УДК.576.367:577.352.38:58

АНТИАПОПТИЧЕСКИЕ, ПРОАПОПТИЧЕСКИЕ И АНТИТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ МОЛЕКУЛ ФЛАВОНОИДОВ - РАСТИТЕЛЬНЫХ ФЕНОЛОВ

Залесский В.И., Великая Н.В.

Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско АМНУ,
Национальный медицинский университет им. академика О.А. Богомольца, г. Киев

SUMMARY. Summerized in the review are modern ideas about chemical structure and biochemichal /pharmacological action of the flavonoids have been identified in plant sources. The flavonoids are typical phenolic compounds and, therefore, act as potential mental chelators, and free radical scavengers, that detects the method of their detoxication . The antiapoptical/proapoptical effect of the flavonoids described in detail can be useful by alaboration of the therapeutical ways of protection of organs-goals from the influence of the medicinal and chemicaly-produced citotoxity.

Флавоноиды (Ф) — фенолсодержащие растительные пигменты, имеющие различные клинико-фармакологические свойства и применяющиеся с целью лечения многих заболеваний человека. Выделение из коры дуба кристаллического соединения кверцитрина (1814 г.) и установление его химической структуры швейцарским ученым С. Косанецким (1864 г.) значительно повысило интерес к ним [1, 2]. К фенолам относятся тысячи биологически активных соединений, общность структуры которых состоит в наличии ароматического (бензольного) кольца/колец в составе молекулы (см. рис.). В зависимости от числа бензольных колец фенолы классифицируются на простые (с одним кольцом) — кумарины, лигнаны и сложные — дифенолы (флавоноиды) и полифенолы [3]. Фенолы присутствуют во многих продуктах питания растительного происхождения. Они устойчивы к деградации в пищеварительном тракте, легко всасываются в кишечнике и тропны к различным тканям организма, где проявляют биологическое действие [4, 5]. Некоторые фенолы (фитоэстрогены) приобретают гормональную активность после переработки бактериями толстого кишечника. До настоящего времени актуальной остаётся проблема усиления профилактического потенциала питания, в значительной степени за счет целебных свойств продуктов [6]. Уже не вызывает сомнения, что именно с соединениями фенольной структуры связана фитохимическая (целебная) активность многих пищевых продуктов растительного происхождения.

К растениям, содержащим Ф, относятся цветки арники, бузины черной, волошки синей, цвет липы, ромашки, руты садовой, софоры японской; листья березы, вереса, дуба, чая; плоды рябины обычной, аронии черноплодной, цитрусовых, шиповника; плоды и семена лимонника китайского; ягоды смородины чёрной, черники, калины, земляники, малины; трава гречихи посевной; зерна кофе; корни солодки голой; чеснок; представители семейства бобовых (люцерна, люпин, клевер, вика и др.), а также семена и трава рода Чана [7, 8, 12]. В красном вине и косточках винограда также содержатся флавоноиды [9, 11].

Так, комплексы олигомерных проантоцианидинов (КОПЦ), имеющие в своей основе две мономерные единицы (катехин, эпикатехин), остаются одними из наиболее важных биологически активных добавок (БАД) [6, 11]. Учитывая важность КОПЦ для здоровья человека, в США был создан специальный комитет по стандартизации экстрактов из виноградных косточек с целью регулирования качества поставляемых КОПЦ на рынок БАД [10, 11].

В растениях обнаружено свыше 4000 флавоноидов с идентифицированной химической структурой [3]. Они подразделяются в соответствии с наличием молекул заместителей на флавонолы, антоцианидины, флавоны, флавононы и халконы (см. таблицу).

В химической структуре Ф бензольные кольца (А и В), соединены пирановым или пироновым (при наличии двойных связей) С-кольцом (см. рисунок). Такая структура обусловлена наличием (или отсутствием) двойной связи в 4-ой позиции по углероду (среднее кольцо), двойной связи между 2-м и 3-м атомами углерода С-кольца, а также наличием гидроксильных групп в В-кольце (см. рисунок). Для структуры Ф характерным является расположение фенольной группы углеродного атома пиронового кольца. У изофлавоноидов замещение локализовано в 3-й позиции С-кольца [3].

