УДК: 613.24: 577.21: 612.8: 159.922

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПСИХОНУТРИЕНТОЛОГИИ.
СООБЩЕНИЕ 1. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА МАЛОКАЛОРИЙНОЙ ПИЩИ

Залесский В.Н., кандидат мед. наук,
Великая Н.В., кандидат мед. наук

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

SUMMARY. Dietary restriction (reduced caloric intake with nutritional mainyenance) can extend vulnerability of nervous and my increase the resistance of the nervous system to age-related diseases, including neurodegenerative disorders, ischemic insults and other, with the psychonutrientologic prophylaxis. The molecular-genetic mechanisms of the neuroprotection effects of dietsry restriction involle stimulation of the expession of neurotrophic factors and "stress" proteins ("shaperons"), with by suppressing oxyradical production, stabilizing cellular calcium homeostasis and inhibiting of apeptosis, also increase neuroplasticity proucess increase number newly-generated neural stem cells and self-repair. A better understanding of the cellular and molecular mechanisms due to dietary restriction can be optimise therapevtic programms nutrient-relovted neuropsychological rheabilitation of patients with neurogenerative diseases in geriatric clinic.

Известно, что переедание, с одной стороны, приводит к возникновению риска развития многих возраст-ассоциированных заболеваний человека, включающих сердечно-сосудистые, диабет и рак [1—4]. В тоже время многими исследователями отмечена высокая выживаемость организмов (от простейших до теплокровных животных и обезьян) на фоне приема малокалорийной пищи [5—8]. Потребление пищи со сниженной энергетической ценностью, предупреждающее развитие многих заболеваний человека, в последнее время привлекает внимание ученых к вопросам нейропротекции малокалорийной пищей. Оказалось, что сценарий развития нейропротекторных реакций на фоне приема пищи с редуцированной энергетической составляющей характерен и для ряда нейродегенеративных процессов (в т. ч. болезнь Альцгеймера, Паркинсона, ишемический инсульт и др.) [7—8]. Исследование посвящено анализу данных литературы, раскрывающих особенности молекулярных процессов, связанных с повышением устойчивости центральной нервной системы (ЦНС) к развитию дегенеративных заболеваний человека при потреблении ограниченной энергии с пищей.

Роль малокалорийной пищи в механизмах нейропротекции и промоции нейропластичности. Эксперименты на животных свидетельствуют о том, что ограничение потребления энергии с пищей стимулирует процесс замедленного развития возраст-ассоциированных молекулярных изменений в клеточных структурах ЦНС (включая снижение синтеза, предупреждение повышения уровней содержания фибриллярных кислых белков глиоцитов) и ингибирует оксидативные повреждения гистонов и ДНК нейронов [9, 10]. Сравнительный анализ уровней экспрессии генов в клетках головного мозга у животных разного возраста, содержащихся в условиях высоко- и низкокалорийного кормления, обнаружил устойчивое изменение экспрессии генов клеток мозга в процессе старения, а также свидетельствовал о том, что кормление малокалорийными продуктами питания старых животных тормозит данный процесс (см. табл. 1). При этом замедление процесса старения на уровне молекулярных изменений лежит в основе предупреждения преждевременного старения нейронов ЦНС [11]. Как оказалось, малокалорийная пища замедляет возраст-ассоциированное снижение процессов обучения и памяти [19, 20]. Установлены генетические и внешнесредовые факторы инициации нейродегенеративных изменений при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, ишемическом инсульте и других заболеваниях (см. табл. 2). Доказано, что мутации гена пресенилина-1 повышают уязвимость гиппокампальных и кортикальных нейронов к развитию процессов эксайтотоксичности и апоптоза с помощью механизма усиленного высвобождения ионов кальция из структур эндоплазматического ретикулума [24].

Малокалорийная пища предупреждала появление патогенетически обусловленных мутаций пресенилина-1 и белка-предшественника амилоида (APP) или b-амилоидного белка (Аb) у пресенилин-1-нокаутированных мышей, содержащихся в условиях кормления малокалорийной пищей на протяжении 3-х месячного периода наблюдения; повышала устойчивость СА₁ и СА₃ нейронов гиппокампа к влиянию каинатного экзотоксина [26]. Зарегистрированное снижение уровней окислительного стресса в нейронах гиппокампа старых животных, содержащихся в условиях малокалорийного пищевого рациона, по сравнению с мышами, находящимися на "усиленном" кормлении, свидетельствовало о том, что супрессия окислительного стресса, связанная с блокадой каинатных рецепторов, могла явиться важным механизмом нейропротекторных эффектов малокалорийной пищи. По мнению авторов [26], появлению мутаций генов, промотирующих реакцию нейродегенерации нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера, противодействовало ограничение общей энергетической ценности пищевого рациона.

