УДК 613.3:633.222:616.1-092

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ФИТОНУТРИЕНТОВ КРАСНОГО ВИНА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ

В.Н. Залесский, кандидат мед. наук.,
Н.В. Великая, кандидат мед.наук

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев,
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

SUMMARY. The article devoted to influence active phytonutrients of red wines on the various aspects cell and molecular mechanisms of pathogenesis cardiovascular diseases.

В популяционных исследованиях, проведенных во многих странах мира, отмечено, что прием пищи с высоким содержанием животных жиров, холестерина, насыщенных жирных кислот, высококалорийной пищи положительно ассоциировался с повышением частоты смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1, 6]. Во Франции была зарегистрирована парадоксальная эпидемиологическая ситуация, когда, несмотря на высокие концентрации холестерина в плазме крови и значительный уровень потребления жиров, богатых холестерином и насыщенными жирными кислотами, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляла 1/3 от средней величины смертности от этих причин в странах Западной Европы и США. Этот факт снижения кардиоваскулярной смертности несмотря на значительное потребление жиров и высокий липидный уровень в определенных популяционных когортах Франции (при прочих равных условиях) получил известность как "французский парадокс" [2]. Данный парадокс описан в многочисленных последующих публикациях, при этом отмечено, что неалкогольные компоненты красного вина имели выраженные кардиопротекторные свойства [3—5]. Современные научные исследования позволили по-новому взглянуть на терапевтические свойства красного вина. В данной работе восполнен пробел знаний о роли активных фитонутриентов различных сортовых типов вин в обеспечении оптимальной защиты сердечно-сосудистой системы, а также о значении антиоксидантных, антиаггрегантных и вазодилатирующих эффектов вин в эксперименте и клинике при кардиоваскулярной патологии.

Активные алкоголь-независимые компоненты (АНК) красного и белого вина

Детально изученный ранее химический композиционный состав красного и белого вина [1, 8] представлен в таблице. Не связанные с алкоголем компоненты вина, ответственные за его кардиопротекторные свойства, включают фенолы (фенольные кислоты; флавоноиды; антиоцианины, содержащие танины; флавонолы, в том числе процианидолы и катехины; хинолы; кумарины; ресвератрол и др.) [5, 8, 10] и нефенольные соединения (бетаин, глицерол, растворимые волокна) [11].

Фенолы — молекулы органических соединений, содержащие одну или более гидроксильных групп, присоединенных к ароматическим или углеродным кольцам, включают две группы веществ: флавоноиды и нефлавоноиды (рисунок).

Фенольные соединения, не содержащие флавоноиды, включают гидроксибензойные кислоты, гидроксицинамиевые кислоты и стилбены. Флавоноидсодержащие фенолы образуют флавонолы и антиоцианины. Предшественниками в фенилпропаноидных каскадах синтеза фенольных соединений являются амино- и фениламинопроизводные метаболизма растений [8].

Фитонутриенты, содержащиеся в виноградных косточках, еще с 1948 года используются с лечебной целью для защиты сосудов сердца [41]. Состав фитонутриентов изучен стандартными методиками, используемыми в науках о практическом виноделии (энологии) и генетике растений [7].

Бетаин, глицерол и виницерин обнаружены в значительном количестве в вине, по сравнению с их содержанием в экстрактах из виноградных косточек [11]. Глицерол, растворимые волокна, виниферин — соединенная с потенциальным противомикробным действием, а процианидин В₃ является высокоэффективным антиоксидантом, обладающим эффектом торможения аггрегации тромбоцитов.

Содержание и свойства этих фотохимических ингредиентов виноградных ягод подвержены изменениям в результате действия солнечного света и воды. Причем, свет стимулирует фотосинтетические процессы в растительной клетке, поэтому многие из этих соединений обладают фотопротекторными свойствами [9]. Отмечено, что многие внешнесредовые факторы способствуют альтерации фотохимических соединений, содержащихся в ягодах винограда [11].

Стилбен-ресвератрол, являясь фитоалексином, синтезируется в повышенных количествах на свету и оказывает защитное для растений действие от грибковой плесени. Вода также способствует альтерации фитохимических соединений. Например, разбавление вина водой приводит к снижению общего содержания фенольных ингредиентов.

Различные технологические приемы изготовления красных и белых вин обуславливают высокую степень кардиопротекторных эффектов красных вин по сравнению с белыми, а также пивом или водочно-коньячными изделиями [6, 12, 13]. Оказалось, что белое вино не ферментируется в кровеносных сосудах кожных покровов, в отличие от красного вина, в результате чего содержание фенольных соединений в организме, связанное с потреблением красного вина, превышает в 6—12 раз таковое по сравнению с белым, что обеспечивает высокий уровень антиоксидантной защиты липопротеинов низкой плотности in vitro [14].