Флавоноиды играют важную роль в биохимии и физиологии растений в качестве антиоксидантов, ингибиторов ферментов, прокурсоров токсических субстанций и пигментов, выполняющих функцию оптического экрана [4]. К тому же данные соединения хорошо известны как фотосенсибилизаторы и трансмиттеры энергии фотонов, регулирующие действие гормонов роста у растений, их респираторную функцию, фотосинтез, морфогенез и защиту от инфекции [3, 5]. Ф являются экзогенными природными низкомолекулярными антиоксидантами, обладающими свойствами предупреждать возникновение и нейтрализовать действие активных молекул кислорода (АМК) и азота (АМА) путем предупреждения пероксидации липидов и образования хелатных комплексов [1].

Установлена важная роль свободных радикалов в патогенезе более чем 100 заболеваний человека. Фенольная структура Ф дает возможность их молекулам выступать в качестве скавенджеров свободных радикалов [1, 3], снижать интенсивность перекисного окисления липидов. Свободные радикалы запускают цепные реакции, которые приводят к повреждению клеток и тканей. Поэтому в процессе эволюции сформировались различные механизмы защиты и детоксикации свободных радикалов. Роль Ф в этих процессах представляется достаточно существенной [1].

Антитоксические, цитопротекторные, гепатопротекторные эффекты флавоноидов

Характерной для Ф является особенность блокирования транспортных систем в организме, которые переносят токсические соединения, уменьшая их отрицательное влияние на человека [3, 5, 9]. Еще одно свойство Ф (в частности, силибинина) — угнетать синтез ацетальдегида, промежуточного продукта метаболизма этилового спирта [1, 2]. Характерным является мембраностабилизирующее действие Ф [6, 9]. Мембранам принадлежит ведущая роль в биотрансформации и обезвреживании эндогенных токсинов и ксенобиотиков, в т.ч. побочного действия лекарств [4]. Ф способствуют стабилизации и нормализации функции мембран путем непосредственного биохимического взаимодействия с ними, а также угнетают активность фосфодиэстеразы, что способствует накоплению в клетке циклического аденозинмонофосфата [1, 8].

Известно, что печеночная ткань высокочувствительна к острой и потенциально летальной травме, наносимой различными токсическими соединениями (ССl₄, этанол, галактозамин, фаллоидин и др.) Эффекты отдельных флавоноидов на ССl₄-индуцированную токсичность изолированных гепатоцитов у крыс подробно описаны Perrison and Testen [13]. Способность ССl₄ индуцировать высвобождение аспартатаминотрансферазы использовали для тестирования 55 фенолсодержащих соединений растительного происхождения. Гидрофильные производные способствовали торможению ССl₄-индуцированной цитотоксичности, в то же время липофильные соединения являлись более активными ее протекторами. Так, силибинин и ряд других флавоноидов, обладающих выраженной гепатопротекторной активностью активно применяется в европейских странах для лечения заболеваний печени и болезней, сопровождающихся капилляротоксикозом [14].

Другой препарат силимарин (в дозе 50 мг/кг) частично предупреждает развитие ССl₄-индуцированной цитотоксичности и потенцировал противовоспалительный эффект ацетилсалицилатов при развитии индуцированного четыреххлористым углеродом цирроза печени у крыс [15]. Это коррелировало с подъемом эстеразной активности в печеночной ткани и плазме крови. Силимарин редуцировал гиперпродукцию коллагена при ССl₄-индуцированном циррозе [16]. Возможные механизмы протекторного действия Ф силимарина представлены в работе Letter et al. [18], где описан двойственный эффект: предупреждение ССl₄-индуцированной пероксидации липидов и гепатотоксичности путем снижения метаболической активации четыреххлористого углерода и образования скавенджеров свободных радикалов [19]. Ferrer et al. [20] отметили, что влияние курсовой терапии силимарином способствует снижению активности супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах и лимфоцитах больных алкогольным циррозом, что позволило Lang et al. [21] объяснить реакцию клеток крови на действие Ф повышением экспрессии супероксиддисмутазы.