Связь между особенностями питания и заболеваемостью нейродегенеративной патологией была впервые выявлена в корелляционных исследованиях. На популяционном уровне отмечено снижение риска возникновения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона у людей с ограничением потребления энергии с пищей. Проведенный анализ популяционных различий свидетельствовал о наличии прямых корреляционных связей между общей энергетичесой ценностью пищи и риском возникновения болезни Альцгеймера. По сравнению с Японией и Китаем, где отмечена сравнительно низкая индивидуальная энергоемкость потребляемых продуктов питания (1600—2000 калорий в сутки), в США и странах Западной Европы он составлял 2500—3000 калорий в сутки, соответственно. Количество новых случаев болезни Альцгеймера, ежегодно регистрируемых в Японии и Китае, оказалось значительно меньшим, чем в США и Западной Европе. Изучение значительной когорты жителей Нью-Йорка показало, что малокалорийная пища защищает от развития нейродегенеративных нарушений в старости. Люди, употребляющие с пищей малокалорийные продукты питания, имели достоверно сниженный риск возникновения болезни Альцгеймера [30] и болезни Паркинсона [31]. В этих двух проспективных, многоцентровых исследованиях применяли полуколичественную оценку социологических данных, включающих пункты по 61 виду продуктов питания (в т. ч. витамины, минеральные добавки, завтраки на основе различных видов злаковых культур, жиры и их использование для приготовления пищи, сахар и соль, алкогольные напитки, объемы порций и другие особенности питания). На основании полученных ответов анализировали годовой профиль пищевой нагрузки у отдельных испытуемых, а также оценивали пищевой статус с возможным возникновением дието-ассоциированных заболеваний на протяжении десятилетнего наблюдения. Проведенные эпидемиологические исследования подтвердили, что фактор потребления малокалорийной пищи является существенным в возникновении риска формирования ишемического инсульта [32]. В последующих экспериментальных работах [15] также показано, что высококалорийные рационы кормления животных отрицательно влияют на исходы повторных инсультов, что имело существенное значение для понимания роли малокалорийной пищи в патогенезе нейродегенеративных заболеваний человека.

В эпидемиологических исследованиях, наряду с особенностями влияния низкокалорийных диет, отмечено влияние сниженного уровня интеллектуального развития и физической активности на риск возникновения болезни Альцгеймера [33]. Эти изменения обусловлены снижением плотности аксонов нервных клеток гиппокампа и мозжечка у старых животных [34]. Интересно отметить, что физическая активность (наряду с редукцией массы тела) способствовала активации нейрогенеза и процессов обучения при снижении энергоемкости рациона кормления животных [35]. В эпидемиологических исследованиях также отмечена роль регулярной физической активности в редукции риска ишемических инсультов у человека [36].

Клеточные и молекулярные механизмы резистентности нейронов ЦНС, лежащие в основе влияния малокалорийной пищи. Каким образом малокалорийная пища может повышать устойчивость нейронов при нейродегенеративных расстройствах? Более подробное рассмотрение этого вопроса требует углубленного анализа особенностей функционирования соответствующих биохимических каскадов метаболических реакций, протекающих в нейронах и обусловленных развитием процессов внутриклеточной дисфункции и апоптоза нервных клеток при старении и возраст-ассоциированых заболеваниях.

