ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

УДК 615.9:612.17:616.008

ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА ЖИВОТНЫХ С УЧЕТОМ РАЗЛИЧНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ТОКСИКАНТАМ ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ

Н.Г. Проданчук, д. м. н. проф., А.Е. Подрушняк, к.м.н., Е.А. Антонович, д.м.н., проф.

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, Киев

В связи с широкой химизацией сельского хозяйства, сопровождающейся постоянным рассеиванием на огромных территориях планеты токсических химических веществ, остается актуальной проблема роста заболеваемости населения во многих регионах мира среди фермеров, жителей населенных пунктов, расположенных вблизи сельскохозяйственных угодий, где широко применяются пестициды, ухудшения состояния здоровья детей. Именно этим обстоятельством обусловлено проведение эпидемиологических исследований с тем, чтобы оценить степень риска, связанного с использованием пестицидов.

Широкомасштабные исследования были проведены в 1986-1990 годах в 259 сельскохозяйственных районах 9 республик бывшего СССР. Изучалось состояние здоровья в регионах с различным уровнем применения пестицидов. В опытных районах территориальные нагрузки по действующему веществу были в 6-13 раз выше чем в контрольных. Состояние здоровья взрослого и детского населения оценивалось по показателям общей заболеваемости, физического развития детей, детской смертности, частоте врожденных пороков развития и других нозологических форм.

Заболеваемость детей в возрасте от 0 до 14 лет в районах интенсивного применения пестицидов более чем в 2 раза превышала заболеваемость в районах с минимальной пестицидной нагрузкой.

Установлена весомая корреляционная связь — К>0,5 с общей нагрузкой пестицидами 14 форм патологии из 37 анализируемых. Среди них: железодефицитная анемия, детский церебральный паралич, поражение верхних дыхательных путей, бронхиальная астма, заболевания печени и почек, поражение эндокринной системы и др.

В отдельных регионах отмечены: запаздывание психомоторного развития детей, повышение частоты аллергических заболеваний, расстройства функций нервной системы, увеличение количества аномалий развития у новорожденных (Молдавия, Чувашия), а также высокий уровень общей заболеваемости новорожденных.

Показатели детской заболеваемости значительго превышали заболеваемость среди взрослого населения.

В 1994 году на Всероссийской научной конференции в Санкт-Петербурге были представлены данные о состоянии здоровья детей в Краснодарском крае в районах интенсивного применения пестицидов в виноградарстве и садоводстве (табл. 1).

По всем показателям в этих районах заболеваемость детей была выше, чем в среднем по краю. Особенно высокие показатели заболеваемости отмечены по таким нозологическим формам как аномалии развития, злокачественные новообразования, которые в 3 и 3,5 раза превышали средние по краю, а также заболевания системы кровообращения — в 6,6 раза.

В период проведения эпидемиологических исследований было установлено, что жители отдельных регионов (Узбекистан) получают с пищевым рационом до 9 мг в сутки пестицидов. Среди них: ДДТ, ДДД, ДДЕ, БИ-58, хлорофос, ТМТД, соединения меди.

В связи с более высокими показателями заболеваемости детей по сравнению со взрослыми, а также обнаружением высокой заболеваемости новорожденных возникла необходимость в изучении безопасности продуктов детского питания.

В 1989-1992 гг. были обобщены и проанализированы результаты автоматизированного мониторинга пищевых продуктов, проводимого в республиках бывшего СССР, в том числе и в Украине.

Оценивали частоту и уровень содержания пестицидов в сырье и готовых к употреблению продуктах детского питания. В табл. 2 представлены обобщенные данные о загрязнении пестицидами молока, молочных продуктов из детских молочных кухонь, грудного молока, плодово-овощных консервов, плодово-ягодных соков и круп.

В коровьем молоке было найдено 19-25 пестицидов из 60, которые анализировались. В среднем ОК пестицидов были обнаружены в 4,8-5,6 % проб.

В продукции детских молочных кухонь определено 16 пестицидов в 4,1-2,5 % проб.