Ф тернатин (tetramethoxyflavon), выделенный из листьев Eqletes viscosa, тормозил ССl₄-индуцированный подъем уровня ферментов плазмы крови и отсрочивал гибель животных, оказывая гепатопротекторное действие [17].

Эффекты Ф гиспидулина (6-methoxy-5,7,4'-trihydroxyflavone) на бромобензен-индуцированную гепатотоксичность у мышей, описанные Ferrandis et al. [22], способствовали торможению повреждения печеночной ткани и процесса переокисления липидов, а также нейтрализации недостатка глутатиона, индуцированного токсином у мышей. Гепатопротекторные эффекты, по мнению авторов, обусловлены антиоксидантными свойствами Ф.

Флавоноиды кверцетин, кемфорол, катехин и таксифолин супрессировали цитотоксичность пергидроксирадикалов (О) и перексида водорода (Н₂О₂) на клетках V79 китайского хомяка, как было показано в экспериментах с колониеобразованием Nakayama et al. [23]. Кверцетин и кэмферол проявили протекторное действие (в концентрации 5—10 ммоль), тогда как катехин и таксифолин в более высоких дозах эффективно предупреждали развитие цитотоксических реакций. Проявление протекторного действия авторы связали с наличием о-дигидроксиструктур в В-кольце Ф, а также 5-ОН-групп и С₂—С₃ двойных связей. Интересно отметить, что о-дигидроксиструктуры полифенолов обуславливают выраженную протекцию Н₂О₂-индуцированной цитотоксичности V79 клеткок [24].

Bagchi et al. [25—28] описал особенности антиоксидантных свойств проантоцианидинов виноградных косточек. Так, проантоцианидин-содержащий экстракт (IH-636) обладал высокой цитопротекторной активностью при ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичности, амиодарон-индуцированной пульмотоксичности, доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности, ДМН-индуцированной иммунотоксичности и MoCAP-индуцированной нейротоксичности у мышей. Эффект предупреждения выраженности побочного действия фармакологических препаратов был дозозависимый и свидетельствовал об ингибировании цитохромом Р450 2Е1 метаболизма химических соединений [9, 26]. Проантоцианидины красных виноградных вин оказывали выраженный миоцитопротекторный эффект при реперфузионной травме миокарда с редукцией фибрилляции желудочков сердца [29]. При этом ЭПР-исследования подтвердили интенсивность образования свободных радикалов кислорода, индуцированного ишемией/реперфузией мышцы сердца экспериментальных животных. Курсовой прием стандартизированного проантоцианидин-содержащего экстракта (Lencoselect-phytosonic), полученного из косточек винограда красных сортов, снижал интенсивность свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности в плазме крови у добровольцев и больных ишемической болезнью сердца [30].

Сравнительно недавно получены электронно-микроскопические и светооптические свидетельства возможности ограничения кардиотоксичности доксорубицина предшествующим приемом Ф из листьев шпината животными-опухоленосителями [31]. Подобное профилактическое воздействие другим природным антиоксидантом-апоцинином тормозило липополисахарид-индуцированную гепатотоксичность у кроликов [32], что, по мнению авторов, может служить частью эффективной программы лечения эндотоксемии у человека.

Проапоптический эффект флавоноидов

Под апоптозом понимают энерго-(АТФ)-зависимый процесс гибели отдельных клеток, протекающий в нормальных и патологически измененных тканях эукариотических организмов под действием внутри- и внеклеточных стимуляторов [33]. Основное биологическое значение апоптоза сводится к поддержанию оптимального количества клеток в тканях путем удаления "избыточных" и/или функционально аномальных форм [34]. На молекулярном уровне процесс апоптической гибели представляет собой сложный каскад реакций, связанных с экспрессией генов и белков, ассоциированных с апоптозом, участием протеиназ, протеинкиназ и эндонуклеаз, конечным результатом которого является дезинтеграция клетки с образованием апоптических телец [35—38].