Наряду с инициацией генетическими и внешнесредовыми факторами нейродегенеративных процессов, в ходе их развития возникают следующие альтернативные изменения в нейронах ЦНС: повышение уровня окислительного стресса, нарушение гомеостаза ионов. ухудшение энергетического метаболизма [37]. Повышенный уровень окислительного стресса отражает степень повреждения клеточных белков, липидов и нуклеиновых кислот, а также нарушение регуляции ионного гомеостаза. Он также является результатом инициации аберрантных процессов, обусловленных сдвигами уровней содержания внутриклеточного кальция, ухудшением энергетического обмена, приводящих к развитию митохондриальной дисфункции. Данные альтернативные изменения в нейронах способствуют повышению апоптоза — фундаментального процесса клеточной гибели [38, 39, 40] с помощью включения каскадов межмолекулярного взаимодействия, инициированного белками — членами различных семейств (Bсl-2, Par-4) и молекулами каспаз — клеточных протеаз [37, 38]. Обнаруженные при болезни Альцгеймера Bсl-2-зависимые нейродегенеративные изменения могут быть инициированы в процессе старения и сопутствовать специфической генетической предиспозиции или специфическому влиянию факторов окружающей среды (черепно-мозговые травмы, высококалорийная диета и др.). При этом в каждом отдельном случае возникают повышенная продукция и экстраклеточное высвобождение нейротоксических белковых продуктов протеолиза, в т. ч. амилоидных прекурсорных белков, называемых также амилоид-бета-пептид(А-b). Белки А-b промотируют апоптоз нейронов и эксайтонейротоксичность с помощью механизма включения перекисного окисления липидов мембран и снижения активности ион-ассоциированных АТФ-аз, а также уровней глюкозы и глютамат-транспортерных молекул [37, 40].

В основе возникновения болезни Паркинсона лежат внешнесредовые факторы, однако, хотя и в очень небольшом проценте случаев, отмечены связи с наследственностью, обусловленные мутацией генов синаптического белка — альфа-синуклеина. Нейродегенеративный процесс может быть инициирован в допаминэргических нейронах факторами, индуцирующими окислительный стресс, в частности метаболитами распада допамина. Окислительный стресс и нарушения регуляции гомеостаза кальция вовлечены в каскады нейродегенеративных реакций, приводящих к развитию болезни Гутчинсона и ишемического инсульта. Поэтому механизм действия малокалорийной диеты (повышающей резистентность нейронов к альтеративным изменениям и апоптозу), по-видимому, может быть обусловлен ее влиянием на стресс-инициированые кальций-зависимые процессы нейродегенерации.

Что же определяет способность малокалорийной диеты повышать резистенность нейронов к ишемии при развитии ишемического инсульта? Ответ на этот вопрос лежит в плоскости исследований уровней экспрессии генов, контролирующих устойчивость нейронов к инсульт-ассоциированной травме.

Два больших класса генов, затрагивающих влияние малокалорийной пищи, включают гены, контролирующие активность стресс-белков (шаперонов) и нейротрофических факторов роста (нейротрофинов). Проведенные исследования уровней содержания различных стресс-белков и нейротрофинов на протяжении трех месяцев содержания животных в условиях кормления малокалорийными продуктами питания показали, что уровни белков теплового шока (HSP-70) и глюкозо-регуляторных белков(GRP-78) неуклонно повышались в коре, гиппокампе и нейронах стриатума у животных, получивших питание со сниженной энергетической ценностью пищевых продуктов по сравнению с контролем [8, 15, 41]. В этих и других исследованиях обнаружено, что HSP-70 и HSP-78 вызывали нейропротекторный эффект при развитии эксайтотоксичности и ишемического стресса [42, 43], подтверждая гипотезу о нейропротекторных свойствах малокалорийной пищи. Эти результаты свидетельствовали о том, что длительное ограничение повышенного потребления калорий с пищей индуцирует "мягкие" стрессорные реакции в нейронах, по видимому, связанные со снижением уровней метаболизма глюкозы в нервных клетках. Такой механизм "прекондиционирования" [15] в ответ на влияние малокалорийной пищи явился подтверждением работ, свидетельствующих о том, что метаболический стресс, индуцированный введением 2-деокси-Д-глюкозы (неметаболизируемый аналог глюкозы) у животных в условиях кормления малокалорийными продуктами также повышал резистентность нейронов к ишемической травме. 2-деокси-Д-глюкозная Нагрузка предупреждала развитие повреждений нейронов гиппокампа и оптимизировала условно-рефлекторную деятельность мозга с помощью вовлечения каинатных рецепторов [43], а также инициировала восстановление ишемической травмы нейронов коры и стриатум мозга с последующей активизацией поведенческих реакций животных в постокклюзионном периоде [15]. В дополнение к этому у мышей, предварительно получавших добавки 2-деокси-Д-глюкозы к пищевому рациону, отмечена редукция повреждения допаминэргических нейронов черной субстанции и снижение функциональной активности мотонейронов [8]. В результате влияния 2-деокси-Д-глюкозы повышались уровни HSP-70 и GRP-78 практически во всех регионах мозговой ткани in vivo [8, 15]. Предварительная обработка нейронов культуры in vitro 2-деокси-Д-глюкозой супрессировала реакции окислительного стресса, сохраняла функциональную устойчивость митохондрий, стабилизировала кальциевый гомеостаз в клетке и предупреждала развитие нейрональной гибели (апоптоза) в процессах эксайтотоксичности, а также ишемически индуцированного метаболического и окислительного стресса [8, 43].

