довкілля вони діють як високотоксичні сполуки і викликають на будь-яких видах живих організмів навколишнього середовища гострі та хронічні ефекти (мутаген/канцероген/тератоген/ембріотоксична дія).

Небезпечність цитотоксикантів для довкілля обумовлена не тільки їх високою токсичністю, реакційною здатністю, а також надзвичайною стійкістю до процесів абіотичної та мікробної деградації на станціях очищення стоків, про що свідчать результати визначення циклофосфану та іофосфаміду в стоках після очищення. Концентрації цих сполук були в межах мкг/л [17, 18].

Особливістю деяких протипухлинних препаратів, зокрема метатрексату та препаратів платини (карбоплатин та цисплатин), є те, що вони екскретуються із організму суттєво незмінними. У зв'язку з тим, що ці препарати не метаболізуються в організмі людини, більшість дози цих препаратів видаляється із організму протягом року в побутові каналізаційні системи, які становляться одним із джерел мутагенів у довкіллі.

Вважається, що навантаження генотоксичних сполук на поверхневі водойми від станцій обробки каналізаційних стоків значно більше, ніж від промислових відходів, і протипухлинні препарати у цьому грають найбільшу роль, а лікарні є головним джерелом генотоксичних ліків. Небезпечний вплив протипухлинних препаратів для довкілля пов'язаний з їх здатністю викликати тонкі непомітні генетичні зміни, кумулятивний вплив яких може привести до більш глибоких еколого залежних змін всієї біоти [31].

Гормональні препарати (стероїди) були першими біологічно активними сполуками і першими фармацевтичними препаратами, які привернули увагу науковців як стійкі забруднювачі довкілля, що проявляють біологічні ефекти на живих організмах водного середовища в надзвичайно низьких концентраціях — нг/л [1, 2]. Це були естрогенні ліки, які широко застосовуються при естроген замісній терапії, оральні контрацептиви та препарати, які використовуються в ветеринарії для прискорення росту тварин. Небезпечність цих сполук для довкілля обумовлена їх здатністю порушувати або модифікувати ендокринну систему живих організмів довкілля, яка є центральною в їх функціонуванні, розвитку та репродукції.

Було показано, що концентрація естрогенів в зразках різних вод від каналізаційної до питної вар'ює дуже сильно на 6 порядків [20]. Зокрема, синтетичні оральні контрацептиви (17-альфаетинілестрадіол) визначаються в витоках очисних споруд в концентрації 17 нг/л. Проте вважається, що в комбінації зі стероїдними естрогенами 17-b-естрадіол і естрон, вони здатні порушувати поведінку самок риб та викликати фемінізацію чоловічої статі риб (утворення вітелогеніну) [32]. Фемінізація у риб при надзвичайно низьких концентраціях вперше спостерігалась у відстійниках на очисних спорудах в Німеччині у середині 80-х років [33].

Велика увага, особливо в останні роки, приділяється ендокринімітуючим або ендокринпорушуючим сполукам. Вони взаємодіють з нормально функціонуючою ендокринною системою, модулюють або блокують дію природних гормонів в організмі, запускають ідентичні для них реакції, впливаючи на синтез, секрецію, транспорт, зв'язування, дію або елімінацію природних гормонів; активні в дуже низьких дозах, особливо для плоду та новонароджених. Ендокринпорушуючі речовини, які небезпечні для репродуктивної системи та розвитку, вносять значний вклад у виникнення раку, неврологічних та поведінкових розладів, кількість яких значно зросла в останні десятиріччя [20].

На сьогодні ідентифіковано більше 50 синтетичних хімічних речовин як ендокринпорушуючих. Принаймні половина з них є персистентними і стійкими до природної деградації. Зокрема, до них належать: кетоконазол (впливає на репродуктивну систему), антисептичний засіб резорцинол (для зовнішнього та місцевого застосування при отитах та захворюваннях шкіри, має виражену антитиреоїдну дію), препарати миш'яку (виявляють глюкокортикоїдну активність) [20]. Серед інших фізіологічно активних речовин значну небезпеку для водної біоти представляють ретиноїди — ліпофільні низькомолекулярні похідні вітаміну А (ізотретиноїн, третиноїн), які суттєво впливають на ембріональний розвиток різних видів водних організмів, особливо амфібій, викликаючи у них різні деформації [35].