В грудном молоке частота обнаружения ХОП (ДДТ, ДДЕ, ДДД и ГХЦГ) была много выше, чем в коровьем и составляла от 22,9 до 55,8 %.

В плодово-овощных консервах частота обнаружения пестицидов колебалась по годам от 7,5 до 12,9 % (найдены остаточные количества 22 пестицидов).

До 10,6 % проб соков содержали 25 наименований пестицидов.

Пестициды были обнаружены более чем в 4 % проб круп.

В молоке и молочных продуктах из детских молочных кухонь чаще других обнаруживались:
— производные ДДТ-ДДЕ и ДДД — 9,9—16,6 %;
— g-ГХЦГ — 4,5—7,4 %;
— хлорпирифос — 10,7—13,6 %;
— фозалон — 4,2—9,5 %;
— диазинон — 6,9—8,5 %;
— соединения ртути — 3—8,75 %.

Наряду с пестицидами в ряде регионов Украины было отмечено загрязнение молока свинцом в количествах, в 4-8 раз выше допустимых, и кадмием на 1-2 порядка выше установленного норматива.

В связи с обнаружением пестицидов в молоке и молочных продуктах для детей были произведены расчеты суточного поступления их в организм, исходя из фактических уровней остаточных количеств (табл. 3).

Были рассчитаны количества пестицидов, могущих поступать в организм ребенка от 0 до 7 месяцев с суточным количеством молока и молочных продуктов в пересчете на 1 кг массы тела. Сопоставление этих количеств с ДСД для человека показывает, что они в большинстве случаев выше ДСД для человека. Максимальное превышение ДСД отмечено для хлорпирифоса от 3,7 до 6,6 раз, в зависимости от возраста детей, ДДТ — в 2,2-4,05 раза, фозалона — в 1,7-3,1 раза.

Следует особенно подчеркнуть, что остаточные количества пестицидов в исследуемых продуктах в данном случае находились в допустимых пределах.

Эти данные свидетельствуют о том, что установленные МДУ остаточных количеств пестицидов для человека в связи с особенностями организма ребенка не могут быть эффективны как регламенты (табл. 4).

Расчеты показывают, что суммарные количества пестицидов, поступавших в организм с рационом при соблюдении МДУ, могут превышать ДСД для человека в 6-12 раз.

При соблюдении МДУ, установленных Комиссией Кодекса Алиментариус ФАО-ВОЗ, превышение суточного потребления некоторых пестицидов для детей 1-3 лет на кг массы тела может быть еще выше — от 3-10 до 7-29 раз (табл. 5).

В табл. 6 представлены результаты гигиенической оценки загрязненности алдрином детских молочных продуктов, полученных в 1994 году по импорту от зарубежных фирм.

В "Адаптированной молочной смеси" количество алдрина составляло 0,0044 мг/л. В суточной норме продукта, в расчете на 1 кг массы тела ребенка, количество этого высокотоксичного и опасного соединения, запрещенного в Украине, в 5-7 раз превышало ДСД для человека, составляющую 0,0001 мг/кг в сутки.

Количества алдрина в "Рисовой смеси" для детей в возрасте 4-6 мес в расчете на кг массы тела в 64-70 раз превышали ДСД для человека.

Какие последствия для здоровья детей раннего возраста может иметь факт поступления в организм пестицидов в количествах, превышающих допустимые дозы, установленные для человека как безвредные? Почему происходит превышение ДСД при употреблении детьми продуктов питания в количествах на уровне допустимых нормативов и ниже?

Это может быть обусловлено двумя объективными причинами, а именно: особенностями организма детей, с одной стороны, в результате чего они более чувствительны к биологически активным веществам по сравнению со взрослыми, с другой, — несовершенством существующей методологии оценки токсичности и опасности пестицидов, а также их регламентации.

С тем, чтобы получить ответы на эти вопросы, мы проанализировали возрастные различия в чувствительности организма по отношению к химическим веществам разной природы и назначения, в том числе к пестицидам, а также провели специальные исследования.