Многочисленные свидетельства подтверждают, что нейродегенеративный процесс может быть инициирован альтерацией в пределах синаптических терминалий, приводящей к синаптической дисфункции, а также активацией апоптотических и эксайтотоксических каскадов в клетке [37, 38, 40, 44]. Отмечено, что в кортикальных синаптосомах мозга животных, содержащихся в условиях питания с ограниченной энергетической ценностью, обнаружены признаки резистентности к окислительным и метаболическим стрессирующим факторам в условиях ишемической травмы мозга, что свидетельствовало о соответсвующей степени сохранности протекания процессов транспорта глюкозы и глютамата, а также функциональной полноценности митохондрий [41]. В синаптосомах мозга животных, содержащихся в условиях рациона питания, включающего 2-деокси-Д-глюкозу, также обнаружена достаточная степень их устойчивости к различного рода (окислительным, метаболическим) стрессорным влияниям в условиях ишемической травмы [45]. Повышенные концентрации белков HSP-70 и GRP-78 во фракции синаптосом свидетельствовали о том, что уровни нейропротекторных белков, локально возрастающие в пределах синаптического компартмента, находятся в прямой зависимости от условий малокалорийного пищевого рациона. К тому же оказалось, что энергозависимая реакция синапсов, связанных с противодействием окислительным и метаболическим стрессорным влияниям, ассоциирована с возрастом [45].

Особый интерес исследователей, отмеченный в направлении изучения эффектов влияния малокалорийной пищи на мозг, в последнее время был обусловлен обнаружением повышенных уровней содержания нейротрофического фактора (BDNF) в клетках ЦНС в результате вскармливания животных малокалорийными продуктами [18, 46]. Установлена нейропротекторная активность большинства нейротрофических факторов в условиях моделирования нейродегенеративных заболеваний человека [37]. Оказалось, что нейротрофические факторы протектировали нейроны, инициируя повышение уровней содержания белковых молекул, которые супрессируют окислительный стресс (Bcl-2, антиоксидантные ферменты), а также стабилизируют внутриклеточный кальциевый гомеостаз (кальций-связывающие протеины и белковые субъединицы глутаматных рецепторов). К тому же BDNF и другие нейротрофины повышают синаптическую пластичность, реакции запоминания и обучения у животных [47]. Отмечено заметное влияние BDNF на нейропротекторные свойства малокалорийной пищи. Так, инъекция BDNF-блокирующих антител в боковые желудочки мозга животным, содержащимся в условиях малокалорийного питания, достоверно ослабляла его нейропротекторные свойства [46].

Исследования, выполненные в последние годы, показали, что ткани мозга человека содержат особые популяции недифференцированых (стволовых) клеток (СК), которые обладают способностью к дифференцировке в функционально полноценные нейроны и глиоциты, а также оптимизировать процесс нейрогенеза [48]. У животных такие нейральные СК были обнаружены в значительных колличествах в субвентрикулярных отделах мозга и клетках ("gyrus dentate") гиппокампа [49]. Присутсвие СК в ткани мозга отражает имеющийся существенный резерв нервных клеток, который может быть реально использован для замены нефункционирующих нейронов (при травмах и многочисленных заболеваниях ЦНС) на функционально полноценные. Установлено, что пролиферация стволовых клеток мозга может быть инициирована в результате ишемической и эксайтотоксической травм мозговой ткани [48]. Следует отметить, что внешнесредовые факторы, в т.ч. прием малокалорийной пищи и дозированная физическая нагрузка, способствуют инициации дифференцировки СК и усилению процессов нейрогенеза [50], что подтверждает существенный потенциал СК в посттравматическом восстановлении количества функционирующих нейронов, а также в повышении их функциональной активности [48].