Серед препаратів із психотропною й наркотичною дією [36] найбільшу небезпеку для живих організмів у довкіллі представляють широковживані трициклічні антидепресанти — селективні блокатори серотоніну (флуоксетин, сертралін, флувоксамін, пароксетин та інші). Ці препарати інгібують зворотній захват серотоніну та сприяють його накопиченню в синаптичній щілині. Серотонін — це біогенний амін, який діє на нервову систему хребетних та безхребетних. У водних організмів він регулює значну кількість функцій. Серотонін контролює у молюсків репродуктивну функцію (нерест), дозрівання яйцеклітин та народження, а також широкий спектр поведінкових реакцій і рефлексів, включаючи серцевий ритм, харчування, механізм плавання, рух війок, метаморфоз личинок [37]. Він також стимулює вивільнення різних нейрогормонів у ракоподібних і дозрівання яйцеклітин. Було показано, що флуоксетин, флувоксамін є сильними індукторами нересту в смугастих мідій [38]. У ракоподібних флуоксетин посилює вивільнення оваріостимулюючого гормону [39], у крабів — гонадостимулюючого гормону, який прискорює дозрівання тестикул, а у черевоногих індукує значний метаморфоз [37].

Як забруднювачі довкілля антиепілептичні препарати (фенітоїн, вальпроат, карбамазепін) можуть виявляти сильну нейротератогенну дію на людину. Зокрема показано, що вони викликають загибель нервових клітин на ранніх стадіях розвитку головного мозку [2, 20].

При надходженні в водойми значної кількості ліків різної хімічної структури та з різним механізмом дії може відбуватись їх біохімічна взаємодія, що призводить до потенціювання токсичних ефектів у представників водної біоти. В дослідженнях останніх років був розкритий механізм підвищення токсичності при взаємодії ксенобіотиків [16]. Він пов'язаний з функціонуванням системи активного виносу хімічних речовин із клітини, так звана система " multidrug trasporters" або "multixenobiotic trasporters " інша ії назва "multidrug resistant " (MDR) або " multixenobiotic resistant "(MXR), що вперше була відкрито і вивчено на клітинах ссавців та бактеріях [40]. Ця екскреторна насосна система включає Р-глікопротеідні білки (Рgр). Вона сприяє активному виносу з клітин токсичних речовин помірної ліпофільності і є першою лінією захисту проти впливу численних ксенобіотиків. Ця система виявлена у різних фільтруючих та придонних водних організмів, які підлягають діі численної кількості ксенобіотиків. Основною іі функцією є попередження надходження та видалення неметабілізованих та не коньюгованих сполук. Дія цієї транспортної системи може бути інгібована верапамілом-блокатором потенціалозалежних кальцієвих каналів, який порушує надходження йонів кальцію в клітину. Експозиція з верапамілом, який безпосередньо зв"язується з транспортними білками в концентраціях мікромолярних і нижче, значно підвищує токсичність багатьох ЛП у різних видів водної біоти [41]. Ця захисна система не функціонує для високо гідрофобних речовин (ДДТ, поліхлоровані біфеніли). Ксенобіотики можуть різним чином впливати на систему MXR: незворотньо або конкурентно інгібувати, моделювати регуляцію або експресію, що приводить іі функціональну активність до певних змін. Так циклоспорин А за рахунок пригнічення фермента АТФ-ази незворотньо іі інгібує, а верапаміл, резерпін, квінідін конкурентно. Стауроспорин за рахунок пригнічення протеінкінази С інгібує утворення регулятора "multixenobiotic trasporters ". Всі ксенобіотики, механізм діі яких пов"язан з порушенням системи MXR, відносяться до нового класу хімічних речовин- хемосинтезаторів. До цього класу відносяться: трифторперазін — психотропний агент, транквілізатор, антагоніст кальмодуліна; резерпін- антигипертензивний препарат; квинидин та аміодарон -антиаритмічні препарати; циклоспорин А — імунодепресант; антрацикліни — не цитотоксичні аналоги протипухлинних антибіотиків; стероїди — прогестерон; деякі натуральні речовини, які містяться в грейпфрутовому соку. Небезпечність хемосинтезаторів для довкілля обумовлена тим, що вони не викликають проявів специфічної або токсичної дії, в той же час їх присутність у воді водойм в дуже низьких концентраціях (мікромолярні і нижче) значно підвищує токсичність інших ксенобіотиків. Було показано, що додавання до річкової води верапамілу в концентрації 1 мкг/л, яка сама не діє на поведінку риб, викликає зниження рухової активності риби, яка посилюється до агресії при додаванні 2-аміноантрацену в концентрації 0,53 мкг/моль, яка в нормі не викликає змін [42]. Вважється, що це пов'язано з внутрішньоклітинним накопиченням токсиканта за рахунок блокади захисної системи видалення ксенобіотика та подовженням його дії на клітину. Все вищевикладене може привести до каскаду глибоких непередбачених та неврахований подій для водної біоти.