Обнаружена более высокая чувствительность растущего организма (мыши, крысы) по сравнению со взрослыми ко многим промышленным химическим веществам: этанолу, бензолу, бензину, дихлорэтану, этиленгликолю, сероуглероду и многим другим.

Обращает на себя внимание большая степень проявления чувствительности молодых организмов как в эксперименте, так и в наблюдениях над детьми, к токсическим веществам на уровне пороговых доз и концентраций.

Так, данные, полученные в эксперименте, были подтверждены в наблюдениях на детях 12-14 лет, подвергавшихся в процессе обучения на промышленных предприятиях воздействию бензола, динитробензола, дихлорэтана, соединений йода, свинца и др.

У детей были выявлены патологические изменения при концентрациях этих веществ на предельно-допустимых уровнях, либо ниже их.

С целью выяснения степени возможных возрастных различий к биологически активным веществам мы воспользовались данными фармакологической токсикологии.

Нами были рассчитаны коэффициенты различий в дозировании 150 фармацевтических препаратов для детей в возрасте от 0 до 4 лет и взрослых. Дозы рассчитывались на кг массы тела. Расчет массы детей производился по формуле Weech.

В табл. 7 представлены коэффициенты возрастных различий, которые показывают кратность отношения доз на кг массы тела взрослого человека к дозам для ребенка.

В среднем разовые дозы для детей от 1 до 3 мес были в 33-16 раз, а суточные в 24-62 раза ниже, чем для взрослых. Максимальные коэффициенты различий для суточных доз составляли 200 и 100.

Еще более выраженные различия наблюдаются в дозировании для детей по сравнению со взрослыми лекарственных веществ, отнесенных к высокотоксичным и сильнодействующим (табл. 8).

Средние величины разовых доз для детей младших групп 6-12 месяцев в 116-80, а суточных в 59-62 раза ниже, чем для взрослых.

Максимальные показатели различий доз для детей составляют 2500 и 1000. По мере увеличения возраста детей коэффициенты различий снижаются. Однако, еще и до 4 лет дозы для детей в 23-25 раз ниже, чем для взрослых.

Исходя из результатов исследований токсичности многих лекарственных средств, проведенных на экспериментальных животных (мыши, крысы), наиболее чувствительны, как правило, новорожденные, 2-х и 3-х недельные особи (табл. 9). Смертельные дозы для этих возрастных групп от 9-16 до 2,7-6 раза меньше смертельных доз для половозрелых животных.

Такая же закономерность установлена для пестицидов разных химических классов. В табл. 10 представлены коэффициенты возрастной чувствительности для производных карбаминовой кислоты и ФОС. Как видно, новорожденные в 3-8 раз чувствительнее к ядам по сравнению с половозрелыми.

Обращают на себя внимание две особенности: чувствительность крысят проявляется в большей степени на уровне минимально-токсических доз по сравнению со среднесмертельными, чувствительность уменьшается с увеличением возраста крысят. К четырем неделям КВЧ в большинстве случаев равен единице и не превышает двух единиц.

Результаты собственных исследований (табл. 11) подтвердили положение о высокой чувствительности крысят в ранние возрастные периоды. Особенно высокие коэффициенты возрастной чувствительности крысят к циперметрину — 5,9-26,3 и децису — 21,9 и 11.

С тем, чтобы глубже уяснить значение проблемы с медико-биологических позиций и оценить адекватность современной методологии изучения токсичности и опасности пестицидов, рассмотрим некоторые возрастные особенности растущего организма, которые определяют его реактивность по отношению к токсическим факторам (табл. 12).

Вышеупомянутые особенности формируют направленность процессов токсикодинамики, токсикокинетики. Они могут отражаться на механизме действия токсических веществ на незрелый организм, придавая ему количественные и качественные особенности. Данные, полученные нами в эксперименте, свидетельствуют о замедлении процессов детоксикации и выделения пестицидов — производных ДТКК у молодых животных. Концентрация их в тканях крысят в возрасте 1-го месяца более чем в 2 раза выше, чем у половозрелых.