Фракционный состав алкоголь-независимых компонентов (АНК) белых и красных вин различен [15]; красное вино содержит отдельные АНК, которые отсутствуют в белом, и эти компоненты связывают с его антиоксидантными эффектами [16]. Однако оказалось, что белое вино (при пересчете АНК в молярных концентрациях) по антиоксидантным свойствам имело несущественное различие по сравнению с красным [17]. По мнению авторов [18], более низкие концентрации АНК-ингредиентов, характерные для белого вина, могут быть обусловлены особенностями его приготовления.

В последние годы внимание исследователей обращено на работы в области генетики создания определенных сортов винограда, способных составить сырьевую базу виноделия в будущем; на анализ проблем культивирования, фотосинтеза пигментов растительного происхождения; на повышение качества и стабильности винных изделий во взаимосвязи с их биологическими свойствами [20].

Антиоксидантный эффект вин

В проведенных ранее, завершенных эпидемиологических исследованиях была подтверждена существенная роль витаминов (аскорбиновой кислоты и токоферола), а также растворимых волокон в качестве сосудистых протекторов с антиоксидантной активностью при развитии сердечно-сосудистой патологии [19]. В последние десятилетия стало очевидным, что кислород наряду со своей жизненно важной функцией выработки энергии в результате окисления ("сжигания") питательных веществ может играть и негативную роль [23]. Сформулировано понятие о болезнях, инициированных свободными радикалами. К ним относятся такие заболевания как рак, атеросклероз, коронарная болезнь сердца и большая группа других патологических состояний. На основе своей природной агрессивности радикалы могут реагировать с любыми молекулами и разрушать многие биологические соединения (например, ДНК, протеины и сложные ненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран). В любой клетке имеются механизмы защиты от потенциальной опасности, исходящей от легко вступающих в реакции гидро- и липоперекисных радикалов. Эта защитная система состоит из ферментов, синтезируемых самим организмом: глутатионпероксидазы, содержащей селен, церулоплазмина и цитохромоксидазы, содержащих медь, железосодержащих пероксидазы и каталазы и других, а также экзогенно поступающих в организм нутриетов,обладающих антиоксидантными свойствами или синергистов антиоксидантов — витамины Е, С, U, В₁₅, бета-каротин и другие каротиноиды, а также вторичные фитонутриенты. Действие этих защитных пищевых веществ называют "антиокисляющим", а сами вещества — антиоксидантами, которые способны "улавливать" свободные радикалы или насыщать их ("квенчерный" эффект) и тем самым обезвреживать.

С учетом вышеизложенного, было высказано предположение о возможной роли АНК-ингредиентов красного вина в механизмах защиты и репарации повреждений клеточных элементов стенки кровеносных сосудов. Известно, что повреждение или "окислительная травма" липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) инициирует запуск защитных и репарационных механизмов на уровне эндотелиальной поверхности сосудистой стенки, тем самым замедляя процесс отложения в ней холестерина [22].

Натуральные полифенольные соединения, присутствующие в овощах, фруктах и напитках (таких как вино, фруктовые соки, чай), могут активно действовать в качестве антиоксидантов в условиях in vivo [24]. Диеты, насыщенные фитонутриентами, могут повышать концентрацию антиоксидантов в циркулирующей крови [25, 26]. Отмечено, что регулярное потребление фитонутриентов (в частности, полифенолов) с пищей позволило снизить риск повышения кардиоваскулярной смертности у пожилых [10]. Антиоксиданты пищевых продуктов (в том числе, АНК-ингредиенты красного вина) могут оказывать положительное влияние на всех этапах патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и участвовать в поддержке функционирования системы антиоксидантной защиты организма в целом.

АНК-ингредиенты красного вина тормозят окисление ЛПНП с вовлечением в процесс макрофагов и других типов клеток [27], а также замедляют образование "пенистых" клеток in vitro [28]. Подтверждено участие флавоноида (+) транс-катехина (см. рис. 1) — фитонутриента красного вина в предупреждении окисления витамина Е плазмы крови [29]. Насыщенность антиоксидантами плазмы крови и повышение содержания витамина Е в липопротеинах низкой плотности, отмеченные исследователями, были обусловлены регулярным потреблением красного вина, что подтвердило концепцию роли АНК-ингредиентов вина в поддержании антиоксидантного статуса плазмы крови у человека [30].