Все проапоптические факторы условно разделены на две группы: 1) действующие на клетки рецептор-опосредованно; 2) действующие независимо от специфических рецепторов [39]. К ним относятся Fas-лиганд, который может индуцировать апоптоз в состоянии как связанном, так и несвязанном с плазматической мембраной Т-клетки; фактор некроза опухоли (TNF); APO2L/TRAIL-лиганд; трансформирующий фактор роста — бета (b-TRF); интерферон и другие цитокины; инициаторные каспазы; специфические белки (Arf, IGF, AIF, цитохром С и др.); рекомбинантные молекулы семейства Bcl2-подобных белков (Вах, Ваk, Bid и др.); ДНК-повреждающие (р53-зависимые) агенты; белки теплового шока (Hsp-70, Hsp-47 и др.) и другие стресс-белки; активные молекулы кислорода (ОН, О₂, ОНОО) и азота (NO, NO₂); ионизирующее и ультрафиолетовое излучение; химиотерапевтические и другие соединения. В отдельных обзорах [40, 41] подробно изложены механизмы действия многих супрессоров и индукторов апоптоза, к числу которых относятся и флавоноиды растительного происхождения.

Пять Ф-производных ксантоксимола (фенилхалкон, геранилхалкон, ксантогумол, ксантогумолгидрат и изоксантогумол), полученных из листьев хмеля (Hamulus lupulus), при тестировании на клетках рака молочных желез, толстого кишечника и яичников индуцировали апоптоз и тормозили пролиферацию опухолевых клеток [42]. 20-ти часовая инкубация транс-ресвератрола — природного стилбена (присутствующего в красном вине и косточках винограда) с моноцитами (линии V937) и патогеном (Candida albicans) способствовали более интенсивной индукции апоптоза макрофагоподобных клеток по сравнению с флавоноидом кверцетином [43]. При этом ресвератрол-индуцированный апоптоз идентифицировали методом проточной цитофлюорометрии (при концентрации 1 мкмоль) в пробах для фиксации мембраносвязанного фосфатидилсерина. Однако в исследованиях Hayashi et al. [44] кверцетин в сочетании с рН-модифицированным пектином цитрусовых обладал выраженой проапоптической активностью (индуцировал апоптоз опухолевых клеток и тормозил развитие метастазов рака простаты, злокачественной меланомы), а в дозах 0,8 и 1,6 мг/мл тормозил подкожный рост солидных опухолей (на 65% и 70% соответственно по сравнению с контролем (Р<0,001).

Некоторые полифенолы красных вин (морин, рутин, галловая кислота) ингибировали рост почечных LNCaP-клеток культуры тканей в различных концентрациях (от 10 до 175 мкмоль/мл) и индуцировали апоптические изменения их ядер [45]. С помощью фенолсодержащего соединения 3,5,4-тригидроксистилбена отмечены следующие эффекты: торможение активности циклооксигеназы, индукция СD-95-зависимого апоптоза, модуляция NF-kB активации, а также двухфазный эффект продукции цитокинов (CD 4⁺ и CD 8⁺ Т клеток) с их стимуляцией (при низких) и супрессией (при высоких дозах полифенола) [46]. В отдельных случаях под влиянием полифенолов прохождение нормальными и опухолевыми (CaCo_-2, рак молочной железы и др.) клетками клеточного цикла не сопровождалось появлением признаков апоптотической гибели [47, 48]. Однако Ф черного (но не зеленого) чая, а также гесперидин, мирицетин и кемферол дозозависимо предупреждали развитие азоксиметан-индуцированного канцерогенеза, механизм возникновения которого, по-видимому, включал индукцию апоптоза опухолевых клеток [49, 50, 51]. Показано, что подобный эффект супрессии канцерогенеза также вызывают многие Ф из травяных сборов (согласно традиционным прописям стран Юго-Восточной Азии) [52—54].