Каков же механизм индуцированного малокалорийной пищей усиления нейрональной пластичности и резистентности к ишемической травме? Как оказалось, повышение пластичности является следствием изменений процесса нейротрансмиттер-зависимой внутриклеточной сигнализации. Свидетельством этому послужили данные о восстановлении у животных, содержащихся на энергетически ограниченном пищевом рационе, сниженной способности нейронов гиппокампа к повышению АМРА (агонист глютаматных рецепторов)-зависимого связывания кальция без существенного изменения содержания мРНК-субъединиц АМРА рецептора или уровней нейротрофинов в клетке [51]. Содержание большинства нейротрофических факторов существенно повышалось в ткани мозга животных, содержащихся в условиях вскармливания малокалорийной пищей, по сравнению с особями контрольной группы, находящимися на "усиленном" питании высококалорийными продуктами. Так, уровни нейротрофинов BDNF и NGF повышались в коре мозга, гиппокампе, структурах основания мозга и среднего мозга у крыс, получавших пищу со сниженной энергетической ценностью [46]. Также отмечено повышение уровней афинности NGF рецепторов в базальных ганглиях у мышей при их кормлении малокалорийными продуктами питания. Уровни BDNF-белка в гиппокампе имели устойчивую тенденцию к повышению при проведении дозированных двигательных нагрузок на круговой дорожке (тредмиле) [35], подтверждая участие нейротрофинов в формировании благоприятных эффектов физических нагрузок на функциональную активность и пластичность нейронов ЦНС.

Имеющиеся данные литературы свидетельствуют об инициации нейротрофических реакций на фоне приема малокалорийной пищи и дозированной физической активности, влияющих на нейрогенез, пластичность и процессы жизнеспособности нейронов ЦНС, и позволяют уточнить молекулярные механизмы влияния рассматриваемых факторов, инициирующих повышенную продукцию нейротрофинов и стресс-белков (см. рис.).

Заключение. В многочисленных экспериментальных исследованиях с использованием моделей процессов нейродегенерации малокалорийная пища повышала резистентность нейронов к разным видам клеточных повреждений, приводящих к промотированию нейродегенеративных процессов. Результаты экспериментов на животных, дополненные данными эпидемиологических исследований, позволили подтвердить гипотезу о возможности повышения устойчивости нервной системы к развитию нейродегенеративных заболеваний у человека при потреблении с пищей ограниченного количества энергии. Положительные эффекты малокалорийной пищи связаны с индукцией "мягких" стрессобусловленных внутриклеточных реакций (которые инициируют экспрессию генов, кодирующих активность нейротрофилов и белков теплового шока), обусловлены супрессией продукции оксирадикальных реакций и стабилизацией гомеостаза кальция в клетке, а также промоцией выживаемости и пластичности нейронов ЦНC. Актуальным в связи с изложенным является расширение ассортимента продуктов с редуцированной энергетической составляющей. С целью повышения эффективности использования малокалорийных пищевых продуктов в проведении нутриент-зависимой нейропластической реабилитации может оказатся перспективным поиск нутриентов растительных продуктов, обладающих специфической активностью или создание специальных пищевых добавок, имитирующих нейротрофические эффекты малокалорийной пищи с целью контроля нейродегенеративных процессов в условиях гериатрической клиники.