Флавонолы (в том числе, кверцетин) вносят существенный вклад в антиоксидантный потенциал красного вина [36], что значительно пополняет антиоксидантную систему защиты организма [31, 32]. Наиболее активны АНК-ингредиентами красного вина является ресвератрол [15, 33—36]. Антиоксидантный эффект, вызываемый алкогольсодержащими напитками также связывают [37] с содержанием в них проантоцианидинов, эпикатехина и ферулиновой кислоты. Однако, углубленный анализ 16 типов красных вин [38, 39] показал, что наряду с различиями в антиоксидантной актвности вин с повышенным и пониженным АНК-ингредиентным составом, более выраженный антиоксидантный эффект имеют отдельные типы красных вин с более высокой их насыщенностью фенольными соединениями [15].

Имеется ограниченное количество данных о фитонутриентах продуктов питания и молекулярных механизмах их биосовместимости с АНК-ингредиентами вин в области фитохимических исследований. Этот недостаток знаний приводит к ограничению понимания полезности АНК-ингредиентов вина в обеспечении оптимальной защиты сердечно-сосудистой системы. Оказалось, что ресвератрол (3,4,5-тригидроксистилбен) продуктов питания повышал активность многих полифенолов красного вина в отношении их полезности для кардиоваскулярного здоровья [40, 41] и создания условий для оптимальной защиты сердечно-сосудистой системы [41]. Ресвератрол красного вина обладал эффектом ограничения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний с помощью торможения синтеза эндогенного холестерина [43].

Авторами отмечено, что высокая концентрация ресвератрола в организме способствовала торможению активности главного метаболизирующего энзима (CYP 3A4) в эксперименте на животных [44]. Ингибирование активности CYP 3A4, члена суперсемейства цитохромов Р450, нутриентами, содержащимися в грейпфрутах, вызвало ряд побочных эффектов лекарств [45], а также ограничивало проявление некоторых положительных свойств ресвератрола [44, 45].

Этими исследованиями обнаружено другие (антиканцерогенные, антимутагенные) эффекты ресвератрола, медиированные с помощью нутриент-обусловленного торможения цитохром Р450-зависимого канцерогенеза [45]. Также отмечено, что ресвератрол создавал условия защиты от инициации и риска развития атеросклероза у животных с гиперхолестеринемией [46].

На популяционном уровне у ограниченного контингента добровольцев, результатом проведенных исследований явилось установление антиоксидантных эффектов полифенолсодержащих напитков, в частности фруктовых соков, красного вина или зеленого чая [50]. Отсутствие дополнительных данных на уровне молекул-мишеней не позволяет провести углубленный анализ механизмов действия АНК-ингредиентов красного вина. К тому же, имеющиеся в настоящее время методы аналитической ("redox") химии, позволяющие оценивать уровни этанол-зависимых реакций оксидантообразования в плазме крови, являются достаточно условными и малоинформативными, а также не позволяют описать комплексную картину изменений биологических реакций окисления in vivo [52, 53]. В литературе подробно описаны различные технические и методологические ограничения по этой проблеме [29, 54], подытоженные в работе [1].

Вероятно, АНК-ингредиенты красного вина действуют как совместно, так и раздельно, выполняя функции как химических редуктантов, так и антиоксидантов, а также системных факторов, модифицирующих процессы атерогенеза, воспаления и тканевого метаболизма. Подобная бимодальность биологических эффектов хорошо прослеживается в отношении многих фитонутриентов (таких, как аскорбиновая кислота, биофлавоноиды [79]) и связана с неспецифическим влиянием на функционально зависимые реакции гидроксилирования [54, 55].

Антиагрегантные свойства красного вина

В экспериментах на животных [47, 57] и у человека [56] под влиянием АНК-ингредиентов красного вина отмечены различные пути ограничения процессов тромбообразования и агрегации тромбоцитов, включающие контроль уровня модуляции уровня с АМФ тромбоцитов [58], фосфолипаза С-ассоциированные каскады внутриклеточной сигнализации [59] и инициацию цитокинообразования [60]. АНК-ингредиенты красного вина способствуют редукции внутриклеточного тромбообразования и повышенного локального высвобождения NO, что тормозит процесс агрегации тромбоцитов [56].