Таким чином, приведені та проаналізовані дані зарубіжної та вітчизняної літератури свідчать, що забруднення довкілля ЛП представляє значну небезпеку для різних екосистем. Попадаючи в довкілля ліки, продукти їх трансформації та метаболіти, маючи високу біологічну активність, продовжують безпосередньо впливати на живі організми в навколишньому середовищі і тому є небезпечними забруднювачами з не передбачуваними наслідками.

Небезпечність для довкілля і, як наслідок, для здоров'я людини ЛП може збільшуватись в залежності від факторів:

1. При постійному неконтрольованому надходженні в навколишнє середовище внаслідок їх широкого використання населенням (наприклад, анальгетики, седативні препарати), що може супроводжуватися ефектом подовженої дії внаслідок накопичення в водоймах значних (токсичних) концентрацій;

2. При попаданні у довкілля стабільних ЛП (наприклад, ципрофлоксацин та інші);

3. При біохімічній взаємодії різних ЛП в присутності блокаторів захисної системи МХR, що призводить до ефекту потенціювання токсичності;

4. При використанні в якості пестицидів та наступному надходженні в організм людини по харчовим ланцюгам;

5. При зростанні кількості ЛП як відходів при завезенні в Україну — для проведення клінічних іспитів при їх реєстрації в Україні, в якості гуманітарної допомоги з простроченим терміном придатності, дезинфікуючих, косметичних засобів, які містять лікарські компоненти.

На сьогодні мало ще існує інформації, за допомогою якої можна було побудувати всебічну оцінку ризику більшості ЛЗ, які постійно надходять в навколишнє середовище. Можна припустити, що ліки, які надходять до населення з питною водою на протязі життя, щоденно в дуже низьких концентраціях є тривалим ризиком для здоров'я населення. Але відомо, що кожний ЛЗ має специфічний тип дії, який може в довкіллі викликати численні ефекти на різних видах живих організмів та мати інший механізм дії, що може приводити до незворотних змін в природі.

На даний час ще не оцінений реальний ризик як для довкілля, так і для здоров'я людини, який виникає в результаті попадання активних інгредієнтів ЛЗ у навколишнє середовище. Мало відомо про наявність, поведінку та ефекти різних класів ЛЗ у навколишньому середовищі, проте на прикладі антибіотиків є достатньо даних про їх негативний прямий вплив на оточуюче середовище. Небезпечність антибіотиків та дезінфектантів у першу чергу пов'язана з бактеріальною токсичністю, збільшенням резистентності патогенних мікроорганізмів та порушенням структури мікробної спільноти, яка впливає на процеси у навколишньому середовищі, наприклад, на процеси, пов'язані з природними циклами.