Вопросы, связанные с особенностями реакции детей раннего возраста на действие посторонних химических веществ, рассматривались Комитетами ФАО/ВОЗ по пестицидам и пищевым добавкам, а также Комиссией Европейского Союза. Был сделан вывод о необходимости выяснения целесообразности разработки специальных подходов к определению риска для детей, связанного с посторонними веществами в пищевых продуктах.

Нам представляется, что сегодня в мире достаточно доказательств необходимости совершенствования мер профилактики отрицательного влияния на организм человека, особенно младенцев и детей, пестицидов и других ксенобиотиков. Это неудовлетворительное состояние здоровья детей в районах интенсивного применения пестицидов, загрязнение ими продуктов питания, накопление пестицидов и др. химических веществ в тканях новорожденных, и, наконец, совершенно недопустимый факт концентрации пестицидов и других высокоопасных веществ (ПХБ, диоксин, тяжелые металлы и др.) в грудном молоке.

Все это доказательство имеющегося риска для человеческой популяции и необходимости дальнейшего развития методологии оценки опасности для здоровья детей, связанной с загрязнением продуктов питания и объектов окружающей среды высокоактивными химическими факторами.

Важнейшим критерием, который интегрально отражает опасность пестицидов, является ДСД для человека. На основе ДСД разрабатываются нормативы содержания пестицидов в продуктах питания и других средах, разрабатываются другие регламенты, а также оценивается риск, связанный с их применением. Поэтому величина этого параметра должна быть тщательно обоснована.

Тот факт, что дети раннего возраста, в том числе младенцы, получают пестициды с пищей в количествах, превышающих ДСД для человека и при условии, что остаточные количества их находятся в пределах допустимых, свидетельствует о недостаточной обоснованности этого параметра, следовательно, о несовершенстве принятой в мире методологии его разработки. Концепция "допустимой суточной дозы" была принята в 1963 г. на первом Объединенном заседании Комитета экспертов ФАО и Комитета ВОЗ по остаточным количествам пестицидов. Тогда же были определены направления исследований, на результатах которых основывается ее установление. Только в 1966 г. наряду с ДСД стали рассматривать вопросы установления МДУ в пищевых продуктах. В течение последующих десятилетий совершенствовалась методология разработки этих параметров безопасности пестицидов: были снижены дозы в хронических экспериментах, пересмотрены положения о том, что кинетические процессы не зависят от дозы, было признано, что зависимость доза-эффект не всегда носит линейный характер.

Лишь через 25 лет после принятия концепции "допустимой суточной дозы" в 1987 г. на Объединенном совещании Комитетов ВОЗ впервые было констатировано, что реакция на действие химических веществ связана с возрастом животных, однако, в методическом руководстве, разработанном Специальной группой ВОЗ по принципам токсикологической оценки остаточных количеств пестицидов, опубликованном в 1992 г., приведено только упоминание о том, что субхронические и хронические эксперименты следует проводить на молодых животных-отъемышах.

Оценка риска пестицидов для детей, особенно ранних возрастных групп, не предусматривается.

В 1986 г. Международной программой химической безопасности и Комиссией Европейского Союза было предложено выяснить причины, которые обусловливают необходимость специальных подходов к оценке риска химических веществ для здоровья младенцев и детей, и наметить дальнейшее развитие методологии.

В методических материалах, представленных на Симпозиуме по безопасности пищевых добавок, который состоялся в 1994 г., каких-либо новых рекомендаций по этому вопросу представлено не было.

Итак, в настоящее время, ДСД для человека устанавливается на основе недействующей дозы, "коэффициента безопасности" с учетом средней массы человека, принятой за 60 кг.