Однако, периодически осуществляемая этаноловая интервенция (спиртовые компоненты вина) способствовала торможению тромбоцитарно-ассоциированного процесса высвобождения NO и в результате этого приводила к гипераггрегации тромбоцитов. Такой вариант феномена тромбообразования получил название "рикошета" тромбоцитов ("platelet rebound") и ассоциировался с развитием острых нефатальных сердечных событий или с риском возникновения внезапной сердечной смерти [6]. У человека развитие феномена рикошета тромбоцитов удается преодолевать употреблением красных сортов вин [51]. Ранее биологическая активность АНК-нутриентов красного вина, обуславливающих устойчивую кардиоцитопротекцию, изучалась в эксперименте на животных, которым к этанол-ассоциированному рациону добавляли экстракты виноградных косточек с содержащимися в них полифенолами [61]. Следует отметить, что некоторые АНК-ингредиенты пищи в составе средиземноморской диеты, промотируют процесс тромбообразования [62]. Авторы полагают, что антитромботическая активность АНК-ингредиентов красного вина несущественно высока на популяционном (а не на индивидуальном) уровне в условиях питания в регионах Средиземноморья. Причем, дизайн исследований не позволил оценить влияние содержащегося в вине спиртового компонента на антиаггрегантные свойства виноградных вин. Кроме того, оптимальные уровни АНК-ингредиентов, содержащихся в вине и других фитонутриентов продуктов питания, недостаточно полно изучены в отношении кардиопротекторных эффектов красных и белых вин. По-видимому, назрела необходимость проведения специальных исследований с целью обоснования одновременного употребления различных продуктов виноделия в условиях стандартных рационов профилактического, лечебно-профилактического и лечебного питания.

У 20 больных диабетом 2-го типа [63] употребление 100 мл красного вина перед приемом пищи способствовало минимизации проявлений окислительного стресса и редукции протромбинового индекса, а также снижению предрасположенности липопротеинов низкой плотности к окислению. В сообщении [64] указывается, что ежедневный (на протяжении недели) прием только этанола или в сочетании с фитонутриентами из экстракта виноградных косточек снижали аггрегацию тромбоцитов ex vivo в 77% случаев. Параллельное тестирование на добровольцах фруктовых соков (из апельсинов, грейпфрутов) свидетельствовало об отсутствии тромболитического эффекта у этих полифенол-содержащих напитков [64]. Уточнение особенностей дозозависимых эффектов при употреблении красного вина в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний требует дополнительных исследований.

Влияние активных алкоголь-независимых компонентов экстрактов виноградных косточек на вазодилятацию

Вазодилятирующий эффект, ассоциированный с артериоло-венулярным кровотоком, обусловлен способностью стенки кровеносного сосуда к релаксации после вазоконстрикции. Соединения, усиливающие реакцию вазорелаксации, промотируют продукцию NO и ряд других эффектов, так как их молекулы-мишени главным образом локализованы в гладко-мышечных и других клетках сосудистой стенки. АНК-ингредиенты красного вина и экстрактов виноградных косточек (или фитонутриенты фруктовых соков) обеспечивают алкоголь-независимые вазорелаксирующие реакции у экспериментальных животных [48, 49, 65] и человека [66, 67]. Эти эффекты связывают с редукцией артериального давления у гипертензивных крыс [65]. Однако, вазорелаксация не зарегистрирована в коронарных сосудах в эксперименте на кроликах [68].

Stanley и Mazior [69] выделили и подробно описали вазодилятирующие эффекты фитонутриентов белых и красных вин, экстрактов виноградных косточек и вытяжек из виноградной кожуры. В частности, фенол-содержащие соединения и флавоноиды с различной степенью очистки в эксперименте обладали модулирующим эффектом на сосудистый кровоток и функциональную активность эндотелиоцитов в культуре клеток [48, 70]. Также отмечено усиление NO-зависимой вазодилятации АНК-ингредиентами красного вина [48] изолированных артериол у крыс.

Взаимозависимость между антиоксидантной активностью, эффектами вазодилятации и содержанием фенольных компонентов оценивалась у 16 различных красных и белых сортовых вин [38]. Общее содержание фенолов, исследуемое методами газожидкостной хроматографии и колориметрии, коррелировало с уровнем антиоксидантной [38, 71] и вазорелаксирующей [38] активности. Антиоксидантная активность красного вина в значительной степени ассоциировалась с общим содержанием в нем фенольных соединений, а также флавоноидов в экстрактах виноградных косточек.

Хорошо известна способность алкоголь-независимых компонентов красных и белых вин, отличающихся высокой биодоступностью, способностью поглощаться и метаболизироваться в тканях организма [25, 26, 72, 73]. Известны факты их активного метаболизма в кишечнике и печени [74, 75]. Поэтому основную протекторную функцию могут выполнять как основные молекулы АНК, так и их метаболиты. Биологическая активность молекул АНК остается малоизученной [37]. Однако показано, что АНК-ингредиенты красного вина оказывают тормозящее влияние на продукцию метаболитов, образующихся в организме человека в результате развития многих сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Поэтому употребление вина как продукта питания в составе соответствующей диеты может осуществлять адекватный контроль процессов метаболизма и модифицировать процесс окисления липопротеинов низкой плотности при участии механизмов антиоксидантной защиты [21]. Таким образом, эффективность АНК-зависимых кардиопротекторных свойств красного вина может быть оптимальной при соблюдении соответствующего диетического рациона в условиях их умеренного употребления.