Три полиметоксифлавоноида (витексикарпин, Vx-5; витексифлавон Vx-1; артеметин, Vx-6), Ф персимон (из плодов хурмы Японской), а также 5 полифенольных соединений (катехин, эпикатехин, эпикатехингаллат, эпигаллокатехин и эпигаллокатехингаллат) тестировали для оценки их антипролиферативной активности и развития апоптоза клеток (MOLT 48, HL-60) лимфолейкоза человека [55, 56]. Оказалось, что все фенолсодержащие соединения способствовали дозо- и времязависимой индукции апоптических изменений ядер лейкозных клеток и обладали антипролиферативной активностью. Также показано, что проапоптической активностью обладают флавоноиды плодов лимона [57], фруктов Terminalia chebula [58], листьев алоэ [59] и некоторых других фенол-содержащих растительных продуктов.

Антиапоптический эффект флавоноидов

Известно, что токсическое действие активных молекул кислорода и азота проявляется при состояниях окислительного стресса, который сопровождается резкой интенсификацией свободнорадикальных процессов в тканях [60—62]. Многие продукты радикал-зависимых окислительных реакций могут индуцировать апоптоз [63, 64]. Установлено антиоксидантное действие экзогенных растительных фенолов (в т.ч. флавоноидов), обладающих способностью предупреждать возникновение и нейтрализовать развитие эффектов активных молекул кислорода путем предотвращения пероксидации липидов и образования хелатных комплексов с металлами. Легкость окисления определяет высокую реакционную (биологическую) активность Ф, которые защищают от окисления другие соединения или способствуют их восстановлению [1—3]. В этом состоят целебные свойства Ф, которые, наряду с антиоксидантным действием, обладают противовоспалительными (антиинфекционными, противоалергическими и др.) эффектами, нормализуют и поддерживают состояние тканевого гомеостаза и, соответственно, реактивность клеток.

Антиапоптический потенциал Ф и иммунномодулирующие возможности экстракта плодов облепихи (Hippophae rhamnoides) и Emilica Officinalis изучены на модельной системе лимфоцитов человека [65, 66]. Влияние окислительного стресса, индуцируемого липополисахаридами и конканавалином А, на возникновение ДНК-фрагментации ядра и апоптических изменений иммунокомпонентных клеток тормозилось применением алкогольного экстракта плодов облепихи (в концентрации 500 мкг/мл) и способствовало ограничению продукции свободных радикалов и пролиферации лимфоцитов.

Сок из мякоти индийской тыквы (Mommordia charanta) обладал выраженной гипогликемической активностью у экспериментальных животных [67]. Так, обработка (in vivo) единичных RIN- и бета-клеток поджелудочной железы водным Ф-содержащим экстрактом тыквы редуцировала развитие STZ-индуцированного апоптоза клеток и тормозила (in vivo) процессы переокисления липидов в ткани панкреас, а также гипергликемию у мышей.

Антиапоптические агенты (микофеноловая кислота и полифенольные соединения — куркумин и др.) на модели хронической нефропатии, ассоциированной с иммунной ишемической травмой почек, супрессировали развитие апоптоза тубулярных клеток и способствовали торможению экспрессии RANTES- и AIF-белков, а также снижению воспалительной реакции в почечной ткани [68]. По мнению авторов, данные соединения могут быть потенциально полезны в качестве иммунносупрессантов и ренопротекторов.

Фенольные компоненты спиртового экстракта прополиса бразильского проявляли гепатопротекторную активность на TNF-alfa-индуцированный апоптоз [69]. Полученные соединения (Ф-силибинин и отдельные полифенолы) также обладали антибактериальными свойствами относительно Helicobacter pilory [69]. Микроцистин (LR)-индуцированный апоптоз печеночных клеток тормозили предшествующей обработкой культивируемых in vitro гепатоцитов, Ф-нарингином, содержащимся в соке грейпфрутов [70]. Однако цитопротекторный эффект нарингина был ограничен влиянием на нормальные гепатоциты и не распространялся на клетки гепатомы человека и животных.