Следует обратить внимание на важную, с точки зрения методологии, деталь. Группой ВОЗ по принципам токсикологической оценки остаточных количеств пестицидов в пище рекомендуется обследование животных, воизбежание стрессовых состояний, ограничивать и проводить через 3, 6, 12, 18 и 24 мес после начала эксперимента. Таким образом, первые исследования состояния животных проводятся тогда, когда они достигают возраста, равного 4 и 6 месяцам.

Отметим, что детей и животных раннего возраста объединяет незрелость организма к моменту рождения. Анатомо-физиологические особенности, рассмотренные выше, свойственны, в значительной мере, и детям, и животным. Это позволяет классифицировать их по развитию на возрастные группы, примерно соответствующие определенным группам детей. Классификацией фармакологов (Розанова В.Д., школа Аршавского Е.И.) крысы по развитию от рождения до половозрелости делятся на 5 возрастных групп: 9-, 21-дневные, 1-, 2-, 3-х месячные (табл. 13). Они, примерно, соответствуют детям в возрасте до 1, 3, 6, 12 месяцев и до 3-х и более лет.

В том случае, если эксперимент начинался на животных в возрасте после 1-го месяца и первые их обследования проводятся через 3 месяца, т.е. в возрасте 4 месяцев, мы теряем возможность оценить степень потенциальной опасности изучаемого вещества для детей ранних возрастных групп (до 3-х лет).

С тем, чтобы определить значение этих упущений, нами были проведены субхронические исследования на разных возрастных группах крысят пестицидов различных химических классов: хлорофоса, линдана, дециса и циперметрина. Напомним (табл. 11), что в острых экспериментах у крысят в возрасте 9, 14 и 21 дня была обнаружена более высокая чувствительность в сравнении с половозрелыми крысами. По величине ld50 для крысят пестициды перемещались из ii, iii классов опасности в i (линдан, циперметрин).

В субхронических исследованиях препараты испытывались в дозах, оцененных как недействующие в хронических экспериментах на половозрелых животных. Исследования проводились на крысах, начиная с 9 и 14 до 21, 30 и 60-ти дневного возраста.

Результаты показали, что недействующие дозы, установленные на половозрелых животных, вызывали достоверные изменения ряда биохимических показателей в крови и печени, угнетение активности холинэстеразы (децис, циперметрин) в плазме и эритроцитах, изменение показателей состояния монооксигеназной системы печени. Установлены морфологические изменения паренхиматозных органов. В эксперименте с децисом наблюдались снижение массы тела у всех опытных групп и выраженные клинические симптомы интоксикации у самых молодых крысят, получавших пестициды с 14 по 21 день жизни.

Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что главнейший параметр токсичности пестицидов не гарантирует их безопасность для детей, а методология его разработки нуждается в усовершенствовании.

Из работы вытекают следующие принципиальные положения:

1. Дети в ранние периоды онтогенеза высокочувствительны к биологически активным химическим веществам. Пищевые продукты для детей раннего возраста должны производиться с использованием "чистых" технологий, исключающих применение химических веществ, опасных для здоровья. Необходимо выделение и создание экологически чистых зон для получения сырья для детских продуктов;

2. Допустимая суточная доза (ДСД — ADI) пестицида для человека должна гарантировать безопасность для всех контингентов населения, и в первую очередь детей, учитывая то обстоятельство, что с определенного возраста они начинают питаться со взрослыми, а устойчивость организма и здоровье формируются в раннем и молодом возрасте;

3. Не должны допускаться к применению в сельском хозяйстве пестициды, выделяющиеся с грудным молоком;

4. Необходимо совершенствовать методологию оценки опасности и регламентации пестицидов. Экспериментальная модель для токсикологической оценки пестицидов должна учитывать повышенную чувствительность детей к действию многих ксенобиотиков и основываться на возрастной периодизации детей и экспериментальных животных, исходя из физиологических особенностей развития.

Представляется целесообразной разработка соответствующей международной программы развития научных исследований в этом направлении и объединение усилий научных коллективов, имеющих опыт в такого рода исследованиях.

Нами разработаны методическая схема оценки токсичности химических веществ с учетом возрастной чувствительности и новая экспериментальная модель, которые будут опубликованы.