Заключение

Дозированное потребление красного вина в качестве продукта питания может ассоциироваться с защитой от риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Положительный эффект влияния умеренного количества красных и белых вин на сердечно-сосудистую систему преобладает над негативным. Спиртовая компонента вина может инициировать повышение уровня липопротеинов высокой плотности, а также снижение предрасположенности липопротеинов низкой плотности к окислению in vivo. Содержащиеся в красном вине АНК-ингредиенты улучшают антиоксидантный профиль, тормозят аггрегацию тромбоцитов и повышают вазодилятацию. Эти механизмы оказывают положительное влияние на кардиоваскулярное здоровье.

Благотворные эффекты дозированного употребления красного вина на фоне соответствующих диетических программ являются элементом сочетанного действия различных фенольных соединений (в большей степени, чем влияния его отдельных фитонутриентов), что может оказаться важным фактором в поддержании оптимального уровня физического и психического здоровья [76].

Современные диагностические исследования с использованием, в том числе, показателей состояния оксидантного профиля в условиях клиники, необходимы в целях оптимизации нутриентной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на основе использования фитохимически сбалансированных продуктов питания. В этой связи необходимо отметить, что поиск нестандартных методов скрининга фитонутриентов в биологических средах организма позволит разработать современную молекулярную парадигму сбалансированного питания на основе использования молекулярных методик редокс-биохимии, микрочиповой, протеомной и метаболомной технологий [77, 78, 79].