Литература
1. Spiegelan B.M., Flier I.S. Obesity and the regulation of energy balans // Cell. —2001. —V.23. —P. 531—543.
2. Brochu M., Poehlmann E. T., Ades P.A. Obesity, body fat distribution and coronary disease // Cardiopulm. Rehabil. —2003. —V.20. —P. 96—108.
3. Lebovitzx H. Type 2 diabetes: an overview // Clin. Chem. —2000. —V. 45. —P. 1339—1345.
4. Levi F. Cancer prevention: epidemiology and perspectives // Eur. J. Cancer. —2003. —V. 35. —P. 1912—1924.
5. Lin S., Defossez P., Guazente L. Reguirement of NAD and SIR2 for life-spine extention by calorie restriction in saccharomyces // Science. —2001. —V. 289. —P. 2126—2128.
6. Duffer P.H., Lewis S. The effects of different levels of dietary restriction on non-neoplastic diseases in male Sprague — Dawley rats // Aging. Clin. аnd Exp. Res. —2004. —V. 13. —P. 68—78.
7. Bruce-Keller A., Umberger G., Mc Fall R. Food restriction reduces brain damage and improves behavioral outcome following exitotoxic and metabolic insults //Ann. Neurol. —1999. —V. 45. —P. 8—15.
8. Duan W., Mattson M. Dietary restriction and 2-deoxyglucose administration improve behavioral outcome and reduce degeneration of dopaminergic neurons in models of Parkinson's disease // J. Neurosci. Res. —1999. —V. 57. —P. 195—206.
9. Dubey A., Forster M., Lal H. Effects of age and caloric intake on protein oxidation in different brain regions and on behavioral functions of the mouse // Arch. Biochem. Biophys. —1999. —V. 333. —P. 189—197.
10. Finch C., Morgan T. Food restriction and brain aging. In: (Eds.). Mattson, Geddes. The Aging Brain. —New Eng. —JAI Press. —1997. —P. 279—297.
11. Lee C., Weindruch R., Prolla T. Gene-expression profile of the ageing brain in mice // Nat. Genet. —2000. —V. 25. —P. 244—297.
12. Aspness L.E., Lee C M., Weindruch R. Caloric restriction reduces fiber loss and mitochondrial abnormalities in aged muscle // FASEB J. —1997. —V. 11. —P. 573—581.
13. Croll S., Lindsay R.M. Expression of BDNF as a function of age and cognitive performance // Brain Res. —1998. —V. 812. —P. 200—208.
14. Nicoletti V.G., Tendi E.A., Console A. Regulation of cytochrome oxidase and FOF1-ATPase sub unit expression in rat brain during aging // Neurochem. Res. —1998. —V. 23. —P. 55—61.
15. Yu Z., Mattson M., Dietary restriction and 2-deoxyglucose administration reduce focal ischemic brain damage and improve behavioral outcome:evidence for a precondicioning mechanisms // J. Neurosci. Res. —1999. —V. 57. —P. 830—839.
16. Eckles-Smith K., Clayton D. Caloric restriction prevents age-related deficits in LTP and in NMDA recepter expression // Mol. Brain. Res. —2000. —V. 78. —P. 154—162.
17. Duan W., Lee J. Dietary restriction stimulates BDNF production in the brain and thereby protects neurons against excitotoxic injury // J. Mol. Neurosci. —2001. —V. 26. —P. 11—26.
18. Lee J., Duan W., Long J. Dietary restriction increases survival of newly-generated neural cells and induced BDNF expression in the dentate gyrus of rats // J. Mol. Neurosci. —2000. —V. 15. —P.99—108.
19. Ingram D., Weindruch R., Spandler E.L. Dietary restriction benefits learning and performance of aged mice // J.Gerontol. —1997. —V. 42. —P. 78—81.
20. Stewart J., Mitchell J. The effects of life-long food restriction on spatial. Memory in young and aged Fischer 344 // Neurobiol. Aging. —1999. —V. 10. —P. 669—675.
21. Duff K., Eckmaun C., Zehr C. Increased amiloid-b42 in brain of mice expressing mutant presenilin-1 // Nature. —1996. —V. 381. —P. 710—713.
22. Games D., Adams D., Alessandrini R. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice over expressing v717 F b-amiloid precursor protein // Nature. —1995. —V. 373. —P. 523—527.
23. Geula C., Wu C.K., Saroff D. Aging renders the brain vulnerable to amyloid beta-protein neurotoxicity // Nature Med. —1998. —V. 4. —P. 827—831.
24. Guo G., Fu.W., Sopher B.L. Increased vulnerability of hypocampal neurons to exitotoxic necrosis in presenilin-1 mutant kwockin mice // Nature Med. —1999. —V. 5. —P. 101—107.
25. Masliach E., Rockenstein E., Veinbergs I. Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice:implications for neurodegenerative disorders // Science. —2000. —V. 287. —P. 1265—1269.