Проантоцианидин-содержащий экстракт из косточек винограда тормозил развитие ишемией-индуцированного апоптоза гепатоцитов [71] и кардиомиоцитов [72] у животных в результате повышения экспрессии Bcl-2 гена и снижения активности генов, ассоциированных с клеточным (c-myc, p53) циклом, а также в результате инкубации JNK-1 и c-fos-белков. Олигомерные производные простагландинов из натуральных продуктов (фруктов, овощей, орехов и др.) позволили получить обнадеживающие результаты предупреждения развития апоптоза клеток после ишемией/реперфузией-индуцированной травмы миокарда у экспериментальных животных [11]. Ф ресвератрол, содержащийся в красном вине, способствовал ограничению зоны инфарктации в результате снижения количества апоптических клеток в периинфарктной области миокарда и восстановлению его сократительной способности, а также ресвертол-зависимому прекондиционированию миокарда у мышей [73].

Приведенные выше данные, а также ингибирующие эффекты полифенолов на экспрессию белка VCAM-1 и торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [74] могут в определенной степени служить объяснением т.н. "французского парадокса" [3]. Он обусловлен тем, что, несмотря на своеобразный образ жизни жителей Франции, сочетаемый со многими факторами риска (курение, гиподинамия, значительный процент жиров в продуктах питания), распространенность ССЗ среди населения этой страны намного ниже, чем в странах Европы. Одной из причин этого считают регулярный прием красных вин, содержащих флавоноиды и другие фенолы растительного происхождения.

Заключение

В многочисленных исследованиях поддерживалось мнение о потенциальной роли фруктовых и овощных диет, а также целого ряда продуктов растительного происхождения в укреплении здоровья, предупреждении возникновения и развития, а также при лечении многих заболеваний человека. При этом ранее благотворные эффекты, оказываемые ими, связывали с присутствием каротиноидов, витаминов и др. природных антиоксидантов. Однако оказалось, что растительные продукты в значительных количествах также содержат и фенол-содержащие соединения — флавоноиды, обладающие выраженной антиоксидантной активностью. Кроме того, Ф способны предупреждать возникновение и нейтрализовать действие активных молекул кислорода и активных молекул азота путем предотвращения пероксидации липидов и образования хелатных комплексов с металлами. Благодоря фенольной структуре молекулы Ф выступают в качестве скавенджеров свободных радикалов, а также обуславливают механизм их детоксикации. Особое место в работе отведено бимодальному (анти-/про-) апоптическому эффекту Ф, а также вопросам предупреждения Ф индукции цитотоксических реакций, вызываемых действием клеточных токсикантов.