Литература
1. German J.B., Walzem R.L. The health benefits of wine // Ann. Rev. Nutr. —2000. —Vol. 20. —P. 561—593.
2. Renaud S., de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets and the French paradox for coronary heart disease // Lancet. —1992. —Vol.339. —P. 1523—1526.
3. Fran Kel E.N., Kanner J., German J.B. et al. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine // Lancet. —1993. —Vol. 341. —P. 454—457.
4. Frankel E.N., Waterhouse A.L., Kinsella J.E. Inhibition of human LDL oxidation by resveratrol // Lancet. —1999. —Vol. 341. —P. 1103—1104.
5. Kinsella J.E., Frankel E.N., German J.B. Possible mechanisms for the protective role of antioxidant in wine and plant food // Food Technol. —1993. —Vol.47. —P. 85—89.
6. Kozarevic D., Vojvodic N., Gordon T. et al. Drinking habits and death. The Yugoslavia Cardiovascular disease study // Int. J. Epidemiol. —1993. —Vol. 12. —P. 145—150.
7. Waterhouse A.L., Walsen R.L. Nutrition of grupe phenolics. In: Flavonoids in Health and Disease (Eds.) Rice-Evans C.A., Packer L. —New York: Marcel Dekker, Inc. —1998. —P. 359—385.
8. Soleas G.J., Diamandis E.P., Goldberg D.M. Wine as a biological fluid: history, production, and role in disease prevention // J. Clin. Lub. Anal. —1997. —Vol. ll. —P. 287—313.
9. Blanco V.Z., Anw J.M., Sims S.A. et al. Effects of processing on phenolics of wines. In: Process Induced Changes in Food. (Ed.) Shahidi F. —New York: Plenum Press. —1998. —P. 327—340.
10. Hertog M.G., Feskens E.J., Holmann P.C. et al. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease // Lancet. —1993. —Vol. 342. —P. 1007—1011.
11. Mar M.H., Zeisel S.H. Betaine in wine: answer to the French Paradox? // Med. Hypotheses. —1999. —Vol.53. —P. 383—385.
12. St. Leger A.S., Cochrane A.L., Moore F. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular referance to the consumption of wine // Lancet. —1979. —Vol. 1. —P. 1017—1020.
13. Groubaek M., Sorensen T.I. Alcohol consumption and risk of coronary heart disease. Studies suggest that wine had additional effect to that of ethanol // BMJ. —1996. —Vol.313. —P. 365—366.
14. Serafini M., Laranjinha J.A., Alweida L.M. et al. Inhibition of human LDL lipid peroxidation by phenol-rich beverages and their impact on plasma total antioxidant capacity in humans // J. Nutr. Biochem. —2000. —Vol. 11. —P. 585—590.
15. Frankel E.N., Waterhouse A.L., Teissedre P.L. Principal phenolic phitochemicals in selected California wines and their antioxidant activity in inhibiting oxidation of human low-density lipoproteins // J. Agriculture Food Chem. —1995. —Vol. 43. —P. 890—894.
16. Furrman B., Lavy A., Aviram M. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation // Am. J. Clin. Nutr. —1995. —Vol. 61. —P. 549—554.
17. Lamnela—Raventos R.M., de la Torre—Boronat M.C. Beneficial effects of white wines // Drugs Exp. Clin. Res. —1999. —Vol. 25. —P. 121—124.
18. Fuhrman B., Volkova N., Saraski A., Aviram M. White wine with red wine-like properties: increased extinction of grape skin polyphenols improves the antioxidant capacity of the derived white wine // J. Agriculture Food Chem. —2001. —Vol. 49. —P. 3164—3168.
19. Bolton-Smith C, Wodward M., Smith W.C. Dietary and non-dietary predictors of serum total and HDL-cholesterol in men and women: results from the Scotish Heart Health Study // Int. J. Epidemiol. —1991. —Vol. 20. —P. 95—104.
20. German J.B., Frankel E.N., Waterhouse A.L. et al. Wine phenolic and targets of chronic disease. In: Wine Nutritional and Therapeutic Benefits (Ed.). Watkins T. —Washington: American Chemical Society. —1997. —P. 196—214.
21. Walsem R.L., Watkins S., Frankel E.N. et al. Older plasma lipoproteins are more susceptible to oxidation: a linking mechanism for the lipid and oxidation theories of atherosclerotic cardiovascular disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1995. —Vol. 92. —P. 7460—7464.
22. Steinbery D., Parthasarathy S., Carew T.E. et al. Beyond cholesterol. Modificatoins of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity // N. Engl. J. Med. —1989. —Vol. 320. —P. 915—924.
23. Залесcкий В.Н., Великая Н.В. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развитие апоптоза // Совр. пробл. токсикол. —2003. —№1. —С. 11—17.
24. Sattar N., Petrie J.R., Jaap A.J. The atherogenic lipoprotein phenotype and vascular endothelial dysfunction // Atherosclerosis. —1998. —Vol. 138. —P. 229—235.
25. Bell J.R., Donovan J.L., Wong R. et al. (+)-Catechin in human plasma after ingestion of a single serving of reconstituted red wine // Am. J. Clin. Nutr. —2000. —Vol. 71. —P. 103—108.
26. Donovan J.L., Bell J.R., Kasim—Karakas S. et al. Catechin is present as metabolites in human plasma after consumption of red wine // J. Nutr. —1999. —Vol. 129. —P. 1662—1668.
27. de Whalley C.V., Rankin S.M., Hoult J.R. et al. Flavonoids inhibit the oxidative modification of low-density lipoproteins by macrophages // Biochem Pharmacol. —1990. —Vol. 39. —P. 1743—1750.