В заключение хотелось бы подчеркнуть значение проблемы риска для детей, связанного с пестицидами, пищевыми добавками и др. факторами, загрязняющими пищевые продукты, сославшись на высказывание И.М. Воронцова и Е.М. Фатиевой, которое гласит: "Всякие пищевые вмешательства, будь даже введение в организм ребенка подслащенной воды, означает вмешательство в судьбу человека и его отдаленное будущее".

Литература
1. Соловьев П.П., Шигинский В.П. Роль нравственности в устранении современной угрозы биосфере // Глобальная нравственность: Материалы симпозиума, провед. под эгидой ЮНЕСКО и Сов.ком. защиты мира 30-31 января 1989г., М. —1989.
2. Рябчиков A.M. Тревожные антропогенные изменения природной среды, глобальный обзор // Весн.МГУ Серия 5. —1990. —№2. —С. 3-4.
3. Lopez Jarcia Joaguin. Raices de is actualidad ecologica humana // 0ilgas, 1989. —22, №264. —C. 30-31.
4. Orilisi S., Rembti E. Residui di pesticidi nei prodotti ortofrutticoli // Ind. alim. Ital. —1992, —3, №308. —C. 907-910.
5. Ficher C.E. Risks from chemical in food // Food Coutr. —1992. —3, №1. C. 7-9.
6. Smyk Boleslaw, Rozycki Edwird, Barabass Weistaw. Nitrosamines -biological effects of the application of mineral nitrogen testilizers in agriculture // Pr. Komis. gorgeod. Ceod/PaNoDD Krakovie. —1990. —JV2 35. —C. 131-143.
7. Тутелян В.Л. Качество и безопасность продуктов детского питания в России: медико-биологические требования и результаты мониторинга // Вопросы питания, 1996. —№5. —С. 8-12.
8. Вашкулат Н.П. Реальная нагрузка пестицидов на организм детей в связи с химизацией сельского хозяйства // Довкілля та здоров'я. —2000. —№1(12). —С. 42-44.
9. Crandjean G., Sandae S.H., Kimbrongh Renate D. Non-speciality of chemical signs and symptoms. Exp. Toxicol. —1991. -10, №3. —C. 167-173.
10. Аннамукомедов М.Б., Кудратуллаева Б.К., Амалнизова Р.Д. Изучение влияния загрязнений внешней среды пестицидами на состояние здоровья сельского населения Туркменской ССР // Актуальные вопросы профилактики инфекционных заболеваний и охраны внешней среды. Матер. юбил. конф., посвящ. 60-летиюТаджикского НИИ эпидемиологии и гигиены —Душанбе, 1991. —С. 65-67.
11. Башкирова М.А., Дьячкова Н.Г. К вопросу о прогнозировании состояния здоровья детского населения в связи с загрязнением окружающей среды.//Медицинские аспекты охраны окружающей среды. Матер. докл. Всесоюзн. конф. Комплексные гиигенические исследования в районах интенсивного освоения. —Новокузнецк, 1991. —С. 22-24.
12. Хамитова Р.Я., Шиганов P.M. Современное состояние вопроса о влиянии пестицидов на здоровье // Казанский мед. журнал. —1999, №1. —С. 67-70.
13. Польченко В.И. Связь изменений здоровья населения с агрохимическими нагрузками // Кишинев, 1992. —С. 20-23.
14. Борисенко Н.Ф., Хижняк Н.И. Анализ здоровья сельского населения в регионах с различной интенсивностью применения пестицидов // Гигиена и санитария. —1992. —№1. —С. 47-49.
15. Василос Л.В., Максимчук A.IL, Воронко Г.Ш. Состояние здоровья детей в зонах интенсивной химизации сельского хозяйства // Гигиена и санитария. —1992. —№1. —С. 49-50.
16. Алексеев В.А., Кузьмичов В.В., Сергеев К.А., Хотин A.M. Некоторые итоги изучения влияния средств химической защиты растений и минеральных удобрений на здоровье населения и окружающую среду в Чувашской ССР // Актуаль. эколог. пробл. Чувашской ССР. Тез. докл. I Научн.-практич. конф. Чебоксары, 1991. —С. 117-118.