Вважається, що резистентність до антибіотиків та інших антибактеріальних агентів, є серйозною медичною проблемою, яка представляє велику небезпеку для здоров'я населення. Для зменшення надходження ЛП, продуктів їх біотрансформації в навколишнє середовище та зниження їх можливого негативного впливу на довкілля та здоров'я населення вважається необхідним розроблення та впровадження системи пріоритетних заходів:
- відповідними нормативними документами заборонити скидання протермінованих та неякісних ліків у каналізаційну систему, за винятком препаратів для парентерального живлення, фізіологічного розчину, розчинів глюкози та електролітів;
- вдосконалити існуючі технології очищення стічних вод на очисних спорудах, щоб забезпечити їх очистку від ЛП, їх метаболітів, продуктів біотрансформації і хімічних сполук та розробити систему контролю наявності таких речовин в стічних водах;
- враховуючи те, що в мулі очисних споруд головним чином накопичуються хімічні речовини, які мають високі коефіцієнти поглинання й октанол/вода, застосування мулу в якості добрива можна дозволяти тільки після певного часу витримки та проведення відповідного контролю на вміст залишків біологічно активних речовин. Теж саме стосується і перегною з тваринницьких ферм, забруднених медичними ветеринарними препаратами;
- у лікувально-профілактичних закладах з метою попередження надходження в каналізаційну систему особливо небезпечних лікарських засобів (цитотоксикантів, антибіотиків та інших) необхідно проводити попередню обробку їх залишків, забруднених шприців, внутрішньовенних систем для знешкодження їх біологічної активності;
- для зменшення надходження неякісних і протермінованих ліків у навколишне середовище з побутовими відходами налагодити систему організованого первинного збору протермінованих ліків від населення;
- видалення та розміщення протермінованих ЛП, дезінфікуючих засобів, косметичної продукції, складовими компонентами якої є ЛП, необхідно проводити із застосуванням сучасних технологій, які не дозволяють або мінімізують їх надходження в навколишне середовище.. Не допускається розміщення таких відходів на полігонах побутових відходів без відповідної попередньої обробки для зниження їх біологічної активності. Особливо це стосується найбільш небезпечних препаратів (антибіотиків, цитотоксикантів, гормонів тощо);
- один із шляхів зменшення надходження ЛП та небезпечних хімічних речовин у довкілля є також впровадження належної виробничої практики (GMP) на підприємствах фармацевтичної галузі, що вимагає підтримувати виробництво ліків на сучасному рівні при мінімізації утворення фармацевтичних відходів;
- випуск та ввезення високоякісної фармацевтичної продукції, з проведенням прогнозування та регулювання кількості продукції відповідно потребам населення з урахуванням структури захворюваності, розроблення і дотримання рекомендацій щодо стабільності ЛП;
- вважається доцільним при удосконаленні української національної системи охорони здоров'я поняття "медико-екологічної безпеки", визначити як окрему важливу проблему захисту довкілля від полютантів, які з'являються внаслідок медичної діяльності, накопичення та невідповідного поводження з медичними відходами, системного, багаторічного застосування ЛП. Існуюча ситуація потребує удосконалення санітарного законодавства та створення системи моніторингу довкілля по цим полютантам, розробки та введення системи заходів щодо урегулювання та попередження їх негативного впливу на довкілля та здоров'я населення.