28. Mangiapane H., Thomson J., Salter A. et al. The inhibition of the oxidation of low-density lipoprotein by (+)-catehin, a naturally occurring flavonoid // Biochem Pharmacol. —1992. —Vol. 43. —P. 445—450.
29. Carbonnean M.A., Leger C.L., Monnier L. et al. Supplementation with wine phenolic compounds increase the antioxidant capacity of plasma and vitamin E of low-density lipoprotein without changing the lipoprotein Cu(2+)-oxidisability explanation by phenolic location // Enr. J. Clin. Nutr. —1997. —Vol. 51. —P. 682—690.
30. Lotilo S.B., Fraga C.G. (+) Catechin as antioxidant: mechanisms preventing human plasma oxidation and activity in red wines // Biofactors. —1999. —Vol. l0. —P. 125—130.
31. de Vries J.H., Holloman P.C., van Amesfoort I. et al. Red wine is a poor source of bioavailable flavonols in men // J. Nutr. —2001. —Vol. 131. —P. 745—748.
32. Gardner P.T., Me Phail D.B., Crozier A., Duthie G.G. Electron spin resonance spectroscopic assessment of the contribution of quercetin and other flavonoids to the antioxidant capacity of red wine // J. Sci. Food. Agriculture. —1999. —Vol. 79. —P. 1004—1011.
33. Goldbery D.M., Karumanchini A., Ysang E. et al. Catechin and apicatechin concentrations of red wines: regional and cultivar-related differences // Amer. J. of Enology. —1998. —Vol. 49. —P. 317—322.
34. Goldberg D., Karumanchini A., Yang J. et al. A global survey of trans—resveratrol concentration in commercial wines // Amer. J. of Enology Viticulture. —1995. —Vol. 46. —P. 159—165.
35. Mc Donald M.S., Hughes M., Burns J. et al. Survey of the free and conjugated myricetin and quercetin content of red wines of different geographical origins // J. Agriculture Food Chem. —1998. —Vol. 46. —P. 368—375.
36. Lamuela-Raventos R., Waterhouse A.L. Occurence of resveratrol in selected California wines by a new HPLC method // J. Agric. Food Chem. —1993. —Vol. 41. —P. 521—523.
37. Gorinstein S. Comments on "Potential Explanation for the French Paradox" // Nutr. Res. —1999. —Vol. 19. —P. 1599—1602.
38. Burns J., Gardner P.T., O'Neil J. et al. Relationship among antioxidant activity, vasodilation capacity, and phenolic content of red wines // J. Agriculture Food Chem. —2000. —Vol. 48. —P. 220—230.
39. Sanchez-Moreno C, Satue-Gracia N.T., Frankel E.N. Antioxidant activity of selected Spanish wines in corn oil emulsion // J. Agriculture Food Chem. —2000. —Vol. 48. —P. 5581—5587.
40. Fremont L. Biological effects of resveratrol // Life Sci. —2002. —Vol. 66. —P. 663—673.
41. Soleas G.J., Diamandis E.P., Goldberg D.M. Resveratrol: a molecule whose time has come? // Chin. Biochem. —1997. —Vol. 30. —P. 91—113.
42. Gehm B.D., Mc Andrews J.M., Chien P.Y. et al. Resveratrol, a poliphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for estrogen receptor // Proc. Natl. Aend. Sei. USA. —1997. —Vol. 94. —P. 138—143.
43. Laden B.P., Porter T.D. Resveratrol inhibits human squalene monooxygenase // Nutr. Res. —2001. —Vol. 21. —P. 747—753.
44. Chan W.K., Delucchi A.B. Resveratrol, a red wine constituent, is a mechanism-based inactivator of cytochrom P450 3A4 // Life Sci. —2000. —Vol. 67. —P. 3103—3112.
45. Wilkinson G.R. The effects of diet, aging and disease states on presystemic elimination and oral drug Bioavailability in humans // Adv. Drug. Deliv. Rev. —1997. —Vol. 27. —P. 129—159.
46. Wilson T., Knight T.J., Beitz D.C., et al. Resveratrol promotes atherosclerosis in hypercholesterolemic rabbits // Life Sci. —1996. —Vol. 59. —P. 15—21.
47. Demrow H.S., Slane P.R., Folts J.D. Administration of wine and grape juice inhibits in vivo platelet activity and thrombosis in stenosed canine coronary arteries // Circulation —1995. —Vol. 91. —P. 1182—1188.
48. Andriambeloson E., Klesehyov A.L., Muller B. et al. Nitric oxide production and endothelium—dependent vasorelaxation induced by wine polyphenols in rat aorta // Br. J. Pharmacol. —1997. —Vol. 120. —P. 1053—1058.
49. Cishek M.B., Galloway M.T., Karim M. et al. Effect of red wine on endothelium—dependent relaxation in rabbits // Clin. Sci (Loud). —1997. —Vol. 93. —P. 507—511.
50. Morton L.W., Abu-Amsha C.R., Puddey I.B. et al. Chemistry and biological effects of dietary phenolic compounds: rerelevance to cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharm. Phisial. —2000. —Vol. 27. —P. 152—159.
51. Serafini M., Maiani G., Ferro-Luzzi A. Alcohol-free red wine enhances plasma antioxidant capacity in humans // J. Nutr. —1998. —Vol. 128. —P. 1003—1007.
52. van der Gang M.S., van den Berg H. et al. Moderate consumption of beer, red wine and spiritis has counteracting effects on plasma antioxidants in middle-aged men // Eur. J. Clin. Nutr. —2000. —P. 586—591.
53. Duthie G.G., Pedersen M.W., Gardner P.T. et al. The effect of whisky and wine consumption on total phenol content and antioxidant capacity of plasma from healthy volunteers // Eur. J. Clin. Nutr. —1998. —Vol. 52. —P. 733—736.