Литература
1. Rice-Evans, C.A., Packer l., (Eds) Flavonoids in Health and Disease Marcel Dekker, New York (1997).
2. Чекман І.С. // Фітотерапія в Україні. —2000. —№2. —С. 3—5.
3. Middleton E., Kandaswami C., Theoharides T. // Pharmacological Rev. —2000. —52: 673—751.
4. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. —К.: Наук. думка, 1984.
5. Блахей А.С., Шутый Л.П. Фенольные соединения растительного происхождения. —М.: Мир, 1997.
6. Ялкут С.И., Циприян В.И Профилактическое питание в онкологии. —М.: Полиграф Тех Сервис, 2002.
7. Лікарські рослини / Відп. ред. А.М. Гродзинський. —К.: Головна редакція УРЕ, 1989.
8. Чекман И.С., Липкан Г.М. Растительные лекарственные средства. —К.: Колос, ИТЭМ. —1993. —398 с.
9. Bagchi D., Bagchi M., Stohs S. et al. // Ann. N.Y.Acad. Sci. 2002. —957: 260—270.
10. Спрыгин В.Г., Кушнерова Н.Ф. // Хим.-фарм. журнал. —2002. Том 36, №3. —С. 31—35.
11. Bagchi D., Bagchi M., Stohs S. et al. // Toxicology. —2000. —148(2-3): 187—197. 12.Зайчикова С.Г. // Хим.-фарм. журн. —2001. —Том 35, №5. —С. 36—38.
13. Perrissond D., Testa B. // Arzneim-Forsch. Drug. Res. —1486. 36: 1249—1253.
14. Perrissond D. The development of cianidanol and 3-palmitoyl-(1)-cathechin as drugs for the treatment of liver diseases. In: Plant Flavonoids in Biology and Medicine (Eds: Cody V., Middleton E.) pp. 559—569. Alan R. Liss, N.Y., 1986.
15. Monrelle M., Favari L. // Life Sci. —1998. 43: 201—207.
16. Lapis K., Jenney A., Divald A. et al. // Tokai J. Exp. Clin. Med. —1986. —11: 135—145.
17. Rao V.S., Figueiredo E.G., Melo C.L., Viana G.S., et al. // Pharmacology. —1994. —48: 392—397.
18. Letteron P., Labbe G., Degott C. et al. // Biochem Pharmacol. —1990. —39: 2027—2034.
19. Kandaswami C., Middleton E. Free radical scavenging and antioxidant activity of plant flavonoids. // Free Radicals in Diagnostic Medicine (Ed. Armstrong D) pp. 351—376. Plenum Press, N-Y., 1994.
20. Feher J., Lang I., Nekam K., et al. // Acta Med. Hung. —1988. —45: 265—276.
21. Lang I., Deak G., Pronaj L. et al. // Biotechnology Therapeutics. —1993. —4: 263—270.
22. Ferrandiz et al. 1994.
23. Nakayama T., Yamada M., Osawa T. et al. // Biochem. Pharmacol. —1993. —45: 265—267.
24. Nakayama T., Niimi T., Osawa T. et al. // Mutal. Res. —1992. —281: 77—80.
25. Ray S.D., Kumar M.A., Bagchi D. // Areh. Biochem. Biophys. —1999. —369: 42—58.
26. Ray S.D., Parikh E., Hickey E. et al. // Mol. Cell. Biochem. —2001. —218: 27—33.
27. Bagchi D., Ray S.D., Patel D. et al. // Drugs Exp. Clin. Res. —2001. —XXVII: 3Ч15.
28. Bagchi D., Ray S.D., Patel D. et al. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. —2000. —107: 137—166.
29. Pataki T., Bak I., Kovacs P. et al. // Am. J. Clin. Nutr. —2002. —75(5): 894—899.
30. Muttal S.L., Kendall M.I., Bombardelli E. et al. // J. Clin. Pharm. Ther. —1998. —23(5): 385—389.
31. Breitbart E., Lomnitski L., Nyska A. et al. // Hum. Exp. Toxicol. 2001. —20(7): 337—345.
32. Ben-Shaul V., Lomnitski L., Nyska A. et al. // Hum. Exp. Toxicol. —2000. —19(11): 604—614.
33. Wyllie A.H., Kerr J.F., Currie A.R. Cell Death: the significance of apoptosis. // Int. Rev. Cytol. —1980. —68: 251—306.
34. Фильченков А.А., Абраненко И.В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека. —К.: ДИА, 2001. —324 с.
35. Nicholson D.W., Ali A., Thoraberry N.A. et al. // Nature. —1995. —376: 37—41.
36. Peter M.E. , Krammer P.H. // Curr. Opin. Immunol. —1998. —10: 545—555.