Література
1. Tabak H.H., Bunch R.L. Steroid hormones as water pollutants // Developments in industrial microbiology. —1970. —V. 11. —P. 367—376.
2. Temes T, Wilken R.L. Drugs and hormones as pollutants of the aquatic environment: determination and ecotoxicological impacts // Sci. total environ. —1999. —V. 225, №1—2. —P. 170—186.
3. Kummerer K. Drugs, diagnostic agents and disinfectants for human use and their emission into waste water — a review // Chemosphere, 2000, V. 41, P. 805—814.
4. Daughton C.G., Ternes T.A. Pharmaceuticals and personal care products in the environment: agents of subtle change // Environ. health persp. (Supplement, 6). —1999. —V. 107. —P. 907—938.
5. Richardson M.L.,Bowron J.M. The fate of pharmaceutical chemicals in the aquatic environment // J. Pharm. Pharmacol. —1985. —V. 37. —P. 1—12.
6. Boyd GR, Reemtsma H, Grimm DA, Mitra S. Pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) in surface and treated waters of Louisiana, USA and Ontario, Canada // Sci. Total. Environ. —2003. —V. 311, №1—3. —P. 135—149.
7. Heberer T, Schmidt-Baumler K, Stan H-J. Occurrence and distribution of organic contaminants in the aquatic system in Berlin. Part I: Drug residues and other polar contaminants in Berlin surface and ground water // Acta Hydrochim Hydrobiol. —1998. —V. 26, №5. —P. 272—278.
8. Tixier C, Singer HP, Oellers S, Muller SR. Occurrence and fate of carbamazepine, clofibric acid, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, and naproxen in surface waters // Environ Sci Technol. —2003. —V. 37, №6. —P. 1061—1068.
9. Christensen F.M. Pharmaceuticals in the environment —a human risk // Reg Tox Pharm. —1998. —V. 28. —P. 212—221.
10. Сердюк А.М., Бардік Ю.В., Коваль Н.М. Фармацевтичні відходи: проблеми поводження та шляхи вирішення // Довкілля та здоров'я. —2004. —№3 (30). —С. 77—80.
11. Jones OA, Voulvoulis N, Lester JN. Human pharmaceuticals in the aquatic environment —a review // Environ. Technol. —2001. —V. 22, №3. —P. 1383—1394.
12. Справочник по пестицидам: Гигиена применения и токсикология (Под ред. А.В. Павлова). —К.: Урожай. —1986. —432 с.
13. Singer H., Muller., Tixier C.,Pillonel L. Triclosan: occurrence and fate of a widely used bocide in the aquatic environment: field measurements in wastewater treatment plants, surface water and lake sediments // Environ. Sci. Technol. —V. 36. —P. 4998—5004.
14. McMurry L.M., OethingerM., Levy S.B. Triclosan targets lipid synthesis // Nature. —1998. —V. 394. —P. 531—532.
15. Witte W. Medical consequences of antibiotic use in agriculture // Science. —1998. —V. 279. —P. 996—997.
16. Epel D. Use of multidrug transporters as first lines of defense against toxins in aquatic organisms // Comp. Biochem. Physiol. —1998. —V. 120. —P. 23—28.
17. Steger-Hartmann T., Kummerer K., Hartmann A. Biological degradation cyclophosphamide and its occurrence in sewage water // Ecotoxicol. Environ. Safety. —1997. —V. 36. —P. 174—179.
18. Kummerer K., Steger-Hartmann T., Meyer M. Biodegradability of anti-tumor agent ifosfamide and its occurrence in hospital effluents and communal sewage // Wat. Res. —1997. —V. 31. —P. 2705—2710.
19. Hartmann A., Alder A.C., Koller T., Vidmer R.M. Identification of fluoroquinolone antibiotics as the main sourse of umuC genotoxicity in native hospital wastewater // Environ. Toxicol. Chem. —1998. —V. 17. —P. 377—382.
20. Arcand-Hoy L.D., Nimrod A.C., Benson W.H. Endocrine-modulating substances in the environment: estogenic effects of pharmaceutical products // Int. J. Toxicology. —1998. —V. 17. —P. 139—158.
21. Halling-Sorensen B, Nors Nielsen S, Lanzky PF, Ingerslev F, Holten Lutzhoft HC, Jergensen SE. Occurrence, fate and effects of pharmaceutical substances in the environment — a review // Chemosphere. —1998. —V. 36, №2. —P. 357—393.