26. Zhu H., Guo Q., Mattson M.P., Dietary restriction protects hyppocampal neurons against the death-promofing action of a presenilin-1 mutations / Brain Res. —1999. —V. 842. -P. 224—229.
27. Pedersen W.A., Mattson M.P. Nobenefit of dietary restriction on disease on set or progression in amyotrophic lateral sclerosis Cn/ZN-Saperoxide dismutase mutant mice // Brain Res. —1999. —V. 833. —P. 117—120.
28. Pedersen W., Ziegler D. Abberant stress response associated with severe hypoglycemia in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease // J. Mol. Neurosei. —1999. —V. 13. —P. 159—165.
29. Grant W.W. Dietary link to Alzheimer's disease //Alz.dis.Rev. —1997. —V. 2. —P. 42—55.
30. Mayenx R., Cosfa R., Bell K., Merchant C. Reduced risk of Alzheimer's disease among individuals with low calorie intake // Neurology. —1999. —V. 59. —P. 296—297.
31. Logroscino G., Marder K., Dietary lipids and antioxidants in Parkinson's disease: a population-based,case-control study //Ann. Neurol. —1996. —V. 39. —P. 89—94.
32. Bronner L.L., Kanter D.S., Manson J. Primary prevention of stroke // New Engl. J. Med. —1995. —V. 333. —P. 1392—1400.
33. Snowdon D.A., Kemper S.J., Mortimer J.A. Linguistic ability in early life and cognitive function and Alzheimer's disease in late life // J. Anser. Med. Assoc. —1996. —V. 275. —P. 528—532.
34. Kleim J.A., Vij K., Ballard D. H. Learning-dependent synaptic undifications in the cerebellar cortex of the adult rat persist for at least four week // J. Neurosci. —1997. —V. 17. —P. 717—721.
35. Jones T.A., Chu C., Grande L.A . Motor skills training enhances lesion-induced structurae plasticity in the motor cortex of adult rats // J. Neurosci. —1999. —V. 19. —P. 10153—10163.
36. Lee I. M., Berger K. Exercise and risk of stroke in male physicians // Stroke. —1999. —V. 3. —P. 1—6.
37. Mattson M. Apoptosis in neurogenerative disorders // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. —2000. —V. 1. —P. 120—129.
38. Залесский В.Н., Фильченков А.А., Дынник О.Б. Методы визуализации апоптоза // Журн. АМН Украины. —2004. —Т. 10. —№2. —С. 326—338.
39. Залесский В.Н., Дынник О.Б. Апоптоз-зависимая дисфункция эндотелия и атеросклероз // Кровообiг та гемостаз. —2003. —№2. —С. 22—28.
40. Залесский В.Н., Великая Н.В. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развитие апоптоза // Современные проблемы токсикологии. —2003. —№ 4. —С. 11—17.
41. Guo Z., Ersoz A. Beneficial effects of dietary restriction on cerebral cortical synaptic terminals :preservation of glucose transport and mitochondrial function after exposure to amiloid b-peptide and oxidative and metabolic insults // J. Nevrochem. —2000. —V. 75. —P. 314—320.
42. Yu Z., Luo H., The endoplasmic reticulum stress-responsive protein GPR 789 protects neurons against excitotoxicity and apoptosis: suppression of oxidative stress and stabilization of calcium homeostasis // Exp. Neurol. —1999. —V. 155. —P. 302—314.
43. Lee J., Bruce-Keller A. 2-deoxy-D-glucose protects hypocampal neurons against exitotoxic and oxidative injury :evidence for the involvement of stress proteins // J. Neurosci. Res. —1999. —V. 57. —P. 48—61.
44. Залесский В.Н., Фильченков А.А. Апоптоз кортикальных нейронов при развитии ишемических инсультов // Нейрофизиология . —2002. —Т. 34. —С. 468—484.
45. Guo Z., Mattson M.P. In vivo 2-deoxyglucose administration preserves glucose and glutamate transport and mitochondrial function in cortical synaptic terminals after exposure to amiloide b-peptide andiron: evidence for stress response // Exp.Neurol. —2000. —V. 166. —P. 173—179.
46. Duan W., Lee J. Dietaly restriction stimules BDNF production in the brain // J. Mol. Neurosci. —2001. —V. 17. —P. 7—21.
47. Jankowsky J.L., Patterson P. Cytokine and growth factor involvement in long-term potentiation // Mol. Cell. Neurosci. —1999. —V. 14. —P. 273—286.
48. Bottenstein V.E. Neural Stem Cells: Development and Transplantation. —Nowell: Kluver Acad. —2003. —473 p.
49. Momma S., Johansson C. B. Get to know your stem cells // Neurosci. —2000. —V. 10. —P. 45—49.
50. Joung D., Lawlor P. Environmental enrichment inhibits spontaneons apoptosis // Nat. Med. —1999. —V. 5. —P. 448—453.
51. Gague J., Gelinas S. AMPA receptor properties in adult rat hypocampus following environmental enrichment // Brain Res. —1998. —V. 799. —P. 16—25.