54. Schwarz K., Huang S.W., German J.B. et al. Activities of antioxidants are effected by colloidal properties of oil—in—water—in—oil emulsions and bulk oils // J. Agriculture Food Chem. —2000. —Vol. 48. —P. 4874—4882.
55. Combs G.F. The Vitamins: Fundamental Aspects in Nutrition and Health. —New York: Academic Press. —1998. —286 p.
56. Freedman J.E., Parker C.B., Li L. et al. Select flavonoids and whole juice from purple grapes inhibit platelet function and enhance nitric oxide release // Circulation. —2001. —Vol. 103. —P. 2792—2798.
57. Osman H.E., Maalej N., Shanmuganayagan D. et al. Grape juice, but not orange or grapefruit juice inhibits platelet activity in dogs and monkeys // J. Nutr. —1998. —Vol. 128. —P. 2307—2312.
58. Russo P., Tedesco L, Russo M. et al. Effects of de-alcoholated red wine and its phenolic fractions on platelet aggregation // Nutr. Metab. Cardiovase. Dis. —2001. —Vol. 11. —P. 25—29.
59. Pignatelli P., Pulcinelli F.M., Celestini A. et al. The flavonoids quercetin and cathechin synergistically inhibit platelet function by antagonizing the intracellular production of hydrogen peroxide // Am. J. Clin. Nutr. —2000. —Vol. 72. —P. 1150—1155.
60. Johansen K.M., Skorpe S., Olsen J.O. et al. The effect of red wine on the fibrinolytic system and the cellular activation reactions before and after exercise // Thromb. Res. —1999. —Vol. 96. —P. 355—363.
61. Ruff J.C. Wine and polyphenols related to platelet aggregation and atherothrombosis // Drugs. Exp. Clin. Res. —1999. —Vol. 25. —P. 125—131.
62. Simoponlos A.P. n-3 fatty acids and human health: defining strategies for public policy // Lipids. —2004. —Vol. 36. —P. 83—89.
63. Ceriello A., Bortolotti N., Motz E. et al. Red wine protects diabetic patients from meal-induced oxidative stress and thrombosis activations: a pleasant apporoach to the prevention of cardiovascular disease in diabetes // Eur. J. Clin. Investig. —2001. —Vol. 31. —P. 322—328.
64. Keevil J.G., Osman H.E., Reed J.D., Folts J.D. Grape juice, but not orange juice or graperfruit juice, inhibits human platelet aggregation // J. Nutr. —2000. —Vol. 130. —P. 53—56.
65. Diebolt M, Bucher B., Andrianstochiana R. Wine polyphenols decrease blood pressure, improve NO vasodilatation, and induce gene expression // Hypertension. —2001. —Vol. 38. —P. 159—165.
66. Flesch M., Schwarz A., Bohn M. Effects of red and white wine on endothelium-depondent vasorelaxation of rat aorta and human coronary arteries // Am. J. Physiol. —1998. —Vol. 275. —P. H1183—H1190.
67. Hashimoto M., Kim S., Eto M. et al. Effect of acute installe of red wine on flow-mediated vasodilatation of the brachial artery // Am. J. Cardiol. —2001. —Vol. 88. —P. 1457—1460.
68. Rending S.V., Symons J.D., Longhurst J.C. et al. Effects of red wine, alcohol, and quercetin on coronary resistance and conductance arteries // J. Cardiovasc. Pharmacol. —2001. —Vol. 88. —P. 1457—1460.
69. Stanley L.L., Masier M.J. Potencial explanations for the French paradox // Nutr. Res. —1999. —Vol. 19. —P. 3—15.
70. Hsieh T.C., Juan G., Darzynkiewicz Z. et al. Resveratrol increases NO synthesis, induced accumulation of p53 and p21 (WAFl/cipl), and suppresses cultured bovine pulmonary artery endothelial cell proliferation by perturhing progression through S and G2 // Cancer Res. —1999. —Vol. 59. —P. 2596—2601.
71. Satue-Gracia M.T., Andress-Lacueva C. Spanish sparking wines (Cavas) as inhibitors of in vitro human low-density lipoprotein oxidation // J. Agriculture Food Chem. —1999. —Vol. 47. —P. 2198—2202.
72. Caccetta R.A., Croft K.d., Beilin L.J. et al. Ingestion of red wine significantly increases plasma phenolic acid concentration, but does not acutely affect ex vivo lipoprotein oxidirability // Am. J. Clin. Nutr. —2000. —Vol. 71. —P. 67—74.
73. Miyagi Y., Miwa K., Inone H. Inhibition of human low-density lipoprotein oxidation by flavonoids in red wine and grape juice // Am. J. Cardiol. —1997. —Vol. 80. —P. 1627—1631.
74. Donovan J.L., Crespy V., Manach C. et al. Catechin is metabolized by both the small intestine and liver of rats // J. Nutr. —2001. —Vol. 131. —P. 1753—1757.
75. Andlaner W., Kolb J., Siebert K. Assessment of resveratrol at resveratrol bioavailability in the perfused small intestine of the rat // Drugs. Exp. Clin. Res. —2000. —Vol. 26. —P. 47—55.
76. Waterhouse A.L., German J.B., Walzem R.L. et al. Is it time for a wine trial? // Am. J. Clin. Nutr. —1998. —Vol. 68. —P. 220—221.
77. Roberts M., Geiger W., German J.B. The revolution in microanalytic chemistry: a macro-opportunity for clinical nutrition // Am. J. Clin. Nutr. —2000. —Vol. 71. —P. 434—437.
78. Watkins S.M., German J.B. Metabolomics and biochemical profiling in drag discovery and development // Curr. Opin. Mol. Ther. —2002. —Vol. 4. —P. 224—228.
79. 3алесский В.Н., Великая H.B. Антиапоптические, проапоптические и антитоксические реакции молекул флавоноидов — растительных фенолов // Пробл. харчування. —2003. —№1. —С. 38—43.