17. Нефедов П.В., Колычева С.С., Медникова В.Г., Кундолекова А.Г. О состоянии здоровья детей в связи с агрохимизацией на Кубани // Регион. особенности заболев. дет. населения. Матер. Всес. науч. конф. Йошкар-Ола, 1991. —С. 96-97.
18. Стратулат П.М., Горшков А.В., Щит С.М. Заболеваемость новорожденных детей в зоне интенсивной химизации сельского хозяйства // Там же. —С. 94-95.
19. Василос Л.В. Распространенность хронической неинфекционной патологии у детей в зонах интенсивной химизации сельского хозяйства // Там же. —С. 92-93.
20. Нефедов В.В, Козарин Б.В. Пестициды —Здоровье детского населения: эколого-гигиенические параллели // Экология детства: соц. и мед. проблемы. Матер. Всерос. науч. конф. Санкт-Петербург, 1994. —С. 5З-54.
21. Антонович Е.А., Подрушняк А.Е. Совершенствование методологии оценки риска, связанного с применением пестицидов, с учетом возрастной чувствительности детей // Матер. науково-практ. конф. "Актуальні пробл. екогігієни і токсикол", Київ, 1998. —С. 10-20.
22. Антонович Е.А., Подрушняк А.Е.. Совершенствование методологии оценки риска, связанного с применением пестицидов, с учетом возрастной чувствительности детей // Матер. науково-практ. семін. Київ, 1998. —С. 18-23.
23. Красовский Г.Н., Саркисянц Э.Э., Белоусов А.З., Егорова Н.А. О возрастной чувствительности к действию токсических веществ // Матер. Всесоюз. симпоз. по изуч. влияния химических веществ на молодой организм и вопросам возраст. токсикол. Москва, —С. 119-126.
24. Розанова В.Д. Очерки по экспериментальной возрастной физиологии. Л.: Медицина, 1968. —240 с.
25. Русяев В.А., Вятчанников Е.А. Влияние хлорофоса, трихлорметафоса-3 и малатиона на организм белых крыс различного возраста // Там же. —С. 147-149.
26. Русяев В.А., Вятчанников Е.А. Токсичность и антихолинэстеразные свойства некоторых карбаматов для белых крыс различного возрастав // Там же. —С. 150-152.
27. Савченков М.В. Реакция животных разного возраста на введение в желудок некоторых ядов // Гигиена и санитар. —1967, №3. —С. 31-35.
28. Красникова И.И. Методические подходы к изучению возрастной реактивности животных к воздействию летучих химических веществ полимерных материалов // Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. Москва, 1975.
29. Кондратьева И.И., Шефер С.С. Реакция животных разного возраста на воздействие нитрита натрия // Матер. Всесоюз. симп. по изуч. влияния хим. веществ на молодой организм и вопросам возраст. токсикол. Москва, 1969. —С. 163-164.
30. Антонович Е.А. Токсикология дитиокарбаматов и гигиенические аспекты применения их на продовольственных культурах // Автореф. дисс. … докт. мед. наук. Львов, 1975. —38 с.
31. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 104. Принципы токсикологической оценки остаточных количеств пестицидов в пище. У/ВОЗ, Женева, 1992. —141 с.
32. Аршавский И.А. Очерки возрастной фармакологии. М., 1967.
33. BBA (Biologische Bundesanstalt fur Land- und Forstwirtschaft) Guideline. Germany. Part IV, 3-7 (January 1993).
34. Rees N.M.A., Tennant D.R. (1993) Estimating consumer intakes of food chemical contaminants. IN Safety of Chemicals in food: Chemical Contaminants. D. Watson (Ed). Ellis Horwood. —P. 157-181.
35. Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues (WHO 1989).


| Содержание |