37. Самуилов В.Д., Олеокин А.В., Лагунова Е.М. // Биохимия. —2000. —Том 65, Вып. 8. —С. 1029—1046.
38. Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А. // Врач. дело. —2002. —№1. —С. 8—15.
39. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апопотоз и рак. —К.: Морион. —1999. —184 с.
40. Залесский В.Н., Тимченко А.С., Фильченков А.А. // Журн. АМН Украины. —2002. —Т. 8, №2. —С. 259—268.
41. Залесский В.Н., Фильченков А.А. // Совр. проблемы токсикологии. —2001. —№4. —С. 64—70.
42. Mizanda C.L., Stevens J.F., Helmrich A. et al. // Food Chem. Toxicol. —1999. —37(9): 271—285.
43. Bertelli A.A., Ferrara F., Diana G. et al. // Int. J. Tissne React. 1999. —21: 93—104.
44. Hayashi A., Gillen A., Lott J. // Altern. Med. Rev. —2000. —5(6): 546—552.
45. Romero I., Paez A., Ferruelo A. et al. // B.J.V. Int. —2002. —89(9): 950—954.
46. Falchetti R., Fugetta M.P., Lanzilli G., et al. // Life Sci. —2001. —70(1): 81—96.
47. Schneider Y., Vincent F., Durantin B. et al. // Cancer Lett. —2000. —158(1): 85—91.
48. Agarwal C., Sharma Y., Zhao J. et al. // Clin. Cancer Res. —2000. —6(7): 2921—2930.
49. Cadezni G., De Filippo., Luceri C. et al. // Carcinogenesis. —2000. —21(11): 1965—1969.
50. Gee J.M., Johnson I.T. // Curr Med. Chem. —2001. —8(11): 1245—1255.
51. Tanaka T., Kohno H., Muzakami M., et al. // Int. J. Cancer. —2000. —88(1): 146—150.
52. Hsich T.C., Lu X., Guo J. et al. // Int. J. Cancer. —2002. —20(4): 681—689.
53. Yoshida T., Hatan T., Ito H. // Biofactors. —2000. —13(1-4): 121—125.
54. Galati G., Teng S., Maridani M.Y. et al. // Drug Metabol. Drug Interact. —2000. —17: 311—319.
55. Ko W.G., Kang T.H., Lee S.J. et al. // Food Chem. Toxicol. —2000. —38(10): 861—865.
56. Achiwa Y., Hibasawi H., Katsuzaki H. et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. —1997. —61(7): 1099—1101.
57. Ogata S., Miyake Y., Yamamoto K. et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. —2000. —64(5): 1075—1078.
58. Saleem A., Husheem M., Harkonen P. et al. // J. Ethnopharmacol. —2001. —81(3): 327—336.
59. Lee H.S.,Hsn S.L., Lin M.C. // Eur. J. Pharmacol. —2001. —431(3): 287—295.
60. Halliwell B., Gutteridge (Eds). Free Radicals in Biology and Medicine. Clarendon Press. Oxford. (1985).
61. Pacifici R., Davis K. // Gerontology. —1991. —37: 166—180.
62. Stadtman E.R., Levin R.L. // Ann. N-Y. Acad. Sci. —2000. —899: 191—208.
63. Buttke T.M., Sadstrom P.A. // Immunol. Today. —1994. —15: 7—14.
64. Stoian I., Oros A., Moldoveany E. // Biochem. and Mol. Med. —1996. —59: 93.
65. Geetha S., Sai Ram M., Singh V. et al. // J. Ethnopharmacol. —2002. —79: 373—378.
66. Sairam M., Neetn D., Yogesh B. et al. // J. Ethnopharmacol. —2002. —81(1): 5—10.
67. Sitasawad S.L., Shewade Y., Bhonde R. // J. Ethnopharmacol. —2000. —73(1—2): 71—79.
68. Jones E.A., Shosces D.A. // J. Urol. —2000. —163: 999—1004.
69. Bauskota A.H., Tezuka Y., Andyana I.K. et al. // Phytomedicine. —2001. —8(1): 116—23.
70. Bauskota A.H., Grotterod E.M., Seglen P.O. // Cell Death Differ. —2000. —7(8): 739—746.
71. Joshi S.S., Kuszynski C.A., Bagchi D. // Curr Pharm. Biotechnol. —2001. —2(2): 187—200.
72. Sato M., Bagchi D., Tosaki A. et al. // Free Radic. Biol. Med. —2001. —31(6): 729—737.
73. Imamura G., Bertelli A.A., Bertelli A. et al. // Am. J. Physiol. Heart Cire. Physiol. —2002. —282(6): H1996—H2003.
74. Iijima K., Yoshizumi M., Hashimoto M. et al. // Circulation. —2000. —101(7): 805—811.