22. Huang Ch.H., Renew J.E., Smeby K.Z., Pinkston K., Sedlak D.Z. Assesment of potential antibiotoc contaminants in water and preliminary occurrence analysis // Water Resources Update. —2001. —V. 120. —P. 30—40.
23. Hirsch R., Ternes T., Haberer K., Kratz K.L. Occurrence of antibiotics in the aquatic Environment // The Science of the Total Environment. —1999. —V. 225. —P. 109—118.
24. Kummerer K. Druggs in the invironment: emission of drugs, diagnostic aids and disinfectants into wastewater by hospitals in relation to other sources — a review // Chemosphere. —2001. —45. —P. 957—69.
25. Kummerer K., Henninger A. Promoting resistance by the emmision of antibiotiocs from hospitals and households into effluents // Clinical Microbiology and Toxicology. —1999. —36. —P. 1—6.
26. Holten-Zutzholt H.C., Halling-Sorenser B., Jorgensen S.B. Algae toxicity of antibacterial agents applied in Danish fish farming // Archives of Environmental Contamination and Toxicology. —1999. —36. —P. 1—6.
27. Wollenberger Z., Halling-Sorenser B., Kusk K.O. Acute and chronic toxicity of Seterinary antibioties to Daphia magna // Chemosphere. —2000. —40. —P. 723—730.
28. Maeri A., Stari V., Dojmi di Delups G. Acute toxicity of furazolidine on Artemia salina, Daphia magna, Gules pipients molestus larvae // Ecotoxicology and Environmental Safety. —1988. —V. 16. —P. 90—94.
29. Kummerer K., Al-Ahmad A., Merch. Sandermann. Biodegradability of cefotiam, ciprofloxacin, meropenem penicillin G and sulfamethoxazole and inhibition of wastewater bacteria // Archives of Environmental Contamination and Toxicolology. —1999. —V. 37. —P. 158—163.
30. Kummerer K. Significance of antibiotics in the environment. —2003. —52. —P. 5—7.
31. White P.A., Rasmussen J.B. The genotoxic hazards of domestic wastes in surface waters // Mut. Res. —1998. —V. 410. —P. 223—236.
32. Desbrow C., Routledge E.J., Brighty G.C., Sumpter I.P., Waldock M. Identification of estrogenic chemicals in stweffent. 1: Chemical fractionation and in vitro biological screeninf // Environ. Sci. Tecnol. —1998. —V. 32, №11. —P. 1549—1559.
33. Waldock M., Sumpter J.P. Identification of estrogenic chemicals in STW effluent 2: In vivo responses in trout and roach // Environ. Sci. Tecnol. —1998. —32. —P. 1559—1565.
34. Velagaleti R. Behavior of pharmaceutical drugs (human and animal health) in the environment // Drug inform. J. —1997. —V. 31. —P. 715—722.
35. Maden M. Retinoic acid in the development and regeneration // Biosciences. —1996. —V. 21. —P. 299—312.
36. Sarojini R., Nagabhushanam R., Fingeman M. In vivo evaluation of 5-hydroxytryptamine stimulation of the testes in the fiddler crab Uca pugilator: presumed action on the neuroendocrine system // Comparat. Biochem. Physiol. —1993. —V. 106. —P. 321—325.
37. Couper J.M., Leise E.M. Serotonin injections induce metamorphosis in larve of the gastropod mollusc llyanassa obsoleta // Biol. Bull. —1996. —V. 191. —P. 178—186.
38. Fong P.P. Zebra mussel spawning is induced in low concentrations of putative serotonin reuptake inhibitors // Biol. Bull. —1998. —V. 194. —P. 143—149.
39. Kulkarni G.K., Nagabhushanam R., Amaldos G., Jaiswal R.G., Fingeman M. In vivo stimulation ovarian development in the red swamp crayfish Procambarus clarkii (Girard) by 5-hydroxytryptamine // Invert. Reprod. Devel. —1992. —V. 21. —P. 231—240.
40. Kureles B. The multixenobiotic resistance mechanism in aquatic organisms // Crit. Rev. Toxicol. —1992. —V. 22, №1. —P. 23—43.
41. Kureles B. A new type of hazardous chemical: the chemosensitizers of multixenobiotic resistance // Environ Health. Perspect. —1997. —V. 105 (suppl. 4). —P. 855—860.
42. Smital T., Kureles B. The chemosensitizers of multixenobiotic resistance mechanism in aquatic invertebrates: a new class of pollutants // Mutat. Res. —1998. —V. 399, №1. —P. 43—53.